Kronik Böbrek Hastalığı & Lipidler Dr. Mustafa ARICI Hacettepe-Nefroloji
Lipidler ve Böbrek / 22 Mart 2001 Lipoprotein glomerulopathy
Lipiduri A B Oval fat body Typical nephrotic sediment with several fatty casts, oval fat body, free lipid droplets
KBH & Böbrek 1) Kronik Böbrek Hastalığının Gelişiminde Lipidler Hızlanmış atheroskleroz KBH nın ilerlemesi 2) Kronik Böbrek Hastalığında Lipid Tedavisi Kronik Böbrek Hastalığında Lipoprotein Metabolizması Tedavi Nefrotik Sendrom Kalp KBH Evre 1-2 KBH Evre 3-4 KBH Evre 5/5D Böbrek Renal Transplant
Lipidler & Böbrek Hastalığı Fatty metamorphosis (Bright hastalığı) Wirchow R, Cellular Pathology, 1860 Lipoid nephrosis Munk F, Med Klin, 1916 Diyabetik glomerülosklerozda yağ embolisi Hartroft WS, Am J Pathol, 1955 Nefrotik sendromda lipoproteinler Baxter JH, JCI, 1960 Lipid nefrotoksisitesi Moorhead JF, Lancet, 1982 Albüminürik hastada lipidlerin tubulotoksik etkisi Arici M, 2000
Atheroskleroz & Nefroskleroz
Atheroskleroz & Nefroskleroz 52 Sklerotik Glomerül (%) 44 36 28 24 20 16 12 8 4 Orta-Şiddetli Atheroskleroz 30 40 50 60 70 80 85 90 95 Yaş (Yıl) Hafif Atheroskleroz Kasiske BL, KI, 1987
Lipoproteinler ve Ateroskleroz T lenfosit Monosit Lipoprotein VCAM-1 CXC MCP-1 Proteoglikanlar Lipoprotein oksidazyonu INFγ, TNFβ Skavenger rsp MCSF, MCP-1 Makrofaj Köpük Hücre Düz kas hücresi Proliferasyon
Lipoproteinler ve Böbrek T lenfosit Monosit Lipoprotein VCAM-1 CXC MCP-1 Proteoglikanlar Lipoprotein oksidazyonu INFγ, TNFβ Skavenger rsp MCSF, MCP-1 Makrofaj Proliferasyon Köpük Hücre Mezangial Hücreler
Glomerüler Hasar Permeabilitede Artış Lipidüri Tübüler abzorpsiyon ve katabolizma Tübülointerstisyel Fibrozis Lipoprotein Metabolizmasında Bozulma Hiperlipidemi Anormal lipoproteinler Mezangial Toksisite Proteinüri Atheroskleroz Hipertansiyon Progresif Renal Hasar Moorhead JF, Lancet, 1982
Lipidler & Inflamasyon Haslinger-Löffler B. Kidney Int 2008;74: 553-55.
Lipidler & Inflamasyon
Ox-LDL & Fibrosis Lee HS & Song CY. Am J Nephrol 2009;29: 62-70.
Lipoproteinler ve Glomerüler Hasar LDL Ox-Lp(a) Ox-LDL NO ESM Renin Reaktif Oksijen Radikalleri Nefrin PDGF TGF ß
Lipoprotein Metabolizması
Nefrotik Sendrom Total ve LDL-kolesterolde artış (sdldl-k artışı) TG artışı (VLDL ve IDL artışına bağlı olarak) Lp(a) artışı HDL-K artar, azalır ya da aynı kalır Apolipoprotein-B içeren lipoproteinlerin (VLDL, LDL) karaciğerde sentezinin artışı Lipoprotein katabolizmasının bozulması LDL-reseptör yetersizliği
SDBY & Lipidler
HD ve Lipidler
PD ve Lipidler
Renal Tx & Lipidler Yüzde Zaman (Posttransplant-ay)
KBH & Lipid Düzeyleri Nefrotik Sendrom KBH Evre 1-4 KBH Evre 5 HD PD Renal Tx Total -Kol TG veya veya LDL- Kol veya veya veya veya ( sdldl) ( sdldl) ( sdldl) HDL- Kol veya
KBH & Lipid Düzeyleri
KBH & Lipoprotein Metabolizması
KBH & Lipidler
Vaka 57 yaşında erkek hasta Hipertansif, düzenli ilaç kullanmıyor ve düzenli doktora gitmiyor KB: 180/110 mmhg egfr: 34 ml/dak ACR: 80 mg/gr kreatinine LDL-K: 134 mg/dl, HDL-K: 34, TG: 234 AKŞ: 90 mg/dl Bu vakaya anti-lipid tedavi verir misiniz?
Lipidler ve Renal Hastalık Riski 2,5 n: 4483, 14 yıllık takip 2 Rölatif Risk 1,5 1 0,5 < 200 200-240 > 240 > 40 < 40 < 142 142-168 168-196 > 196 0 Total Kol (mg/dl) HDL Kol (mg/dl) Non HDL Kol (mg/dl) Shaeffner ve ark JASN 2003
Lipidler ve Renal Hastalık k Riski Risk 1000 hasta yılı 8 7 6 5 4 3 2 1 n:12.728 2.9 yıl takip TG Lp(a) HDL Apo-A1 0 1. Çeyrek 2. Çeyrek 3. Çeyrek 4. Çeyrek ARIC Study, KI, 2000
Lipidler ve Renal Hastalık Riski 25 332.544 birey, ortalama 16 yıllık takip Renal Hastalık Oran/100,000 20 15 10 23,66 13,07 5 0 >240 <200 Trigliserid Klag MJ, JASN,1995
Lipidler ve Renal Hastalık Progresyonu 7 LDL< 171,6 mg/dl GFH kayıp ml/dk/yıl 6 5 4 3 2 1 LDL> 171,6 mg/dl 0 Proteinüri< 3gr/g Proteinüri> 3gr/g Samuelsson ve arkl NDT 1997
Lipidler ve Renal Hastalık Progresyonu 140 * Risk Artışı % 120 100 80 60 40 20 N:169 4 yıllık takip * * 0 Apo B mg/l TG mmol/l Non HDL/HDL HDL mmol/l * P<0.05 Özsoy ve ark. NDT 2007
SDBY: Kardiyovasküler Ölüm 10 KVH Mortalitesi (%) 8 6 4 2 0 Genel Populasyon Hemodiyaliz Hastaları
GFH & KV Olay Riski KV olay hızı 100 kişi yıl 40 35 30 25 20 15 10 5 0 36,6 21,8 11,29 2,11 3,65 >=60 45-59 30-44 15-29 <15 GFH (ml/min/1.73 m2) Go AS, ve ark NEJM, 2004
Kronik Böbrek Hastalığı & KV Mortalite 120 KAH mortalite / 1000 hasta yılı 100 80 60 40 20 0 3 risk faktörü KBH DM mikroalbüminüri DM + proteinüri SDBY Rev Cardiovasc Med 2002: 3; 71
SDBY & Kardiyovasküler Risk x 30 Parfrey PS et al. JASN, 1999 & USRDS, 2000
KBH & KV Olay Riski 3 ARIC Çalışması n: 14856 10,5 yıl GFH >90 GFH 60-89 GFH >59-15 Relatif Risk Major Koroner Olay 2 1 0 1. Çeyrek 2. Çeyrek 3. Çeyrek 4. Çeyrek Kolesterol Muntner ve ark JASN 2005
KBH & KV Olay Riski 3 ARIC Çalışması n: 14856 10,5 yıl GFH > 90 GFH 60-89 GFH 59-15 Relatif Risk Major Koroner Olay 2 1 0 1. Çeyrek 2. Çeyrek 3. Çeyrek 4. Çeyrek Trigliserid Muntner ve ark JASN 2005
Kolesterol & Mortalite Liu Y, et al. JAMA, 2004; 291: 451-59.
LİPİD BOZUKLUĞU RENAL HASAR TEDAVİ? KV HASTALIK
Statinler & GFH de Değişim Meta-analiz - 12 Çalışma n:362 hasta ΔGFR = 0.156 ml/dk/ay Tedavi süresi α ΔGFR - Lipid Düşürücü tedavi 1.9 ml/dak/yıl ACEI tedavisi 1.6 ml/dak/yıl Fried LF, KI, 2001
Statinler ve GFH Değişim n:690-5 yıllık takip Bazal GFH GFH Değişim ml/dk/1.73 m 2 /yıl < 60 ml/dk/ 1.73 m 2 < 50 ml/dk/1.73 m 2 <40 ml/dk/1.73 m 2 * -2-1 0 1 Daha hızlı kayıp 2 3 4 Daha yavaş kayıp * P<0.05 Plaseboya göre Tonelli ve ark JASN 2003
Statinler ve Proteinüri 10 N:169, KBH Evre 2-3-4 4 yıllık takip Proteinüride Değişim % 0-10 -20-30 -40-50 Tedavi Ø -%33 * Atorvastatin * P<0.05 Özsoy ve ark. NDT 2007
Statinler & Proteinüri Albümin gr/24s Protein Alb/Kreat mg/g Prot/Kreat mg/g Total Meta-analiz n:1322 Proteinüri - 0,37 gr, Albuminüri -0.02gr Proteinüri/Albuminüri -0,58 SD Odds Oranı -0.41 (-0.97 0.15) -0.56 (-1.22 0.10) -0.80 (-1.61 0.01) -1.53 (-2.22-0.84) -0.58 (-0.98-0.17) * * * P<0.05-4 -2 0 2 4 Statin Kontrol Sandhu ve ark JASN 2006
Statinler ve Proteinüri Proteinüri 15 Çalışma n:1384 hasta Etki % (%95 GA) < 30 mg/g > 30-299 mg/g % 2 ( %-32 - % 35) %-48 ( %-71 - %-25) * > 300 mg/g %-47 ( %-67 - %-26) * * * P<0.05-1 -0,5 0 0,5 1 Statin Kontrol Douglas ve ark Ann Inter Med 2006
Statinler Lipid Dışı Etkiler Endotel fonksiyonlarında düzelme LDL oksidasyonunda azalma Trombosit aggregasyonunda azalma Prokoagülan faktörleri azaltma Düz kas hücre proliferasyonunda azalma Stimule edilmiş T hücre proliferasyonun inhibisyonu IgG alloantijen yapımında azalma NK sitotoksitesinde azalma Monositlerde LFA, ICAM-1, ekspresyonunda azalma Mezangial, vasküler düz kas ve tübüler epitel hücre proliferasyonunda azalma Tübül hücrelernde apoptozisi artırma MCP-1 ve M-CSF, ICAM-1, VCAM-1 de azalma
Statinler ve Renal Hastalık Progresyonu Etki Mekanizması Rsk Artışı % 240 200 160 120 80 4 yıllık takip Statin Başlangıç Statin Sonlanım Kolestiramin Başlangıç Kolestiramin Sonlanım 40 0 T.Kol mg/dl TG mg/dl LDL Kol mg/dl HDL mmol/l Tonolo ve ark. KI 2006
Statinler ve Renal Hastalık Progresyonu Etki Mekanizması Albuminüri mg/g 100 80 60 40 4 yıllık takip * Başlangıç Sonlanım 20 0 * P<0.05 Statin Kolestiramin Tonolo ve ark. KI 2006
Statinler ve Renal Hastalık Progresyonu Etki Mekanizması 0 GFH Kayıp ml/dk/yıl -1-2 -3-4 -5 Tedavi öncesi Kolestiramin * Statin * P<0.001 Tonolo ve ark KI 2006
Statinler ve Renal Hastalık Progresyonu Etki Mekanizması Kontrol Hiperlipidemi Statin Kolestiramin Ox LDL NPHS1 Tonolo ve ark KI 2006
USRDS Dialysis Morbidity and Mortality Wave-2 Study 1996-1998 tarihleri arasında diyalize başlayan ve tesadüfi olarak seçilen 3716 hasta % 49.1 i diyabetik 362 si statin kullanıyor (% 9.7) Ortalama kolesterol 211.1 ±63.4 3354 ü statin kullanmıyor Ortalama kolesterol 191.7.1 ±54.7 Statin kullanımı Toplam mortalite RR 0.68 (CI 0.54-0.87) KV mortalite RR =0.64 (CI 0.45-0.91) Seliger et al. Kidney Int 2002; 61: 297
Patients with High Cholesterol, CAD, MI, and Prescribed Statins (%)*
Association of Mortality and Cardiac Events with Prescribed Statins1
Adjusted Survival Curve for All-Cause Mortality
Pravastatin Pooling Project (PPP) Çalışma WOSCOPS, CARE, LIPID çalışmalarının post-hoc Plasebo alt grup analizi Populasyon Evre 3 KBH (GFR: 30-59 ml/dak/1.73 m2) KVO İnsidans % 35 30 25 Sayı 4491 20 İlaç 15 Takip 10 Sonuç 5 0 RR: 0,85 Pravastatin 40 mg/gün ~5 yıl RR: 0,79 RR: 0,77 Primer sonlanım (koroner mortalite, fatal olmayan MI, koroner revask.) riskinde azalma (HR 0.77), toplam mortalite riskinde azalma (HR 0.86) > 90 ml/dk 60-89 ml/dk 30-59 ml/dk Statin Tonelli M, et al. Circulation, 2004; 110: 1557-63.
KV Olay % Heart Protection Study (HPS) 50 Çalışma 40 HPS çalışmasının post-hoc alt grup analizi PopulasyonRR: KBH 0,86(Kadın Scre>1.24 Erkek Scre>1.47 ama < 2.3) 30 Sayı 1329 20 İlaç Takip 10 Simvastatin 40 mg/gün 5 yıl Sonuç Major vasküler olay riskinde azalma (HR 0.72) 0 Normal SKreat RR: 0,77 Yüksek Skreat Plasebo Statin Collins R, et al. Lancet, 2003; 361: 2005-16.
ASCOT-LLA Çalışma ASCOT-LLA çalışmasının post-hoc alt grup analizi Populasyon Böbrek fonksiyon bozukluğu (mikroalbuminüri, proteinüri) Sayı 6517 İlaç Takip Sonuç Atorvastatin 10 mg/gün 3.3 yıl Primer sonlanım (birleşik fatal KKH ve fatal olmayan MI) riskinde azalma (HR 0.61) Sever PS, et al. Lancet, 2003; 361: 1149-58.
VA-HIT Çalışma VA-HIT çalışmasının post-hoc alt grup analizi Populasyon KBH (C-G formülüne göre: CrCl<75 ml/dak) Sayı 1046 İlaç Takip Sonuç Gemfibrozil 1200 mg/gün 5.3 yıl Primer sonlanım (koroner ölüm veya fatal olmayan MI) riskinde azalma (HR 0.73) ve koroner ölüm, fatal olmayan MI veya inme birleşik sonlanım riskinde azalma (HR 0.74) Tonelli M, et al. Kidney Int, 2003; 66: 1123-30.
Atorvastatin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Undergoing Hemodialysis Christoph Wanner, M.D., Vera Krane, M.D., Winfried Marz, M.D., Manfred Olschewski, M.Sc., Johannes F.E. Mann, M.D., Gunther Ruf, M.D., Eberhard Ritz, M.D. and the German Diabetes and Dialysis Study Investigators N Engl J Med Volume 353;3:238-248 July 21, 2005
4-D Çalışması Çalışma Plasebo kontrollü randomize çalışma Populasyon Diyabetik HD hastaları Sayı 1255 İlaç Takip Sonuç Atorvastatin 20 mg 4 yıl Birleşik sonlanım noktasında anlamlı olmayan (% 8); kardiyak olaylarda anlamlı azalma (% 18) Wanner C, et al. NEJM, 2005; 353: 238-48.
Median Level of Low-Density Lipoprotein (LDL) Cholesterol from Baseline to the End of the Study Wanner, C. et al. N Engl J Med 2005;353:238-248
Estimated Cumulative Incidence of the Composite Primary End Point Wanner, C. et al. N Engl J Med 2005;353:238-248
Conclusions Atorvastatin had no statistically significant effect on the composite primary end point of cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, and stroke in patients with diabetes receiving hemodialysis
ALERT Çalışma Prospektif, plasebo kontrollü randomize çalışma Populasyon Renal transplant hastaları Sayı 2102 İlaç Takip Sonuç Fluvastatin 40 mg/gün 5.4 yıl Primer sonlanım (kardiyak ölüm, fatal olmayan MI, CABG dahil kroner revask.) riskinde anlamlı olmayan azalma (% 17) ve kardiyak ölüm veya kesin MI birleşik sonlanım riskinde azalma (% 35) Holdaas H, et al. Lancet, 2003; 361: 2024-31.
ALERT Holdaas H, et al. Lancet, 2003; 361: 2024-31.
Koroner kalp hastalığı olan 10001 hasta LDL-C değeri 130-250 mg/dl olan hastalar 10 mg/gün atorvastatin ile 8 hafta tedavi ediliyorlar 8 hafta sonunda LDL-C < 130 mg/dl olanlar atorvastatin 10 mg/gün ve 80 mg/gün e randomize ediliyorlar 3107 kronik böbrek hastası Evre 3 (GFR: 59-30 ml/dak/1.73 m2): 3078 Evre 4 (GFR: 15-29 ml/dak/1.73 m2): 29 Evre 4
% 13.4 % 9.3
Diyabetiklerde GFR Değişimi
Total Kolesterol: - 42.3 mg/dl LDL-Kolesterol: - 43.1 mg/dl Proteinuria: - 0.73 gr/gün GFR: 1.48 ml/dak Fatal KV olay: RR 0.81 Fatal olmayan KV olay: RR 0.78 Tüm nedenlere bağlı mortalite: RR 0.92
SHARP Çalışması Çalışma Populasyo n Sayı İlaç Takip Sonuç Prospektif, çift-kör, randomize kontrollü çalışma Prediyaliz-Hemodiyaliz-Periton Diyalizi hastaları 9000 (6000 prediyaliz;3000 diyaliz) Simvastatin 20 mg ve ezetimibe 10 mg En az 4 yıl Major vasküler olaylar (fatal olmayan MI veya kardiyak ölüm, fatal veya fatal olmayan inme, veya revask.) Prediyaliz hastalarında SDBY ne ilerleme Ölüm nedenleri, major kardiyak olaylar (fatal olmayan MI veya kardiyak ölüm, inme ve anjina için hastaneye yatış) Baigent C, et al. Kidney Int Suppl, 2003; S207-10.
AURORA Çalışması Çalışma Populasyon Prospektif, çift-kör, randomize kontrollü çalışma Kronik Hemodiyaliz hastaları Sayı 3000 İlaç Takip Sonuç Rosuvastatin 10 mg/gün 620 adet major KV olay oluncaya kadar Major kardiyovasküler olay zamanı (KV ölüm, fatal MI veya fatal olmayan inme) Bütün nedenlere bağlı mortalite, KV olay olmaksızın sağkalım, KV ölüm, KV olmayan ölüm, vasküler giriş yolunda stenoz veya tromboza bağlı girişimler, koroner veya periferik revask. Fellstrom B, et al. CCTCM, 2005; 6: 9
İnflamasyon & Atheroskleroz KLASİK Hipertansiyon Diyabet Hiperlipidemi Sigara ENDOTEL DİSFONKSİYONU ÜREMİYE BAĞLI Okside LDL Serbest Radikal Hiperhomosisteinemi Kronik İnfeksiyonlar Herpes Chlamydia Asidoz Üremik Toksinler DİYALİZE BAĞLI Biyouyumsuzluk Endotoksinler İnfeksiyonlar PROINFLAMATUAR SİTOKİN SALINIMI AFR PROTEİNLERİ ( CRP, SAA, FIBRINOJEN) SİSTEMİK İNFLAMATUAR CEVAP ATHEROSKLEROZDA HIZLANMA
Hemodiyaliz & CRP 60 CRP Yüksek Hasta Oranı (%) 50 40 30 20 10 0 ABD İsveç İngiltere İtalya Almanya İspanya Japonya Yao Q, et al. Hemodial Int, 8:118-29, 2004
İnflamasyon & Atheroskleroz
CRP kadınlarda KV olayların güçlü bağımsız bir belirtecidir Lp(a) Homosistein IL-6 TK LDL kolesterol sicam-1 SAA ApoB TK/HDL kolesterol CRP CRP + TK/HDL kolesterol 0 1.0 2.0 4.0 6.0 Gelecek KV olaylarda rölatif risk Apo=apolipoprotein; CRP=C-reaktif protein; KV=kardiyovasküler; HDL kolesterol=yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol; IL=interleukin; LDL kolesterol=düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; Lp(a)=lipoprotein (a); SAA=serum amiloid A; sicam-1=çözünür interselüler adezyon molekülü 1; TK=total kolesterol Blake GJ, Ridker PM. Circ Res 2001; 89: 763 771
JUPITER çalışma tasarımı KAH hikayesi olmayan erkek 50 yaş kadın 60 yaş LDL-K <130 mg/dl CRP 2.0 mg/l Plasebo başlangıç Rosuvastatin 20 mg (n~7500) Plasebo (n~7500) Vizit: Hafta: 1 6 2 4 3 0 4 13 6-ayda bir Final 3 4 yıl Giriş/ uygunluk Randomizasyon Lipidler CRP Tolerabilite Lipidler CRP Tolerabilite Lipidler CRP Tolerabilite HbA 1C KAH=koroner arter hastalığı; LDL-K=düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol; CRP=C-reaktif protein; HbA 1c =glikoze Hb Ridker PM. Circulation 2003; 108: 2292 2297
JUPITER Hasta Akışı 89,890 hasta tarandı 17,802 hasta randomize edildi Rosuvastatin 20mg n=8,901 Plasebo n=8,901 Takipte kaybedilen n=44 Takipte kaybedilen n=37 Çalışmayı tamamlayan n=8,857 Çalışmayı tamamlayan n=8,864 Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
JUPITER Primer Sonlanım noktası İlk KV ölüm, ölümcül olmayan inme, ölümcül olmayan Mİ, unstabil anjina veya arteriyel revaskülarizasyona kadar geçen zaman Primer sonlanım noktasına ulaşan hasta oranı 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Risk Oranı 0.56 (95% CI 0.46-0.69) P<0.00001 Plasebo 0 1 2 3 4 5 Yıl Riskli hasta sayısı RSV 8901 8412 3893 1353 538 157 Plasebo 8901 8353 3872 1333 531 174 Rosuvastatin 20 mg NNT 2yıl = 95 5yıl* = 25 * Altman ve Andersen metoduna dayanarak Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
Vaka 57 yaşında erkek hasta Hipertansif, düzenli ilaç kullanmıyor ve düzenli doktora gitmiyor KB: 180/110 mmhg egfr: 34 ml/dak ACR: 80 mg/gr kreatinine LDL-K: 134 mg/dl, HDL-K: 34, TG: 234 AKŞ: 90 mg/dl Bu vakaya anti-lipid tedavi verir misiniz?
Kılavuz Ne Diyor? Dislipidemi Hedef Başla Artır Alternatif TG 500 mg/dl LDL 100-129 mg/dl LDL 130 mg/dl TG 200 mg/dl ve non-hdl TG<500 mg/dl LDL<100 mg/dl LDL < 100 mg/dl Non-HDL < 130 mg/dl YTD YTD+Fibrat veya Niasin YTD YTD + Düşük doz statin YTD + Düşük doz statin YTD + Düşük doz statin YTD + Max. doz statin YTD + Max. Doz statin Fibrat veya Niasin Safra asit bağl. veya niasin Safra asit bağl. veya niasin Fibrat veya niasin
Evet TG 500 Hayır Diyet Fibrat veya Niacin LDL 100 Hiperlipidemi Tedavisi Hedef Ne Olmalı? Hayır Evet Evet LDL 100-129 Diyet LDL 100 Hayır LDL 130 Diyet Statin Evet Hayır Hayır LDL 130 TG 200 HDLdışı 130 Hayır Hayır Evet SAS Evet Diyet Statin Takip
İlaç Dozları?
İlaç Etkileşimleri?