Kronik Böbrek Yetersizliğinde selektif VDR aktivatörlerinin Klinik Sonuçlara etkileri Prof. Dr. Alaattin Yıldız İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Nefroloji BD
Sunum Akışı KBYde VDR aktivasyonu Mineral metabolizması - Vasküler kalsifikasyon Proteinüri Sağkalım
Vitamin D Reseptörleri (VDR) Dağılımı Brown AJ et al. Am J Physihol 1999; 277: F157-F175
Azalan Böbrek Fonksiyonu ve VDR Aktivasyonunu 3 2 1 Andress DL. Kidney Int. 2006;69(1):33-43
Tip IV Kardiyo-Renal Sendromda Kardiyo-Vasküler sorunlar VDR? KBH Evre 1-2 Glomerüler/ interstisyel hasar KBH Evre 3-4 Skleroz Fibroz KBH Evre 5 Diyaliz 1. Yüksek Ca ve P çarpımı 2. Vasküler / koroner kalsifikasyon 3. Sol ventrikül hipertrofisi 4. Endotelyal fonksiyon bozukluğu 5. Uyarılmış RAS proteinüri 6. Anemi/Enflamasyon 7. Oksidan stres 8. Hızlanmış ateroskleroz 9. Yüksek homosistein düzeyleri 10. Bozulmuşş NO sentezi Ronco C, Haapio M, House AA, et al. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;52(19):1527-1539. C Zoccali. Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors: An epidemiologic perspective Kidney Int 2006; 70, 26 33.
Tip IV Kardiyo-Renal Sendromda Kardiyo-Vasküler sorunlar VDR aktivasyonu? KBH Evre 1-2 Glomerüler/ interstisyel hasar KBH Evre 3-4 Skleroz Fibroz KBH Evre 5 Diyaliz 1. Yüksek Ca ve P çarpımı 2. Vasküler / koroner kalsifikasyon 3. Sol ventrikül hipertrofisi 4. Endotelyal fonksiyon bozukluğu 5. Uyarılmış RAS proteinüri 6. Anemi/Enflamasyon 7. Oksidan stres 8. Hızlanmış ateroskleroz 9. Yüksek homosistein düzeyleri 10. Bozulmuşş NO sentezi Ronco C, Haapio M, House AA, et al. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;52(19):1527-1539. C Zoccali. Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors: An epidemiologic perspective Kidney Int 2006; 70, 26 33.
Mineral metabolizması ve Vasküler kalsifikasyon
Vasküler Kalsifikasyonda öne sürülen mekanizmalar Hiperkalsemi Ca 2+ Na PO 4 PO 4 Hiperfosfatemi NPC SMC PO 4 SMC genleri Cbfa-1 Kalsiyum-bağlayan proteinler Kollagenden zengin matriks Matriks vezikülleri Giachelli et al. Am J Kidney Dis. 2001;38:S34-S37.
Parikalsitol ile Kalsitriole göre daha az hiperkalsemi atağı Kalsitriol (n=133) Olay gelişen hasta ( %) 35 30 25 20 15 10 5 0 * Parikalsitol (n=130) *p=0.008, en az iki ard arda ölçümde hiperkalsemi ve/veya 4 ard arda ölçümün en az birinde CaXP >75 olması Sprague SM, et al. Kidney Int 2003;63:1483 90
VDR Aktivatörlerinin Farklı Etkileri: Parikalsitol vs Kalsitriol *p p <0,05, **p p <0.01 Mizobuchi M et al. Kidney Int. 2007;72(6):709-715
Vasküler Kalsifikasyon üzerine D vitamini analoglarının farklı etkileri Aorta Ca içeriği In vitro Kontrol Kontrol Kalsitriol 160 * Parikalsitol it l g/mg 120 80 Parikalsitol 40 0 Kontrol Parikalsitol Kalsitriol 4 Parikalsitol 3 Kalsitriol * * ng/mg 2 1 Kalsitriol 0 Kontrol *P<.01 vs kontrol. 5/6 Nx, normal P diyet. Kalsitriol=1 g/kg (3/hafta). Parikalsitol=3 g/kg (3/hafta). 1 nm 10 nm 100 nm 300 nm Cardús et al. J Bone Miner Res. 2007;22:860-866.
Nabız Dalga Hızı, Son Dönem Böbrek Yetmezliğinde Sağkalımın Güçlü Bir Belirtecidir (n : 241) n=241 n=241 Blacher J et al. Circulation 1999;99;2434-2439
VDR Aktivasyonu ve Aortik Sertlik London GM et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18(2):613-620
Azalan VDR Aktivasyonu Artan Koroner Kalsifikasyon ile İlişkilidir 9 Kor roner Kals sifikasyon Skoru 8 7 6 5 4 n = 12 r: - 0,57 p = 0,05 3 20 30 40 50 60 1,25 Vitamin D (pg/ml) ile Ölçülen VDR Aktivasyonu *1,25D ile ölçülen Watson KE, Abrolat ML, Malone LL, et al. Active serum vitamin D levels are inversely correlated with coronary calcification. Circulation. 1997;96(6):1755-1760.
Sol Ventrikül Hipertrofisi i
Proteinüri
Proteinüri ve Böbrek Hastalığının ğ İlerlemesi Proteinüri MHC Sınıf II ve VCAM, ICAM ve yandaş ş molekül osteopontin ekspresyonu ekspresyonu Tubuler epitelyal hücreler Kemokinler Kemokinler EMT T lenfosit Makrofaj Matriks yapan hücreler Strutz FM, Kıdney Int 2009;75:475
Albüminüri ve SDBH Riski: N:69.598, 10.5 YIL SDBH risk 47,2 kat SDBH risk 13 kat Hallan SI, et al. JASN 2009; April
19
Tip 2 Diyabetik Hastalarda Mikroalbuminürinin Göreceli Prognostik Önemi 10 10.02 KVS Hastalıklara Bağlı 8 6 6.52 Mortalite 4 3.20 (odds oranı) 2.32 2 0 Mikroalbuminüri Sigara Diyastolik Kan basıncı Kolesterol Eastman RC ve ark, Lancet 1997;350 (Suppl 1):20-32
Proteinüri i üzerine VDR aktivasyonunun etkisi
STZ ile indüklenmiş diabetik VDR (-/-) farelerde ş ( ) daha ciddi glomeruloskleroz gelişir
STZ ile indüklenmiş diabetik VDR (-/-) farelerde ş ( ) daha ciddi proteinüri
Kidney Int 2008
V L P L+P
stick n hasta onrası dips me görülen kullanımı so nlamlı düşm yüzdesi arikalsitol k einüride an Pa prote 60 50 40 30 20 10 0 N=118 Parikalsitol Plasebo 51% 52% P=0.004 N=83 P=0.025 25% 27% 29/57 22/42 15/61 11/41 Tüm Grup ACEI/ARB Kullanıcıları Antiproteinürik etki ACE/ARB kullanımına cevap vermeyen hastalarda da görülüyor! Proteinüride id azalma OR = 3.2 (Evre 3-4 KBY hastalarında parikalsitol oral form çalışma post hoc sonuç değerlendirmesi)
Parikalsitol, KBY Hastalarında Proteinüriyi Azaltır n:24 n=24 Alborzi P et al. Hypertension. 2008;52(2):249-255
Parikalsitol, KBY Hastalarında İnflamasyonu Azaltır Alborzi P et al. Hypertension. 2008;52(2):249-255
De Zeeuw et al. Lancet 2010.
VITAL Çalışma ş : Amaç ve çalışma ş düzeni Amaç : RAS blokeri tedavisi altında tip 2 diyabetiklerde artakalan albuminuriyi azaltmada parikalsitolün etkinliğinin prospektif olarak değerlendirimi. ğ di i i Çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışma Tarama Fazı Tedavi Fazı İzlem dönemi 3 hafta Bazal Parikalsitol 2 μg/gün + eşlikeden tedavi Parikalsitol 1 μg/gün + eşlikeden tedavi Plasebo + eşlikeden tedavi 30 gün 60 gün 24. hafta 24 hafta N = 281 De Zeeuw et al. Lancet 2010.
VITAL Çalışması : Sonuçlar De Zeeuw et al. Lancet 2010.
Ortalama 24-h Albumin Atılım Hızı Ortalam ma Değiş şim % Geo ometrik 0-5 -10-15 -20-25 -30-35 -40 Plasebo Parikalsitol 1 g Parikalsitol 2 g P = 0.009 vs. plasebo De Zeeuw et al. Lancet 2010.
İdrar albumin/kreatinin seyri p=0 014 for paricalcitol 2 μg vs. placebo over 24 weeks De Zeeuw et al. Lancet 2010.
VDR aktivasyonunun diğer etkileri Kan basıncında düşme Pfeifer et al. J Clin Endocrinol Metab 2001 Trombojenisitede azalma ( antitrombotik ) Ohsawa et al. Circulation 2000; Aihara et al. J Biol Chem 2004; Wu-Wong et al. J Vasc Res 2006 İnflamasyonda y azalma ( antiinflamatuar ) - Turk S, ve ark, Nephron, 2001 - Timms et al. QJM 2002 - Equils et al. Clin Exp Immunol 2006 İnsulin ve lipid bozuklukları düzeltme Turk S, Nephrol Dial Transplant, ant, 1992 Mak. Kidney Int 1998 Proteinüride azalma -Agarwal et al. Kidney Int 2005
VDR aktivasyonu ve SAĞKALIM
Düşük serum kalsitriol düzeyleri sağlıklı kişilerde AMI riskini arttırmaktadır Health Professional s study. 40-75 yaş arası 18 225 Sağlıklı erkek sağlık çalışanı Giovannucci et al. Arch Int Med (2008) 168 1174-80
Gözlemsel Çalışma: İV-VDRA VDRA tedavi ile daha iyi sağkalım (n:51.037) No VDRA IV tedavi VDRA I.v tedavi 35 e oranı i - yıl mortalite / 100 kiş 2-yıllık m Ölüm / 30 25 20 15 10 5 0 28.6 13.8 Mortalite p< 0.001 14.6 7.6 KV mortalite HR = 0.80 (0.76 0.83) Teng et al. J Am Soc Nephrol 2005
Yeni HD başlayan hastalarda VDR aktivasyon tedavisi i mortaliteyi i azaltır Tüm nedenli Mortalite VDR tedavisi var KV Mortalite VDR tedavisi yok
Selektif VDR aktivasyonunun Sağkalım avantajı Sağkal lım (%) 100 90 n=67,399 80 70 Parikalsitol it l 60 50 Kalsitriol 40 30 20 Göreceli 3-yıl sağkalım avantajı: 10 parikalsitol vs kalsitriol: %16 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 İzlem süresi ( ay) P<.001 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Kalsitriole geçiş n=16,483 Parikalsitole geçiş P=.04 Göreceli 2-yıl sağkalım avantajı : parikalsitol vs kalsitriol: %14 0 5 10 15 20 25 30 35 40 İzlem süresi (ay) Teng et al. N Engl J Med. 2003;349:446-456.
Tehdit Ora anı 1.1 09 0.9 0.7 0.5 0 * * * Parikalsitriolün sağkalım yararı serum Ca, P ve PTH dan bağımsız ğ R * * * * 1 2 3 4 5 Kalsiyum çeyrekleri Kalsitriol Parikalsitriol *P<.05; R, referans sınıf Tehdit Ora anı 1.3 1.1 0.9 0.7 0.5 R * * * * * Teh hdit Oranı 1.1 0.9 0.7 0.5 * * * R * * * * 0 1 2 3 4 5 Fosfor çeyrekleri 0 1 2 3 4 5 Paratiroid Hormon Çeyrekleri Teng et al. N Engl J Med. 2003;349:446-456.
Parikalsitol it l kullanımının sağkalım ğ yararının mekanizması Mineral metabolizması üzerindeki etki? - Daha az hiperkalsemi, daha az hiperfosfatemi Parikalsitolün kardiyovasküler sistemde direkt etkileri? Her ikisi?
KBY HASTALARINDA KARDİYOVASKÜLER K RİSKİN AZALTILMASI 1. Sıkı Kan Basıncı kontrolü(<130/80 mmhg, veya <125/75. >1g/gün g proteinüri ise) 2. Renin angiotensin sisteminin inhibisyonu. 3. Diabetin iyi kontrolü (HbA1c <%7) 4. İki değerlikli ğ iyon anormalliklerinin düzeltilmesi (hiperca, hiperp) 5. Statinler 6. Bilinen KVS hastalığı ğ ve diyabet mevcudiyetinde aspirin 7. Sigara içilmemesi 8. MI sonrası ve kalp pyetmezliğinde ğ beta blokerler 9. Asidozun tedavisi (HCO3<18 mmol/l) 10. Protein ve kalori kısıtlaması, zayıflama 11. Vitamin D reseptörlerinin aktive edilmesi
Teşekkürler