KEMİK MİNERAL BOZUKLUKLARININ ÖNLENMESİNDE HEDEF PTH MI KALSİYUM FOSFOR ÇARPIMI MI? PROF. DR: SİREN SEZER BAŞKENT ÜNİVERSİTESİ NEFROLOJİ BİLİM DALI
Kronik Böbrek Hastalığı ve Mineral - Kemik Bozukluk Laboratuvar Laboratuvar bozuklukları bozuklukları KVH mortalite Kemik Kemik bozuklukları bozuklukları Vasküler kalsifikasyon Moe S, et al. Kidney Int 2006;69:1945 53
Azalmış Böbrek Fonksiyonunu ve SHPT Azalmış Böbrek Kitlesi Azalmış Serum 1,25(OH) 2 D Serum Fosforunda Artış Hipokalsemi Artmış PTH Sekresyonu Vitamin D Reseptörlerinde azalma Ca-algılayan reseptörlerde azalma Paratiroid Bezleri
PTH Level pg/ml 160 140 120 100 80 60 40 20 0 KBH da PTH YÜKSELMEDEN VİT D SEVİYESİ DÜSER ipth 1,25 Vitamin D 25 (OH) Vitamin D >80 79 70 69 60 59 50 49 40 39 30 29 20 <20 n=396 n=355 n=61 n=117 n=230 n=358 n=204 n=93 egfr Interval 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1,25 vitamin D Levels pg/ml, 25 (OH) vitamin D ng/ml Levin et al. Kidney Int 2007 N = 1814
Renal osteodistrofi:kemik bozuklukları A. Yüksek döngülü kemik hastalığı Sekonder HPT B. Düşük döngülü kemik hastalığı Aluminyum toksisitesi Osteomalasi Al yüklenmesi ile gelişen Adinamik kemik hastalığı Aluminyumsuz adinamik kemik hastalığı C. Diyaliz Amiloidozu D. Osteoporoz : ileri yaş, hipogonadizm E. Osteomalasi : D vit eksikliğinden yetersiz mineralizasyon
En sık s k osteitis fibroza ve osteomalasi
Kardiyovasküler Hastalıklarda Mortalite Populasy syon / SDBY Diyaliz Hastaları Annual CVD Mortality (%) 100 10 1 0.1 0.01 0.001 25-34 35-44 45-54 55-64 66-74 75-84 >85 Age (years) GP Male GP Female GP Black GP White Dialysis Male Dialysis Female Dialysis Black Dialysis White GP: General Population. Foley RN, et al. Am J Kidney Dis. 1998;32:S112-S119.
Hiperkalsemi Hiperfosfatemi Fosfat Lipidler İnflamasyon İnhibitörleri n kaybı Fetuin-A Matrik GLA protein Osteoprotegerin Pirofasfat Osteoblast benzeri hücrelerin oluşumu Kemik yeniden yapılanma Artması Azalması?
Renal osteodistrofi geleneksel tedavisi Hiperfosfateminin önlenmesi Diyetle alımın kontrolü P bağlayıcı kullanımı Yeterli diyaliz Serum Ca kontrolü Oral alımın kontrolü Diyalizat Ca 2+ ayarlanması PTH Vit D 3 eksikliğinin düzeltilmesi Selektif /nonselektif VDR aktivasyonu Goodman WG. Kidney Int. 2001;59:1187-1201.
Glomerüler ler filtrasyon hızıh 60 ml/dk nın n altına düşen d hastalarda serum kalsiyum, fosfor ve ipth düzeyleri, d böbrek b brek hastalığı ığının evresinin gerektirdiği i sıkls klıkta kta ölçülmeli ve böbrek b brek hastalığı ığının evresine göre g tanımlanm mlanmış hedef sınırlarda s tutulmalıdır. KBH Evresi Evre 3 Evre 4 Evre 5 KBH Evresi PTH Ölçümü Kalsiyum/Fosfor Ölçümü 12 ayda bir 12 ayda bir 3 ayda bir 3 ayda bir 3 ayda bir Ayda bir Fosfor Kalsiyum Ca x P ipth (mg/dl) (mg/dl) (mg 2 /dl 2 ) (pg/ml) Evre 3 35-70 2.7-4.6 Evre 4 N 70-110 Evre 5 3.5-5.5 5.5 8.4-9.5 <55 2-99 katı
TEDAVİ GELİŞİMİ
1836 hasta Her 4 parametrenin hedefte olma oranı: Evre3:%34.9 Siyah:yüksek Gri:Hedef içinde Beyaz:düşük Evre4:%18.4 Evre 5:%21.6
DOPPS:Dialysis outcomes and practice patterns study DOPPS I (19972001):Fransa,Almanya,İtalya,Japonya,İngiltere,ABD DOPPS II (2002-2004):+Avustralya,Yeni Zellanda,Belçika,Kanada,İsveç DOPPS III:DOPPSII deki ülkeler ve takip Hedef:Hasta sağkalımını belirleyen parametreler Ek olarak:hospitalizasyon, Hayat kalitesi, Vasküler yol
Young EW, et al. Kidney Int 2005;67:1179-87 307 diyaliz merkezinden 17.236 hasta <Hedef Hedefte >Hedef Fosfor % 8 % 40 % 52 Kalsiyum % 9 % 41 % 50 Ca x P % 56 % 44 PTH % 51 % 22 % 27 FOSFOR BAĞLAYICI AJAN Olguların n % 81 inde kullanılıyor. Fosfor düzeyi d düşük d k hastaların n % 77 si fosfor bağlay layıcı kullanıyor. Fosfor düzeyi d yüksek y hastaların n % 83 ü fosfor bağlay layıcı kullanıyor. D VİTAMV TAMİNİ Olguların n % 52 sinde kullanılıyor. PTH düzeyi d düşük d k hastaların n % 46 sı D vitamini kullanıyor. PTH düzeyi d yüksek y hastaların n sadece % 65 i i D vitamini kullanıyor. Serum kalsiyum ve fosfor düzeyi d yüksek y olgular dışd ışlandığında PTH düzeyi d yüksek y olguların n sadece % 69 u u D vitamini kullanıyor.
All-cause and cardiovascular mortality risk associated with baseline serum phosphorus
All-cause and cardiovascular mortality risk associated with baseline serum calcium
All-cause and cardiovascular mortality risk associated with baseline PTH
Risk for all-cause and cardiovascular mortality associated with DOPPS-derived risk categories for serum calcium, phosphorus and PTH
Risk of all-cause mortality associated with combinations of baseline serum phosphorus and calcium categories by PTH level
levels in Stage 5 CKD according to different professional organizations, and lowest mortality risk categories observed in the DOPPS
Paricalcitol
Normal sınırlarda Kalsiyum ile eniyi Sağkalım Tüm nedenli ölüm tehdit oranı 3 2 1.5 1 0.7 <8.0 8.0 8.49 n : 58.058 8.5 8.99 Case-mix and MICS K/DOQI önerdiği sınır 8.4 9.5 mg/dl 9.0 9.49 9.5 9.99 10.0 10.49 10.5 10.99 11.0 Case-mix modelde: yaş, cins,ırk, diyabet, diyaliz süresi,sgk,evlilik durumu, SMR, Kt/V, diyalizat [Ca 2+ ], ve parikalsitol kullanımı MICS (malnutritioninflammationcachexia syndrome) modelde : albumin, PCR, TDBK, kreatinin, bikarbonat, ferritin, Hb, lokösit, lenfosit sayısı, BMI, ve Epo doz Düzeltilmiş serum kalsiyum (mg/dl) İçin ayarlama yapıldı. Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int 2006;70:771 80
Tüm nedenli ölüm tehdit oranı 4 3 2 1 Hipofosfatemi veya Hiperfosfatemi ile artan Mortalite Riski Case-mix and MICS K/DOQI önerilen sınır: s 3.5 5.5 5.5 mg/dl 0.7 <3.0 3.0 to 3.99 4.0 to 4.99 5.0 to 5.99 6.0 to 6.99 7.0 to 7.99 Serum fosforu (mg/dl) 8.0 to 8.99 9.0 Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int 2006;70:771 80
Ca x P ve Ölüm Riski 7 Tüm nedenli ölüm oranı 4 2 1 K/DOQI önerilen sınır: s <55 mg 2 /dl 2 Case-mix and MICS 0.7 <40 40 to 44.99 45 to 50 to 49.99 54.99 55 to 59.99 60 to 65 to 70 to 75 to 64.99 69.99 74.99 79.99 Ca x P çarpımı (mg 2 /dl 2 ) 80 to 84.99 85 to 89.99 90 Kalantar-Zadeh K, et al. Kidney Int 2006;70:771 80
Mortalite üzerindeki etkileri Testlerin güveninirliği PTH kemik bulguları ilişkisi Uluslararası yönerge
Hemodiyaliz Hastalarında Mineral ve Kemik Hastalıklarının Tutarlı Kontrolü CONSİSTENT CONTROL OF MİNERAL AND BONE DİSORDER İN INCİDENT HEMODİALYSİS PATİENTS MARK D. DANESE, VASİLY BELOZEROFF, KAREN SMİRNAKİS, AND KENNETH T. ROTHMAN OUTCOMES INSİGHTS, INC., NEWBURY PARK, CALİFORNİA; AMGEN, INC., THOUSAND OUKS, CALİFORNİA; AND RTI HEALTH SOLUTİONS, RESEARCH TRİANGLE PARK, NORTH CAROLİNA CLIN J AM SOC NEPHROL, JULY 2, 2008
Metod Çalışma, 2000 ile 2002 yılları arasında 24.803 yetişkin diyaliz hastası içinde yapıldı Amaç Hastaların aynı anda Ca,P,PTH hedef değerlerini tutturduklarında, sağkalımlarının iyileşip iyileşmediğininin değerlendirilmesi Ayrıca, herbir hedef değerde kalma sürelerinin sağkalıma etkisini de değerlendirilmesi
2 yıllık takip süresinde herbir periyotta (üçer aylık) K-DOQI hedeflerine ulaşan hastaların oranı Hastalar en az PTH ve en fazla Ca X P hedeflerini tutturmuşlardır.
Sonuçlar: Hedefte Kalma Süresi Hedefte kalınan çeyrekler ile ölüm riski arasındaki ilişki Parantez içindeki değerler, toplam hasta sayısının kategorilere dağılımını göstermektedir
Sonuçlar: Hedeflere Eş Zamanlı Ulaşılması KDOQI hedeflerine ulaşılması ile ölüm riski arasındaki ilişki Parantez içindeki değerler, toplam hasta sayısının kategorilere dağılımını göstermektedir
ÖLÜM RİSKİ 4 ölçümde PTH hedefinin tutması ölüm riskini 1 ve az tutana göre %25 azaltmakta 4 ölçümde Ca hedefinin tutması ölüm riskini 1 ve az tutana göre %14 azaltmakta 4 ölçümde P hedefinin tutması ölüm riskini 1 ve az tutana göre %38 azaltmakta
Tartışma KDOQI hedef aralığı dışında kalan PTH, Ca ve P un diyaliz hastalarında ölümlerin %20 sine kadarından sorumlu olabileceği bu çalışmada gösterilmiştir
Ana Fikir Kemik ve mineral metabolizmasının 3 göstergesinin hedef aralığında eş zamanlı olarak kontrol altına alınmasının, daha az göstergenin kontrolüne göre, sağkalımın gelişmesiyle ilişkilidir Ayrıca, zaman içinde her bir hedefte sürekli başarı sağkalım ile ilişkilidir Fosfor kontrolündeki istikrar ölüm riskindeki en önemli göstergedir Fosfor kontrolündeki istikrar, ölüm riskindeki en önemli göstergedir.
PTH diurnal ritm Ca P PTH Günlük değişim Diürnal varyasyon Diyalizle değişim Tetkik geçerliliği + + + + ++ ++ + + - +++ +++ +
1.generasyon:orta veya C terminal 2. generasyon:c terminal ve Nicols:13-34 Allegro,12-18 Scanttibodies 3.generasyon:C terminal ve 1-4 veya 1-5 N terminal
I-PTH<150 pg/ml LT yi göstermede %50 sensitif ve %83 pozitif prediktif I-PTH> 300 pg/ml nin HT göstermede %69 duyarlı,pozitif prediktivite %62
PTH, kemik alkalen fosfataz ve osteokalsin ilişkisi
ULUSLARASI HEDEFLERDE NE ÖNERİLER VAR?
Ca ve fosforu tek başına değerlendirmek çarpımdan daha anlamlı; çarpımı etkileyen ana belirteç fosfordur.kalsiyum fosfor kadar değişken değildir 2-9 katı PTH değerleri kemik bulgılarını göstermedeki hassasiyeti düşüktür
Sonuç Renal osteodisrofinin takibine Ca,P ve PTH birbirinden ayrılmaz bir bütündü Her bir parametrenin hedef değerlerde olması hasta sağkalımını düzeltmektedir Tedavi önceliği fosfor ve kalsiyum değeri olmalıdır