DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2009; 40:169-175 Statinler her derde deva m? Funda Pepedil 1, Gülay Sain Güven 2 1 Araştırma Görevlisi, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara 2 Doç. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Genel Dahiliye Ünitesi, Ankara ÖZET Statinler, kolesterol sentezinde hız kısıtlayıcı basamak olan 3-hidroksi-3-metil-3-glutaril koenzim A (HMG-KoA) redüktaz enziminin inhibitörleridir. Statinlerin kardiyovasküler olay sıklığı ve mortaliteyi azalttığı pek çok büyük klinik çalışmada gösterilmiştir. Öte yandan, kardiyovasküler sistem için sağlanan olumlu sonlanımlar lipid düşürücü etki ile sınırlı değildir. Pleiotropik etki olarak da adlandırılan antiinflamatuvar, antiproliferatif ve immünmodülatör özellikleri ile statinler kardiyovasküler sistemin yanı sıra diğer organ sistemleri ve pek çok hastalık için geniş spektrumda bir etki profiline sahiptir. Anahtar Kelimeler: Statin, pleiotropik etki. ABSTRACT Do statins work for every medical problem? Statins work through inhibition of the enzyme HMG-CoA reductase which is the rate limiting step for cholesterol synthesis. Up to now, it is well documented in many big clinical trials that statins reduce cardiovascular events and mortality. On the other hand, the favourable end-points reached with statins are not limited to the lipid lowering effects. This agents have antiinflammatory, antiproliferative and immunomodulatory effects which is so called pleiotropic effects and work on many diseases related to different organ systems other than cardiovascular system. Key Words: Statin, pleiotropic effect. Statinler, kolesterol sentezinde hız kısıtlayıcı basamak olan 3-hidroksi-3-metil-3- glutaril koenzim A (HMG-KoA) redüktaz enziminin inhibitörleridir. İki Japon bilim insanı, Akiro Endo ve Masao Kurado, 1971 yılında HMG-KoA redüktaz inhibitörleri üzerine çalışmalara başlamış ve 1976 yılında Aspergillus terreus adlı mantardan elde edilen lovastatin, ticari olarak ilk pazarlanan statin olmuştur [1]. Bugün statinler, dislipidemi tedavisinde sıklıkla reçete edilmektedir ve bu gruptan ülkemizde bulunan ajanlar: atorvastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin ve rosuvastatindir. Statinlerin kardiyovasküler olay sıklığı ve mortaliteyi azalttığı pek çok büyük klinik çalışmada gösterilmiştir [2-8]. Bunlardan bazılarının alt grup analizlerinde ise elde edilen olumlu sonlanımların sadece lipid düşürücü etki ile açıklanamayacağı görülmüştür. Kolesterol düşüşünden bağımsız olan bu etkiler pleiotropik etkiler olarak isimlendirilir. Söz konusu etkilerin sorumlusunun HMG-KoA redüktaz inhibisyo- 169
Pepedil ve Sain Güven nu ile kolesterolün yanı sıra pek çok izoprenoid bileşiğin oluşumunun engellenmesi olduğu iddia edilebilir [9] (Şekil 1). Bunlardan farnesil pirofosfat ve geranil pirofosfat gibi bileşikler posttranslasyonel protein izoprenilasyonu için gereklidir ve proteinlerin yaklaşık %0.5-1 kadarının bu yolla modifikasyona uğradığı bilinmektedir. Pleiotropik etkileri ile statinler, son yıllarda pek çok klinik ve preklinik araştırmaya konu olmuştur ve çeşitli organ sistemlerini ilgilendiren çalışma sonuçlarının açıklanması ile statinlerin etki yelpazesi giderek genişlemektedir. Ancak pleiotropinin her zaman olumlu sonlanımlarla birlikte olmadığı akılda tutulmalıdır: bazı yan etkilerin ortaya çıkışı da benzer mekanizmalarla ilişkilidir. Bu makalede, güncel bilgiler ışığında farklı hastalıkların tedavisinde statinlerin yeri tartışılacaktır. STAT NLER ve D SL P DEM Dislipidemi tedavisinde diyet ve yaşam tarzı değişiklikleri vazgeçilmezdir, ancak hedeflenen lipid değerlerine ulaşmada yetersiz kalabilirler ve tedaviye farmakolojik ajanların eklenmesi gerekebilir. Statinler kolesterol düşürücü etkilerini HMG-KoA redüktaz enzimi üzerinde HMG-KoA nın bağlanma bölgesini işgal ederek gösterir. Böylece substratın enzimin aktif bölgesine bağlanmasını kompetitif olarak engeller ve hücre içi kolesterol sentezi azalır. Hücre içi kolesterol sentezindeki azalmanın aktifleştirdiği proteaz ile sterol regulatory element binding proteins -sterol düzenleyici element bağlayıcı proteinler- (SREBPs) endoplazmik retikulumdan ayrılarak çekirdeğe gider ve düşük dansiteli lipoprotein (LDL) reseptör gen ekspresyonunu artırır. Bu sa- LDL Asetil KoA STATİN HMG-KoA mevalonat HMG-KoA redüktaz 5-pirofosfomevalonat izopentilpirofosfat LDL reseptör artışı 3,3 dimetilpirofosfat izoprenoid geranilpirofosfat farnesilpirofosfat skualen lanosterol kolesterol proteaz CHL SREBP LDLR geni SRE Şekil 1. Kolesterol sentezi ve HMG-KoA redüktaz inhibisyonu (40 no lu kaynaktan Türkçeleştirilerek alınmıştır). 170 H ACETTEPE T IP D ERG S
Statinler her derde deva m? yede karaciğerde reseptör aracılı LDL endositozu artar ve serum LDL seviyeleri düşer [10]. LDL yi en çok düşüren ilaçlar statinlerdir. Tedavi ile LDL için beklenen düşüş %20-50 iken, yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) düzeylerinde de %10 kadar artış sağlanabilir. Trigliserid değerlerinde beklenen düşüş doz bağımlı olarak %10-40 oranındadır [11,12]. Bugün için statinler dislipidemi tedavisinde etkinliği kanıtlanmış ajanlardır ve klinik pratiğimizde sıklıkla tercih edilmektedir. STAT NLER ve ENDOTEL D SFONKS YONU Vasküler endotel, damar duvarını döşeyen hücrelerden oluşur. Ancak sadece kan ve dokuları birbirinden ayırmak üzere organize olmuş basit bir bariyer değildir. Endotelin damar duvarı kontraktilitesi ve hücresel bileşimini kontrol eden otokrin/parakrin fonksiyonları vardır ve bu fonksiyonlarındaki bozulma aterojenik süreci tetikler. Kardiyovasküler hastalık için risk faktörleri olan dislipidemi, sigara, diabetes mellitus, hipertansiyon ve yetersiz fiziksel aktivite endotel disfonksiyonuna yol açarak aterojenik süreci başlatır. Hiperlipidemik hastalarda plazma LDL aferezi ile endotel bağımlı vazodilatasyonun arttığı gösterilmiştir, yani LDL kolesterol düşüşü endotel fonksiyonu üzerinde olumlu etkiler sağlar [13]. Ancak statinlerin endotel fonksiyonları üzerine olumlu etkileri sadece LDL düşüşü ile sınırlı değildir. Tedavi başlandıktan kısa bir süre sonra henüz belirgin lipid düşürücü etkiler ortaya çıkmadan endotel fonksiyonlarında düzelme olabileceği gösterilmiştir [14]. Bugün statin tedavisi ile kardiyovasküler hastalıkların prognozunda sağlanan olumlu sonlanımların kolesterol düşüşünün yanı sıra endotel fonksiyonundaki iyileşme ile de ilişkili olduğu düşünülmektedir. Konuyla ilgili moleküler düzeyde yapılan çalışmalarda pleiotropik etkiler ile aterojenik yolağın birden fazla basamakta inhibe edildiği gösterilmiştir. Endotel kökenli nitrik oksit, vasküler relaksasyon sağlayan önemli bir moleküldür. Platelet agregasyonu, vasküler düz kas proliferasyonu ve endotel-lökosit ilişkisinde de aterojenitenin engellenmesi tarafında rol alır. Disfonksiyone endotelde nitrik oksit salınımı bozulmuştur. Statinler, endotel kökenli nitrik oksit sentaz (enos) ekspresyonunu ve aktivitesini artırır, böylece nitrik oksit düzeyi artar. Ayrıca LDL, HDL ve çok düşük dansiteli lipoprotein oksidasyonunu engelleyerek antioksidan özellik gösterir [15]. Öte yandan, hem endotel hem de lökosit yüzeyindeki adezyon moleküllerinin ekspresyonunu azaltır, böylece lökositlerin endotele ve inflamasyon bölgesine göçü engellenmiş olur. Ek olarak, vasküler düz kas migrasyonu ve proliferasyonunu engeller, makrofaj fonksiyonlarını etkiler. Bu etkilerini inflamasyonla ilişkili genleri inhibe etmek suretiyle gösterir. Statinler aynı zamanda makrofajlarda metalloproteinaz sentezini düzenler, böylece aterotrombotik plağın oluşumu ve ilerlemesi engellenir [15]. Daha önce de bahsedildiği gibi endotel lehine gelişen pleiotropik etkilerin mavelonat yolağı ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Mavelonat yolağı inhibisyonu sonucu steroid yapıda olmayan pek çok izoprenoid bileşiğin oluşumu engellenmiş olur. Bu bileşikler, küçük GTP (guanozin trifosfat) bağlayıcı proteinlerin aktivasyonu için gereklidir ve hücre içinde pek çok sinyal yolağı etkilenir: proliferasyon, oksidatif stres, inflamasyon vb. [15]. Ayrıca, statinlerin çekirdek düzeyinde gen ekspresyonunu değiştirdiğine dair kanıtlar da vardır. Sonuç olarak; statin tedavisinin kardiyovasküler prognozda sağladığı faydaların bir kısmı endotel fonksiyonlarını doğrudan etkilemek suretiyle elde edilmektedir. STAT NLER ve TROMBOZ Doku faktörünün ortaya çıkışı ile aktive olan ekstrensek yolak hemostazda temel rolü oynar. Doku faktörü ile başlayan bu yolak sadece fibrinden zengin venöz trombüs için değil plak rüptürü sonucu oluşan plateletten zengin arteryel trombüs için de önemlidir ve inhibisyonu arteryel trombüs oluşumu için kritik önem taşır. Deneysel çalışmalarda statinlerin doku faktörü ekspresyonunda azalma sağladığı ve böylece hemostazın koagülasyon aleyhine işlemesine katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Ayrıca, trombin oluşumun azalması ve trombin tarafından tetiklenen pek çok pro-koagülan reaksiyonun (fibrinojen ayrışması, faktör V ve faktör XIII aktivasyonu gibi) statinler tarafından inhibe edildiği gösterilmiştir [16]. Sorumlu mekanizma yine hücrede sinyal proteinlerinin izoprenilasyonunun engellenmesidir ve HMG-KoA redüktaz inhibitörleri koagülasyon kaskadını pek çok basamaktan etkilemek suretiyle trombojeniteyi azaltmaktadır. Ancak bu bulgular in vitro çalışmalar ve hayvan deneylerinden elde edilen verilerdir ve klinik yansımaları henüz net değildir. Statinlerin koagülasyon kaskadı için in vivo etkilerinin daha detaylı klinik çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir. STAT NLER ve SEPS S Sepsis, infeksiyon nedeniyle tetiklenmiş olan savunma sisteminin aşırı aktivasyonu sonucu gelişen ölümcül bir sendromdur. Statinlerin, antiinflamatuvar ve immünomodülatuar etkileri ile bağışıklık sistemindeki abartılmış yanıtın baskılanmasında faydalı olabileceği öne sürülmüştür [17]. İnfeksiyon sırasında bakteriyel veya diğer mikroorganizmalara ait ürünler ortaya çıkar ve bunlar lökositler ya da immün sistemin diğer hücreleri tarafından çeşitli reseptörler aracılığıyla tanınır, böylece sepsis süreci başlar. Statinlerin reseptör-li- 171
Pepedil ve Sain Güven gand etkileşimini engelleyerek sepsisi baskıladığı düşünülmektedir. Moleküler düzeyde öne sürülen mekanizma mavelonat yolağı inhibisyonundan bağımsızdır: statinler β2-integrin bölgesinden lökosit fonksiyon ilişkili antijene bağlanır ve böylece lenfosit fonksiyonlarına engel olur [18]. Ayrıca, ateroskleroz ile ilgili çalışmalarda akut faz yanıtının statinler tarafından baskılandığı gösterilmiştir [19]. Yakın zamanda sonuçları açıklanmış olan JUPI- TER (Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) çalışmasında ise hiperlipidemi olmaksızın yüksek sensitif C- reaktif protein (hs-crp) artışı olan olgulara statin tedavisi verilmiş ve hs-crp düzeyleri düşerken majör kardiyovasküler olay sıklığında azalma olduğu gözlenmiştir [20]. Akut faz yanıtının infeksiyon sırasındaki önemi henüz net değildir, ancak yine de sepsis sürecinde artmış olan bu yanıtın baskılanması yararlı olabilir. Öte yandan, endotel disfonksiyonu üzerine olumlu etkileri ve antitrombotik özellikleri sayesinde statinler sepsis ile tetiklenen koagülopatinin baskılanmasında etkilidir [21]. Sepsis-statin ilişkisinde bir diğer mekanizma heme oksijenaz (HO)-1 adlı indüklenebilir, sitoprotektif özellikte bir ısı şok proteininin aktivasyonudur [16]. Statin tedavisi ile HO-1 konsantrasyonu artar. HO- 1 aktivasyonu hem vasküler düz kas, hem de endotel hücrelerinde gerçekleşir ve böylece antiinflamatuvar, antiproliferatif, antioksidan etkiler ortaya çıkar. Konuyla ilgili bugüne kadar yapılmış araştırmaların sayısı oldukça fazladır, ancak bu çalışmalar çoğunlukla moleküler düzeydedir ve insan çalışmaları henüz yeterli değildir. Sepsis tedavisinde statinlerin yerini netleştirecek klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. 172 STAT NLER ve ROMATO D ARTR T Doku düzeyinde bakıldığında romatoid artritin sinoviti ile aterosklerotik plak oluşumu birbirine oldukça benzerdir [22]. Her iki süreçte de benzer proinflamatuvar hücre popülasyonu: aktive makrofajlar ve T lenfositler rol alır. Öte yandan, romatolojik hastalıkların seyrinde inflamasyonun kontrolü sağlanamazsa kardiyovasküler sonlanım noktaları da olumsuz yönde etkilenir [23]. Statinler, kardiyovasküler prognoz için olumlu etkilerinin yanı sıra romatoid artrit aktivitesini de baskılayarak çift yönlü etki gösterebilir. Konuyla ilgili ilk randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışma TARA (The Trial of Atorvastatin in Romatoid Arthritis) çalışmasıdır. Bu çalışmada, primer sonlanım noktası romatoid artrit hastalık aktivitesi olarak alınmış ve statinlerin az miktarda da olsa klinik olarak anlamlı antiinflamatuvar etkilerinin olduğu görülmüştür [24]. Sonrasında yapılan pek çok klinik çalışmada da statin tedavisi ile romatoid artrit aktivitesinde düzelme olduğu gösterilmiştir [25]. Yine de bugün romatoid artrit ile ilgili kılavuzlar statin tedavisini sadece kolesterol seviyesi yüksek olan hasta grubunda önermektedir ve konuyla ilgili daha fazla klinik çalışmaya ihtiyaç olduğu düşünülmektedir. STAT NLER ve KANSER Solid tümörler ve hematolojik malignansilerin progresyonunda anjiyogenez önemlidir. Bu nedenle yeni damar oluşumunun inhibisyonunu sağlayan ajanlar kanser tedavisinde yeni bir çığır açmaktadır. Düşük dozlarda proanjiyojenik özellikleri olan ve bu sayede kardiyovasküler faydalar sağlayan statinlerin yüksek dozlarda antianjiyojenik özellikleri olduğu gösterilmiştir [26]. Statinler bu özelliklerini endotel hücre proliferasyonu ve migrasyonunu inhibe etmek ve apopitozu artırmak suretiyle kazanır. Bir diğer mekanizma statinler ile vasküler endotel büyüme faktörü sentezinin inhibisyonudur. Ayrıca, yüksek doz statin ile tümör hücrelerinin apopitozunun tetiklendiği de gösterilmiştir [26]. Bugüne kadar yapılmış olan preklinik çalışmalar statinlerin antitümör etkilerini desteklemektedir. Ancak kardiyovasküler koruma ile ilgili büyük statin çalışmalarından elde edilen sonuçlar çelişkilidir: PROSPER (Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease) çalışmasında, provastatin grubu plasebo ile kıyaslandığında, yeni tanı kanser oranının daha yüksek olduğu rapor edilmiştir [27]. On yıllık takip içeren 4S çalışmasında (Scandinavian Simvastatin Survival Study) ise kanser insidansı açısından fark olmadığı görülmüştür [28]. Yakın zamanda yayınlanan bir çalışmada, statin tedavisine ezetimib eklenmesinin kanser riskini artırdığı yönündeki veriler değerlendirilmiş ve mevcut bulguların kanser riskinde artış ile ilişkili olmadığı bildirilmiştir [29]. Beklenilen antitümör etkinin ortaya çıkmaması klinikte statinlerin yüksek dozda kullanılmaması ile ilişkili olabilir. Fakat ilaç toksisitesi yüksek doz kullanımı sınırlamaktadır. Bu konuyla ilgili daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. STAT NLER ve BÖBREK YETMEZL Tüm böbrek hastalıklarında, böbrek yetmezliği gelişince dislipidemi de görülür ve kardiyovasküler komplikasyonlar gelişir. Öte yandan, dislipidemi böbrek fonksiyon kaybında hızlanma ile ilişkilidir ve statinler dislipidemiyi tedavi ederek böbrek için koruyucu özellik gösterir. Pek çok preklinik çalışmada statinlerin mezangiyal ve tübüler hücreler üzerine etkileri araştırılmış, glomerüloskleroz, mezangiyal hücre proliferasyonu ve tübülointerstisyel inflamasyonun statinler tarafından baskılandığı gösterilmiştir [30]. Bugün böbrek yetmezlikli hastalarda kardiyovasküler komplikasyonlar ve statin tedavisi ile ilgili literatürde çok sayıda çalışma var- H ACETTEPE T IP D ERG S
Statinler her derde deva m? dır, ancak renoprotektif etkilere yönelik insan çalışmaları henüz yeterli değildir. STAT NLER ve OSTEOPOROZ Düşük kemik kütlesi ve kemik dokusunun mikromimarisinin bozulması, kemik kırılganlığının artmasıyla sonuçlanır. Nitrojen içerikli bifosfonatlar pirofosfat analoğudur ve osteoklastları inhibe etmek suretiyle kemikte antirezorptif özellik gösterir. Bifosfonatlar, farnesil ve geranil pirofosfat sentaz enzim aktivitesini inhibe eder. Böylece küçük G-proteinlerin farnesilasyonu ve geranilasyonu engellenir. Bu G-proteinler osteoklast diferansiyasyonu ve fonksiyonu için gereklidir. Mavelonat yolağı inhibisyonu ile benzer etkileri statinlerin de sağlayabileceği düşünülmüş ve bu hipotez deneysel çalışmalar ile doğrulanmıştır. Statinlerin kemik üzerinde anabolik etkileri de gösterilmiştir: kemik morfometrik protein-2 ekspresyonunu artırmak suretiyle yeni kemik oluşumunu artırır [31]. Ancak konuyla ilgili klinik çalışmalarda statinlerin kemik mineral yoğunluğu ve kırık riski üzerine etkileri çelişkilidir. Aslında, bu çalışmaların çoğu retrospektiftir ve esas amaç statinlerin etkilerini araştırmak değildir. Ayrıca, kemiği etkileyecek ilaç dozları hiperlipidemi tedavisinde kullanılandan daha yüksek olabilir ve şu anda kullandığımız statinler kemik yerine kolesterol sentezinin yapıldığı karaciğerde fonksiyon görmektedir. Kemiğe özgü statinler ya da statinleri kemiğe daha yüksek oranda götürecek taşıyıcı sistemlerin kullanılması ile osteoporoz tedavisinde statinlerin olumlu klinik sonuçlar sağlayacağı düşünülmektedir. STAT NLER ve PROL FERAT F T RO D HASTALIKLARI Tiroid dokusu anormal epitel hücre proliferasyonunun sık görüldüğü bir organdır. Bu hücre çoğalması klinikte multinodüler guatr ya da neoplazi şeklinde ortaya çıkar. Hayvan çalışmalarında statinlerin tiroid hücrelerinde antiproliferatif etkilerinin olduğu gösterilmiştir. Çoğalmakta olan insan tiroid hücrelerinde ise apopitozun indüklendiği görülmüştür [32]. Statinlerin bu aktivitelerini protein prenilasyonunu engellemek suretiyle kazandığı düşünülmektedir. Hücre proliferasyonu, adezyonu ve motilitesi için gerekli proteinlerin prenilasyonu zorunludur ve moleküler düzeyde olası mekanizma yine mavelonat yolağı ile ilişkilidir. Retrospektif bir çalışmada dislipidemisi olan hastalarda beş yıllık statin tedavisinin tiroid nodül hacminde, sayısında ve prevalansında düşüş ile ilişkili olduğu görülmüştür [33]. Gelecekte proliferatif tiroid hastalıkları için statinler yeni bir tedavi alternatifi olabilir. Ancak konu ile ilgili klinik çalışmalar henüz yeterli değildir, deneysel modellerde gösterilmiş olan olumlu sonuçların benign ve malign tiroid hastalıkları için klinik çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir. STAT NLER ve POL K ST K OVER SENDROMU Polikistik over sendromu kardiyovasküler morbiditede artışa sebep olur. Bu hastalarda statinlerin metabolik parametreleri ve kardiyovasküler prognozu olumlu yönde etkilediği bilinmektedir. Pleiotropik etki spektrumundan değerlendirildiğinde, statinler in vitro çalışmalarda ek olarak testosteron sentezini de inhibe etmiştir. Thozhukat ve arkadaşları, polikistik over sendromlu ve biyokimyasal hiperandrojenemisi olan 40 hastaya 12 hafta süreyle statin tedavisi vererek hiperandrojeneminin baskılandığını göstermişlerdir [34]. Bugün için statinleri polikistik over sendromlu hastaların rutin tedavisinde kullanabilmemiz için yeterli sayıda klinik çalışma henüz yoktur. STAT NLER ve AKC ER HASTALIKLARI Yakın zamanda yayınlanan bir çalışmada kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan ve statin tedavisi kullanan olgularda kronik obstrüktif akciğer hastalığı ile ilişkili mortalitenin azaldığı gösterilmiştir [35]. Mortalite üzerindeki bu olumlu sonlanımların statinlerin antiinflamatuvar ve immünomodülatuar özelliklerinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Pnömonili hastalarda statinlerin etkilerinin araştırıldığı çalışmalardan ise çelişkili sonuçlar elde edilmiştir: Thomsen ve arkadaşları, pnömoni nedeniyle hospitalize edilen erişkinlerin dahil edildiği geniş bir kohortta, hospitalizasyon öncesi statin kullanımının daha düşük mortalite ile ilişkili olduğunu rapor etmişler, Majumdar ve arkadaşları ise pnömonili hastalarda mortalitenin değişmediğini bildirmişlerdir [36,37]. Ayrıca, statinler ve akut solunum sıkıntısı sendromu ilişkisinde hayvan modelleri çalışılmış ve akciğer hasarı şiddetinin azaldığı görülmüştür. Öte yandan, interstisyel akciğer hastalığı ve statin birlikteliğinin incelendiği bir derlemede, statin kullananlarda interstisyel akciğer hastalığının yan etki olarak ortaya çıkabileceği belirtilmiştir [38]. Yani, pleiotropik etkiler her zaman olumlu sonuçlara yol açmamaktadır. STAT NLER ve ALZHE MER HASTALI I Çeşitli doku ve organ sistemlerinde buraya kadar bahsedilen etkilerin yanı sıra statinlerin nörolojik sistem üzerinde de pleiotropik etkileri vardır. İskemik inmeden demansa, konjenital nörometabolik depo hastalıklarından nörodejeneratif hastalıklara geniş bir yelpazede olumlu sonlanımları gösteren pek çok araştırma vardır. Yakın zamanda sonuçları yayınlanan Rotterdam çalışmasında, 6992 hasta ortalama 9 yıl izlenmiş ve statinlerin Alzheimer hastalığı riskini azalttığı görülmüştür, aynı çalışmada statin grubu olmayan kolesterol düşürücü ajanlarda risk azalması olmamıştır [39]. 173
Pepedil ve Sain Güven SONUÇ Statinler, kardiyovasküler sistemden endokrin sisteme, nörolojik hastalıklardan solunumsal hastalıklara oldukça geniş spektrumda bir etki profiline sahiptir. Bu ajanların lipid düşürücü etkilerinden bağımsız olarak farklı hastalıkların tedavisinde kullanımına ilişkin çok sayıda araştırma yapılmıştır. Ancak bugüne kadar elde edilen kanıtlar statinlerin diğer hastalıkların rutin tedavisinde yer alması için yeterli değildir. Öte yandan, konuyla ilgili klinik veriler arttıkça pleiotropik etkileri ile statinlerin gelecekte farklı endikasyonlarla reçetelerde yer alacağı düşünülmektedir. Kaynaklar 1. Endo A. The discovery and development of HMG-CoA reductase inhibitors. J Lipid Res 1992; 33:1569-82. 2. Kjekshus J, Pedersen TR. Reducing the risk of coronary events: evidence from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Am J Cardiol 1995; 76:64-8. 3. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 1998; 97:1440-5. 4. Flaker GC, Warnica JW, Sacks FM, et al. Pravastatin prevents clinical events in revascularized patients with average cholesterol concentrations. Cholesterol and Recurrent Events CARE Investigators. J Am Coll Cardiol 1999; 34:106-12. 5. Tonkin AM, Colquhoun D, Emberson J, et al. Effects of pravastatin in 3260 patients with unstable angina: results from the LIPID study. Lancet 2000; 356:1871-5. 6. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998; 279:1615-22. 7. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:1149-58. 8. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleight P, Peto R; Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterollowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet 2004; 363:757-67. 9. Liao JK, Laufs U. Pleitropic effects of statins. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45:89-118. 10. Istvan ES, Deisenhofer J. Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase. Science 2001; 292: 1160-4. 11. Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunninghake D. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Am J Cardiol 1998; 81:582-7. 12. Bakker-Arkema RG, Davidson MH, Goldstein RJ, et al. Efficacy and safety of a new HMG CoA reductase inhibitor, atorvastatin, in patients with hypertriglyceridemia. JAMA 1996; 275:128-33. 13. Tamai O, Matsuoka H, Itabe H, Wada Y, Kohno K, Imaizumi T. Single LDL apheresis improves endothelium-dependent vasodilatation in hypercholesterolemic humans. Circulation 1997; 95:76-82. 14. O Driscoll G, Green D, Taylor RR. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month. Circulation 1997; 95:1126-31. 15. Paumelle R, Staels B. Cross-talk between statins and PPA- Ralpha in cardiovascular diseases: clinical evidence and basic mechanisms. Trends Cardiovasc Med 2008; 18:73-8. 16. Lee TS, Chang CC, Zhu Y, Shyy JY. Simvastatin induces heme oxygenase-1: a novel mechanism of vessel protection. Circulation 2004; 110:1296-302. 17. Almog Y. Statins, inflammation, and sepsis: hypothesis. Chest 2003; 124:740-3. 18. Weitz-Schmidt G, Welzenbach K, Brinkmann V, et al. Statins selectively inhibit leukocyte function antigen-1 by binding to a novel regulatory integrin site. Nat Med 2001; 7:687-92. 19. Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, et al. Measurement of C- reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med 2001; 344:1959-65. 20. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359:2195-207. 21. Steiner S, Speidl WS, Pleiner J, et al. Simvastatin blunts endotoxin-induced tissue factor in vivo. Circulation 2005; 111:1841-6. 22. Pasceri V, Yeh ET. A tale of two diseases: atherosclerosis and rheumatoid arthritis. Circulation 1999; 100:2124-6. 23. Pincus T, Sokka T, Wolfe F. Premature mortality in patients with rheumatoid arthritis: evolving concepts. Arthritis Rheum 2001; 44:1234-6. 24. McCarey W, McInnes IB, Madhok R, et al. Trial of atorvastatin in rheumatoid arthritis (TARA): double-blind, randomised, plasebo controlled trial. Lancet 2004; 363:2015-21. 25. Paraskevas KI. Statin treatment for rheumatoid arthritis: a promising novel indication. Clin Rheumatol 2008; 27:281-7. 26. Dulak J, Józkowicz A. Anti-angiogenic and anti-inflammatory effects of statins: relevance to anti-cancer therapy. Curr Cancer Drug Targets 2005; 5:579-94. 27. Spherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360:1623-30. 28. Strandberg TE, Pyorala K, Cook TJ, et al. Mortality and incidence of cancer during 10 year follow up of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 2004; 364: 771-7. 29. Peto R, Emberson J, Landray M, et al. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med 2008; 359:1357-66. Epub 2008 Sep 2. 30. D Amico G. Statins and renal diseases: from primary prevention to renal replacement therapy. J Am Soc Nephrol 2006; 17(4 Suppl 2):148-52. 174 H ACETTEPE T IP D ERG S
Statinler her derde deva m? 31. Woo JT, Yonezawa T, Cha BY, Teruya T, Nagai K. Pharmacological topics of bone metabolism: antiresorptive microbial compounds that inhibit osteoclast differentiation, function, and survival. J Pharmacol Sci 2008; 106:547-54. 32. Vitale M, Di Matola T, Rossi G, Laezza C, Fenzi G, Bifulco M. Prenyltransferase inhibitors induce apoptosis in proliferating thyroid cells through a p53-independent, CrmA-sensitive, and caspase-3-like protease-dependant mechanism. Endocrinology 1999; 140:698-70. 33. Cappelli C, Castellano M, Pirola I, et al. Reduced thyroid volume and nodularity in dyslipidaemic patients on statin treatment. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68:16-21. 34. Banaszewska B, Pawelczyk L, Spaczynski RZ, Dziura J, Duleba AJ. Effects of simvastatin and oral contraceptive agent on polycystic ovary syndrome: prospective, randomized crossover trial. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:103-8. 35. Frost FJ, Petersen H, Tollestrup K, Skipper B. Influenza and COPD mortality protection as pleiotropic, dose-dependent effects of statins. Chest 2007; 131:1006-12. 36. Thomsen RW, Riis A, Kornum JB, Christensen S, Johnsen SP, Sørensen HT. Preadmission use of statins and outcomes after hospitalization with pneumonia: population-based cohort study of 29.900 patients. Arch Intern Med 2008; 168:2081-7. 37. Majumdar SR, McAlister FA, Eurich DT, Padwal RS, Marrie TJ. Statins and outcomes in patients admitted to hospital with community acquired pneumonia: population based prospective cohort study. BMJ 2006; 11;333(7566):999. 38. Fernández AB, Karas RH, Alsheikh-Ali AA, Thompson PD. Statins and interstitial lung disease: a systematic review of the literature and of food and drug administration adverse event reports. Chest 2008; 134:824-30. 39. Haag MD, Hofman A, Koudstaal PJ, Stricker BH, Breteler MM. Statins are associated with a reduced risk of Alzheimer disease regardless of lipophilicity. The Rotterdam Study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80:13-7. 175