RAı TEDAVISINE REFRAKTER TIROID PAPILLER CA Dr. Özge Keskin
Vaka Takdimi 64 yaş kadın hasta Nisan 1998: Boyunda şişlik Boyun USG: Tiroid bezi sağ lobda 3 cm çaplı içinde mikrokalsifikasyonlar izlenen solid nodüler lezyon. Servikal seviye I-II de korteksi kalınlaşmış, büyüğü 1 cm olan bir kaç adet malignite açısından şüpheli lenfadenopatiler Tiroid nodülünden İİAB: Papiller Tiroid Ca Tiroglobulin:482 ng/ml Total tiroidektomi : Pat: Tiroid papiller Ca. 3.5 cm çapında Kapsül invazyonu mevcut. Boyunda lenf nodlarının 8/12 sinde metastaz saptandı. Postoperatif dönemde yapılan RAI-123 taramasında metastaz saptanmadı. RAI-131 ile ablasyon tedavisi uygulandı. 1998-2013 arasında lokal nüks nedeniyle 4 kez operasyon, 5 kez RAI-131 ablasyon tedavisi aldı.
2014: Ses kısıklığı, nefes alma güçlüğü, ara ara hemoptizi KBB polikliniğine başvuru KBB bakısı: sol vokal kord paralitik, nfx endoskopla doğal. Boyun BT: Sağ tiroid lojunda trakeaya invaze kitle. Serum Tiroglobulin düzeyi:713 ng/ml. Nüks düşünüldü. Hastanın total RAI tedavi dozu: 550 mci. Cerrahi olarak tekrar rezeksiyon planlanıyor. Bölümümüze konsulte ediliyor.
Bu aşamada ek hangi tetkikleri isteyelim? A-Tüm vücut iyot tarama B-Toraks-abd BT C-PET-BT
Toraks BT: büyüğü sol akciğerde 1.5 cm boyutunda olmak üzere her iki akciğerde dağınık yerleşimli multipl metastatik lezyonlar. Abd CT: uzak metastaz saptanmadı.
Tedavi önerimiz ne olur? A-Kemoterapi B-Lokal nükse cerrahi rezeksiyon sonrası RAI tedavi C-Lokal nükse cerrahi rezeksiyon sonrası kemoterapi D-Lokal nükse cerrahi rezeksiyon sonrası Tirozin kinaz inhibitörü E-Lokal nükse cerrahi rezeksiyon sonrası izlem
Hastanın lokal nüksü halen operabl olduğu için cerrahi rezeksiyon planlanıyor. Hastadan önceki RAI tedavileri sonrası tutulumları gösteren görüntülemeleri isteniyor. Nükleer tıp ile RAI direnci ve total doz açısından konsulte ediliyor. Akc metleri için Cerrahi sonrası sorafenib planlanıyor.
RAI Refrakterlik Tanımı
PI3K/AKT MAP Kinase TİROİD KANSERLERİNDE ANORMAL SİNYAL İLETİMİ Genetic Alteration PTC FTC BRAF V600E 44% 0% BRAF copy gain 3% 35% RET/PTC (1 and 3) 20% 0% RAS 8-10% 17-45% PI3KCA mutations 3% 6% PI3KCA copy gain 12% 28% PTEN 2% 7% Pax8/PPARγ 0% 35% Total >70% >65%
İlerlemiş Tiroid Kanserinde Sorafenib Kullanımının Gerekçesi Tiroid Kanserinde Hücresel Sinyalizasyon Yolakları ve Genetik Anormallikler VEGF HGF GDNF BRAF ve RET Tiroid Kanserinde En Sık Değişime Uğrayan Genlerdir. Neovaskülarizasyon VEGFR c-met RET BRAF Reseptör otofosforilasyonu Ras/Raf aktivasyonu MEK/ERK Tümör hücresi proliferasyonu Hücre sağkalımı (anti apoptotik etkiler) İnvazyon ve metastaz BRAF (serin/treonin kinaz) PTH hastalarının %44'ünde ve ATK hastalarının %10-35'inde V600E mutasyonu mevcuttur. 1 MTK hastalarının %35'inde kopya sayısı kazanımı mevcuttur. 2 RET 1 (reseptör tirozin kinaz) PTK hastalarının %13-43'ü Sporadik MTK hastalarının %35-50'si MEN-2 hastalarının (kalıtsal MTK) neredeyse %100'ü Sorafenib normal tip BRAF, BRAF V600E mutant ve RET'in kinaz aktivitesini nanomolar aralıkta inhibe eder (IC 50 20-50 nmol/l).
BRAF V600E PTC de %40-45 oranında nokta mutasyonu VEGF --> buna bağlı olarak invasion ve angiogenesis düzenlemesi Tümör baskılayıcı genler, iyot taşımaya katılan genleri susturma BRAF mutasyonu birden çok negatif prognostik göstergelerle ilişkili.
TKI hedefleri Compound Name VEGFR BRAF PDGFR KIT RET Other Sorafenib (Nexavar) + + + + + FLT-3 Sunitinib (Sutent) + + + FLT-3 Axitinib (AG-013736) + + + Motesanib (AMG- 706) + + + + Pazopanib (GW786034) + + + Vandetanib (Zactima) + + EGFR Cabozantinib (XL184) + + C-MET Lenvatinib (E7080) + + + + FGFR
Hangi hastalar hedefe yönelik tedaviye aday? 1. RAI tedavisine refrakter olanlar, 2. Total RAI dozunu (600 mci) dolduran hastalar 3. Fizik muayene veya CT de ölçülebilir lezyonu olan, 4. Semptomatik >1 cm den büyük lezyonu olan ve bu lezyonlar son 6 ayda %20 den daha fazla boyut artışı gösterenler, 5. Progresif hastalığı olanlar MSB 09/21/09
Randomisation (1:1) (n=380) RAI REFRAKTER İLERİ EVRE/METASTATİK TİROİD KANSERİNDE SORAFENİB: DECISION ÇALIŞMASI Alınma kriterleri Lokal ileriveya metastatik DFT Son 14 ayda progresyon RAI refrakter hastalık Sorafenib 400mg b.i.d. n=190 progresyon Katılımcı tercihi Daha önceden hedefe yönelik ajan veya kemoterapi almamak. Plasebo n=190 Cross-over veya sorafenib 400 mg b.ı.d ile devam Çalışmadan çıkış Hastalık progresyonu
Sorafenib (n=207) Plasebo (n=210) Papiller 66.2 67.1 Histoloji, araştırıcı değerlendirmesi, % Folliküler 21.3 26.2 Hurthle hücreli 11.6 6.7 Kayıp 1.0 0 Metastaz Lokal ileri 3.4 3.8 Uzak 96.6 96.2 Akciğer 86.0 86.2 Lenf nodu (herhangi) 54.6 48.1 En sık hedef/hedef olmayan lezyon yerleri Kemik 27.5 26.7 Plevra 19.3 11.4 Baş-boyun 15.9 16.2 Karaciğer 13.5 14.3 Önceki tiroidektomi, % 100 99.0 Lokorejyonel tedavi ya da EBRT, % 40.1 43.3 Medyan toplam RAI aktivitesi 400 mci 376 mci
PFS
Önceden Tanımlı Alt Gruplarda PFS Median, months Variable n HR (95% CI) SORAFENIB PLACEBO Region Age group Histology (central review) Lung metastases only Bone metastases FDG uptake No. target/non-target lesions Target lesion size Gender Cumulative RAI 600 mci Europe 249 0.62 (0.45 0.84) 9.2 5.5 North America 72 0.71 (0.39 1.32) 8.2 7.7 Asia 96 0.50 (0.27 0.93) 18.3 9.4 <60 years 161 0.55 (0.36 0.82) 10.0 5.4 60 years 256 0.62 (0.45 0.87) 11.1 5.8 Papillary 235 0.52 (0.36 0.75) 18.3 9.2 Hürthle cell 74 0.44 (0.25 0.78) 9.3 3.7 Follicular 31 0.73 (0.31 1.74) 8.1 4.1 Poorly differentiated 38 0.74 (0.35 1.57) 5.5 5.2 No 347 0.62 (0.47 0.81) 9.6 5.4 Yes 70 0.35 (0.17 0.71) 20.5 9.3 No 304 0.59 (0.44 0.80) 12.4 8.0 Yes 113 0.52 (0.34 0.82) 7.3 3.4 Negative 29 0.58 (0.20 1.69) 5.3 Positive 320 0.54 (0.40 0.72) 10.9 5.0 <Median 163 0.69 (0.45 1.06) 11.3 8.8 Median 254 0.51 (0.37 0.70) 10.2 4.1 <Median 208 0.69 (0.47 1.00) 12.9 10.0 Median 209 0.44 (0.31 0.63) 9.1 3.7 Male 199 0.69 (0.49 0.98) 9.7 7.2 Female 218 0.50 (0.36 0.73) 11.2 5.5 No 264 0.56 (0.41 0.77) 11.2 6.6 Yes 133 0.64 (0.41 0.99) 9.1 4.1 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Favors sorafenib Favors placebo 17 CI, confidence interval. FDG, fluorodeoxyglucose. HR, hazard ratio. PFS, progression-free survival. RAI, radioactive iodine. Kaynaklar: Brose M et al Lancet. 2014 ;384(9940):319-28 ; Nexavar EPAR (CHMP extension of indication variation assessment report); EMA/CHMP/220738/2014.
TOPLAM SAĞKALIM
Alt grup analizleri Tümör yanıtı sık değil. 6 aylık Hastalık stabilizasyonu: %54 Braf veya RAS mutasyon analizleri tedavi yanıtını predikte etmiyor.
Yan etkiler 1. Kutanöz yan etkiler en sık 2. ayda. 2. Kısa aralar verilebilir. Döküntü genellikle sorafenib tedavisine devam etmekle düzelir. 3. Geçmişte ciddi güneş maruziyeti olanlarda daha sık. 4. %5 oranında cilt SCC risiki var (diğer Braf inhibitörlerinde olduğu gibi). Skuamöz hücre differansiye karsinomu olanlarda kullanılmamalı. MSB 09/21/09
DECISION Özet
Sorafenib kullanırken hastada trakeoözefageal fistül gelişiyor. Bundan sonraki yaklaşımınız ne olurdu? A- sorafenib kesilerek başka bir ajan ile tedavi B- sorafenib kesilerek cerrahi fistül onarımı sonrasında başka bir ajan ile tedavi C- sorafenib kesilerek cerrahi fistül onarımı sonrasında sorafenib ile tedaviye devam
Hastada TOF için cerrahi planlandı. Cerrahiden 24 saat önce sorafenib kesildi. Cerrahi sonrası yara iyileşmesi makroskobik olarak görüldüğünde sorafenib aynı dozdan tekrar başlandı. 3 er aylık takip süresince greyd 2 diyare ve greyd 1 elayak sendromu dışında bulguya rastlanmadı.
Takip 15. ay izlemde: Serum tiroglobulin düzeylerinde artış (45ng/ml den 52 ng/ml) Toraks abd CT: Akciğerdeki nodüllerin bir kısmında boyut artışı (Sol akciğerdeki en büyük lezyon: 18 mm. Bir önceki görüntülemede 15 mm) Hastaya tedavisinin devamı planlandı. Hasta mevcut tedavisinin 21. ayında Serum tiroglobulin düzeyleri stabil seyrediyor. Görüntüleme tetkiklerinde belirgin bir değişiklik yok.