T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI KARTAL DR.LÜTFİ KIRDAR EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ RADYOLOJİ KLİNİĞİ

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI KARTAL DR.LÜTFİ KIRDAR EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ RADYOLOJİ KLİNİĞİ MEME KORUYUCU CERRAHİ UYGULANMIŞ MEME KANSERLİ HASTALARDA KONVANSİYONEL RADYOTERAPİ İLE KONFORMAL RADYOTERAPİ TEKNİĞİNİN DOZ DAĞILIMI AÇISINDAN DEĞERLENDİRİLMESİ Dr.ERKAN GÖCEN (UZMANLIK TEZİ) İstanbul-2008

İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR 3 ÖZET 4 1. GİRİŞ ve AMAÇ 5 2. MEME KANSERİ İLE İLGİLİ GENEL BİLGİLER 6 2.1. Epidemiyoloji ve Etyoloji 6 2.2. Meme Anatomisi 6 3. MEME KANSERİ PATOLOJİSİ 7 4. MEME KANSERİNDE PROGNOSTİK FAKTÖRLER 8 5. MEME KANSERİNDE EVRELEME 10 6. MEME KANSERİNDE TEDAVİ 13 6.1.Cerrahi Tedavi 13 6.2.Sistemik Tedavi 14 6.3.Radyoterapi 14 6.3.1.2D Radyoterapi Planlama 16 6.3.2.3D Radyoterapi Planlama 19 6.3.3.Yoğunluk Ayarlı Radyoterapi Tekniği (IMRT): 19 7. RADYOTERAPİ TOKSİSİTELERİ 20 7.1. Cilt Toksisitesi 20 7.2. Kalp Toksisitesi 21 7.3. Pulmoner Toksisite 22 8. MATERYAL VE METOD 23 8.1. 2DRT nin 3DRT ye dönüştürülmesi 25 8.2. Meme dokusunun 3DRT planlaması 27 9. BULGULAR 29 10. TARTIŞMA 33 11. SONUÇ 38 12. KAYNAKLAR 39 2

TEŞEKKÜR Asistanlık eğitimim süresince gerek tıbbi gerekse hayata dair bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, bu süre zarfında desteğini hep yanımda hissettiğim, sayın hocam Klinik Şefi Uzm.Dr. Alpaslan Mayadağlı ya, Eğitimimin başından itibaren her zaman sevgi, bilgi ve desteklerini gördüğüm Klinik Şef Yardımcısı Uzm. Dr. Cengiz Gemici ye, Tez konusunun belirlenmesi ve gerçekleşmesi sırasında yardımlarını esirgemeyen, tezimin hazırlanmasında en başından beri yardımlarıyla yanımda olan Uzm. Dr. Atınç Aksu ya ve Uzm. Dr. Alper Özkan a, Asistanlık eğitimimin süresince mesleki açıdan büyük katkılarını gördüğüm ve tezimin hazırlanmasında büyük emekleri bulunan Radyasyon Onkolojisi Fizik Uzm. Dr. Nural Öztürk ve diğer arkadaşlarıma, Bir çatı altında aynı zaman dilimini paylaştığım ve birlikte çalışmaktan büyük keyif aldığım kliniğimizin değerli uzmanlarına, Kliniğimizin asistan, tüm hemşire, sekreter ve görevlilerine, Kendilerinden çok şeyler vererek tüm zor şartlar altında beni yetiştiren ve hekimlik mesleğini seçmeme vesile olan sevgili annem ve babama, Hekimlik hayatıma başladığım günden bu yana hep yanımda olan ve her zaman desteğini yanımda hissettiğim sevgili eşim Ayşegül Göcen e ve çocuklarım Yusuf Mirac Göcen ve Zeynep Serra Göcen e, SONSUZ TEŞEKKÜRLER. 3

ÖZET Meme kanseri tanısı almış ve meme koruyucu cerrahi uygulanmış, ardından kliniğimize radyoterapi (RT) nedeniyle müracaat eden hastalardan konvansiyonel 2D planlama yapılanlar bu çalışmaya alınmıştır. Meme koruyucu cerrahi uygulanan hastaların 2D planlama için konvansiyonel similatör cihazında çizimleri yapılmıştır. 2D planlama için smilatörde çizimi tamamlanan hasta aynı gün Hi speed GE marka CT similatöre alınmıştır. Hasta burada da aynı pozisyonu koruyacak şekilde yatırılmıştır. 2D planlama alan kenarlarını ve alınan kontür kesitini belirlemek için alan çizgilerinin üstüne ve kontür alınan kesite radyoopak belirleyiciler (kurşun tel) konmuştur. 2D planlaması aynı doz ve aynı volümde konformal 3D planlamaya çevirilerek elde edilen doz dağılımları ile 3D planlama doz dağılımları karşılaştırılmıştır. Bu karşılaştırmada memenin maksimum, minimum dozları, meme dokusunun hedeflenen dozu alan volümü, tanjansiyel kesitler seviyesindeki aksillanın aldığı doz, komşu organların aldığı dozlar karşılaştırılmıştır. Meme planlamasında hedef tedavi volümün ne kadarının ne oranda RT dozu aldığı konusunda yapılan 2D planlama ve 3D planlama karşılaştırılmasında iki planlama arasında önemli derecede fark izlenmiştir. 2D planlamada hedef volümün %99 unun aldığı doz 6.1 Gy iken 3D planlamada 38.7 Gy dir. Bu oran %95 lik volümde ise 2D planlamada 13.8 Gy, 3D planlamada 45.4 Gy dir. 2D planlamada hedef volümün aldığı doz standart dozun çok altındadır. Kalbin aldığı RT dozu 2D planlamada daha düşük saptanmıştır. Kalbin aldığı maksimum doz 2D planlamada 7.2 Gy iken 3D planlamada 20.4 Gy olmuştur. Ortalama doz 2D planlama da 1.1 Gy, 3D planlamada 2.3 Gy olmuştur. Karşı memenin aldığı maksimum radyoterapi (RT) dozu 3D planlamada daha yüksek bulunmuştur. 4

1-GİRİŞ VE AMAÇ Meme kanseri kadınlarda görülen en sık malign tümör olup, kadınlarda tüm kanserlerin %30 unu oluşturmaktadır (1). Yaklaşık olarak Avrupa da yılda 180.000, ABD de yılda 184.000 yeni vaka saptanmaktadır (2). Meme kanseri kadınlarda kansere bağlı ölüm nedenleri sıralamasında akciğer kanserinden sonra ikinci sırada yer almaktadır (3). Meme kanserine bağlı ölümlerde son zamanlarda küçük bir azalma mevcuttur. Bunun da sebepleri tarama metotlarının başarıyla uygulanması ve özellikle de sistemik tedavideki yeniliklerdir. Meme kanserinin multimodel tedavisinde radyoterapi, primer ve adjuvan tedavi olarak önemli bir yer tutmaktadır. Radyoterapi iyi ve doğru bir teknik ile uygulandığında sadece lokal bölgesel kontrolü değil, sağkalımı da olumlu olarak etkilemektedir (4). Meme ışınlaması sırasında tedavi alanına giren iki önemli organ vardır: kalp ve akciğer. Genellikle göğüs duvarı altında kalan 2-3 cm lik akciğer tedaviye dahil edilir. Bornstein ve ark. nın bilgisayarlı planlama ile yaptıkları çalışmada simulatör filmlerinde alan merkezinde ölçülen akciğer uzunluğunun ışınlanan akciğer volümü ile orantılı olduğu gösterilmiştir. Buna göre 1.5 cm lik bir mesafe %6 lık, 2.5 cm lik mesafe %16 lık, 3.5 cm lik mesafe ise %26 lık akciğer volümünün ışınlanacağını öngörmektedir (5). Bu çalışma ile meme koruyucu cerrahi uygulanmış, postoperatif adjuvan radyoterapi planlanan meme kanserli hastalarda konvansiyonel tedavi planlama ile 3 boyutlu konformal tedavi planlama arasında; doz-volüm homojenliği, toksisite, meme ve kritik organların (kalp, akciğer) aldığı dozlar ve buna bağlı yan etki gelişimi açısından fark olup olmadığını incelemeyi amaçladık. 5

2-MEME KANSERİ İLE İLGİLİ GENEL BİLGİLER 2.1-Epidemiyoloji ve Etyoloji Meme kanseri kadınlarda görülen en sık malign tümör olup, kadınlarda tüm kanserlerin %30 unu oluşturmaktadır (1). Yaklaşık olarak Avrupa da yılda 180.000, ABD de yılda 184.000 yeni vaka saptanmaktadır (2). Meme kanseri kadınlarda kansere bağlı ölüm nedenleri sıralamasında akciğer kanserinden sonra ikinci sırada yer almaktadır (3). Sağlık Bakanlığı nın 1995 yılına ait verilerine göre ülkemizde kadınlarda görülen kanserlerin %23.5 ini meme kanserleri oluşturmaktadır ve meme kanseri insidansı yüzbinde 4.8 dir. 1996 yılı verilerinde ise kadınlar arasında meme kanseri görülme sıklığı yüzbinde 12.07 olarak bildirilmiştir (6). Meme kanseri gelişmesinde pek çok risk faktörü bilinmektedir. Meme kanseri riski yaşla birlikte artmaktadır. Olguların çoğu 50 yaşından sonra görülmektedir. Ancak, kız kardeşinde veya annesinde de meme kanseri erken yaşlarda ortaya çıkan kişilerde daha erken yaşlarda da meme kanseri meydana çıkabilir (7,8). Menarşın 12 yaşından önce olması, menopozun 55 yaşından sonra gerçekleşmesi meme kanseri oluşturma açısından birer risk faktörüdür. Oral kontraseptif kullanımı meme kanseri riskinde hafif bir artışa sebeb olmaktadır. Pek çok yaşam biçimi faktörleri meme kanseri ile ilişkili bulunmuştur. Bunların arasında kilo alımı ve şişmanlık, yağdan zengin beslenme, alkol kullanımı ve yetersiz fiziksel aktivite gibi faktörler bulunmaktadır. Toplumlarda yapılan kesitsel çalışmalarda kadınların % 5-10 unun anne veya kız kardeşlerinde meme kanseri olduğu saptanmıştır (9,10). Meme kanseri ile aile öyküsü arasındaki ilişki hem gönüllü hem de toplum içinden alınan kişilerde yapılan olgu kontrol ve kohort çalışmalarıyla açık bir şekilde kanıtlanmıştır (11). 2.2-Meme Anatomisi: Meme glandının boyutları kişiden kişiye değişiklik gösterir. Laktasyon döneminde olmayan ortalama bir meme 150-225 gr ağırlığındadır. Laktasyon dönemindeki bir memenin ağırlığı ise 500 gr ı geçebilir. Matur kadın memesi, superiorda ikinci ya da üçüncü kaburgalar seviyesinden, inferiorda altıncı ya da yedinci kaburgalar seviyesindeki memealtı kıvrımına kadar uzanır. Lateralinde, anterior ya da mid-aksiller çizgi, medialinde sternumun lateral sınırı yer alır. Memenin aksiller kuyruğuna Spence adı verilir. Aksiller kuyruk anterior aksiller 6

kıvrıma kadar uzanır. Memenin üst yarısı, özellikle de üst dış kadranı diğer kadranlardan daha fazla glanduler doku içerir (12). Aksilla Aksilla toraks duvarı ile üst ekstremite arasındaki piramit şeklindeki boşluktur. Dört duvarı, bir tabanı ve apeksi vardır. Taban kısmını aksiller fasya ve cilt oluşturur. Anterior duvarı pektoralis majör ve minör kasları meydana getirir. Posterior duvar ise skapulanın anterior yüzeyinde yer alan subskapular kas tarafından oluşturulur. Lateral duvar korakobrakialis ve biseps kasları meydana getirir. Medial duvar serratus anterior kası tarafından oluşturulur (13). Memenin lenfatik drenajı: Memenin lenfatik drenajı genellikle üç yoldan olur; 1-Aksiller yol: Meme üst ve alt yarısından gelen lenfi toplayan ikinci ve üçüncü interkostal boşluk hizasında yerleşmiş ana istasyondur (%75-97). 2-Mamaria interna yolu: Parasternal yerleşimli meme medialinin ve bir miktar lateralinin lenfatik akımını alan nodlardır (%3-25). 3-Transpektoral yol: Pektoralis majör kasını delerek supraklavikuler nodlara ulaşır (14,15). 3-MEME KANSERİ PATOLOJİSİ Meme kanseri patolojisi prognoz ve tedaviyi belirlemede büyük önem taşır. İnvaziv tümörlerin yaklaşık %80 ini invaziv duktal karsinom (İDK), %5-14 ünü invaziv lobuler karsinom (İLK) oluşturur. Meduller, tubuler, musinöz kanser gibi daha iyi prognoza sahip daha nadir rastlanan tümör grupları da mevcuttur. Meme tarama ve tanı metodlarının artmasıyla non-invaziv (in-situ) kanserlerin sıklığında artış saptanmıştır (16). Lobuler karsinoma in situ: Mikroskopik bir lezyon olduğu için palpabl tümör oluşturmaz, insidansı tam olarak bilinmemektedir. Tüm meme karsinomlarının %1-6 sını, non-invazif karsinomlarının ise %30-50 sini oluşturur. Olguların %30-40 ında bilateral, %70 inde multisentriktir (17). Duktal karsinoma in situ:heterojen bir lezyon grubunu ifade etmektedir (18). Bunların ortak özelliği malign karakterdeki hücrelerin ön planda duktuslar olmak üzere, membranla çevrili boşluklar içerisinde sınırlı proliferasyonudur. 7

İnvaziv duktal karsinom: Memenin en sık görülen, ancak invaziv karsinomların diğer hiçbir kategorisine uymayan malign tümörüdür. Meme karsinomlarının %47-75 ini oluşturan tipidir (19). Nekroz nadir görülür. İn situ komponentle birlikteliği sıktır. Olguların yaklaşık %60 ında kalsifikasyon mevcuttur (20). Medullar karsinoma : Tüm meme karsinomlarının % 5-7 sini oluşturur. makroskopik olarak iyi sınırlı, yumuşak kıvamlı, kesit yüzeyi homojen ve gri renkte tümörlerdir. Nekroz ve kanama sıktır (21). Klasik medüller karsinomlarda tümörün büyük boyutlu olma özelliğine rağmen prognoz iyidir. Atipik medüller karsinomlarda ise prognoz İDK lardaki gibidir (22). 4-MEME KANSERİNDE PROGNOSTİK FAKTÖRLER Meme kanserinin klinik davranışı uzun bir doğal seyir ve heterojenite ile karakterizedir. Meme kanseri tanısı konan hastalar uzun süre metastaz riski taşırlar ve iyileşmenin tanımı sorundur (21). 1991 de NCI konsensus toplantısında primer meme kanserli kadınlarda klinik sonuçların değişken olduğu, ancak standart prognostik faktörler olarak tanımlanan nod tutulumu, tümör büyüklüğü ve histopatoloji dışında yeni prognostik faktörlerin klinik yararı olmadığı bildirilmişti (23). Günümüzde prognostik faktörlerden bazı klinik durumlarda yarar beklenmektedir. 1. prognozu çok iyi olup lokal tedavi sonrası sistemik tedaviden ek yarar görmeyecek hastaların tanımlanması; 2. prognozu çok kötü olup daha agresif tedaviye ihtiyaç duyulan hastaların belirlenmesi; 3. lokal tedavi sonrası hangi hastanın hangi tür tedaviden yarar göreceğinin bilinmesi (21). Tümöre bağlı özellikler Histolojik tip:en sık rastlanılan meme kanseri tipleri invaziv duktal ve invaziv lobuler kanserdir. İnvaziv duktal karsinomlu hastalarda aksiler nod tutulumu daha sık ve buna bağlı olarak klinik seyir daha kötüdür (24). Aksiller Nod Tutulumu: Aksiller lenf nodlarında metastatik tutulum primer meme kanserli hastalarda bilinen en güçlü prognostik faktördür. Birçok klinik çalışmada hastalar nod (-), 1-3 nod (+) ve 4 ve üstü nod (+) olarak gruplanmakla birlikte, tutulan nod sayısı ile klinik seyir arasında doğrudan ilişki olduğu belirlenmiştir (25). Tümör Büyüklüğü: Nod (-) hastalık altgrubunda en güçlü ve tutarlı prognoz belirleyici tümör büyüklüğüdür. Tümör büyüdükçe hastalık nüksünün arttığı ve klinik seyrin kötüleştiği 8

çalışmalarda gösterilmiştir (26,27,28,29,30). McGuire ve Clark nod (-) hastaların %50 sinde tümör büyüklüğü ve histolojik alttip kullanılarak tedavi kararı verilebileceğini ileri sürmüşlerdir (31). Tümör Gradı: Tümör grad ı patoloji raporunun standart bir parçası olup meme kanseri açısından prognostik öneme sahiptir. En sık kullanılan gradlama sistemleri Scarff-BloomRichardson (SBR) sınıflaması ve Fisher in nükleer gradlama sistemidir; ancak çoğu zaman bunların modifiye şekilleri kullanılmaktadır (32,33). Yaygın intraduktal komponent, lenfatik invazyon, tümör nekrozu ve mononükleer inflamatuar hücre reaksiyonu bazı çalışmalarda klinik gidişle ilişkisi gösterilmiş diğer histolojik faktörlerdir. Hepsi için geçerli biyolojik hipotezler var olmakla birlikte, hiçbirinin prognostik veya prediktif değeri ispatlanmamıştır (21). Hastanın Özellikleri Yaş: Genç hastalarda meme kanseri seyrini inceleyen iki büyük çalışma vardır. Her iki çalışmada da 35 yaş altı meme kanserli kadınlarda prognozun daha kötü olduğu sonucuna varılmıştır. Nixon ve ark. yaşlanma ile grad 3 histoloji, yaygın intraduktal komponent, lenfatik invazyon, nekroz, mononükleer hücre infiltrasyonu gibi kötü prognostik faktörlerin azaldığını bulmuşlardır (34). Albain ve ark. da benzer şekilde 30-35 yaş altındaki hastalarda lenf nodu tutulumu, tümör büyüklüğü, hormon reseptör negatifliğinde artış saptamışlardır (35). Steroid Reseptörleri ve Östrojene Bağımlı Faktörler: Knight ve ark. 1977 yılında erken meme kanserinde östrojen reseptörünün (ER) erken nüks açısından bağımsız prognostik önem taşıdığını bildirdiler (36). Daha uzun takipli büyük çalışmalarda ER (+) hastalarda hastalıksız sağkalımın ER(-) hastalara göre daha uzun olduğu gösterilmiş olup, San Antonio ve NSABP verilerine göre hastalıksız sağkalım avantajı 5 yılda %10 dur (37). Genellikle, ER hastalıksız sağkalım için kuvvetli prediktif değer taşımakta, progesteron reseptörü (PR) ise muhtemelen hastalık nüksü durumunda endokrin tedaviye daha iyi yanıt göstergesi olduğundan, genel sağkalımla ilişkili bulunmaktadır (21). Büyüme Faktörleri ve Reseptörleri: Memenin epitelyal hücreleri çeşitli hormon ve büyüme faktörleri tarafından etkilenmektedir. Prognostik ve prediktif değeri en çok incelenmiş 9

büyüme reseptörü Her-2 neu (cerb-b2) reseptörüdür. Nod (+) hastalarda cerb-b2 amplifikasyonu daha kötü hastalıksız ve genel sağkalım göstergesi olmuştur. Son çalışmalar cerb-b2 ekspresyonunun çeşitli terapötik ajanlara direnç ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Wright ve ark. nın çalışmasında cerb-b2 (+) hastalarda tamoksifen ile yanıt oranı %7, (-) hastalarda ise %37 bulunmuştur (38). 5-MEME KANSERİNDE EVRELEME Primer Tümör Boyutu (T) Tx: Primer tümör değerlendirilemiyor T0: Primer tümöre ait bulgular yok Tis: İnsitu karsinom, Tis: (DCIS) duktal karsinoma insitu, Tis: (LCIS) lobuler karsinoma in situ; Tis: (paget) meme başının Paget hastalığı (primer başka tümör yok) T1: Tümör 0 ila 2 cm arasında T1mic: Mikroinvazyon tümör 0,1 cm den küçük T1a : Tümör 0,1-0,5 cm arasında T1b : Tümör 0,5-1 cm arasında T1c : Tümör 1-2 cm arasında T2: Tümör 2-5 cm arasında T3: Tümör 5 cm den fazla T4: Aşağıda belirtilen dokulara direkt yayılımı olan herhangi bir boyuttaki tümörde A:Göğüs duvarına yayılım B: Cilt T4a: Pektoralis major kası dışında göğüs duvarına yayılım T4b: Ödem, peau d orange, cilt ülserasyonu, aynı memede satellit cilt nodülleri T4c : 4a + 4b T4d : İnflamatuar meme kanseri Bölgesel Lenf Düğümleri (N) Nx : Bölgesel nodlar değerlendirilemiyor (Daha önce çıkartılmış olanlar da dahil) N0 : Bölgesel nod metastazı yok N1 : Mobil ipsilateral bölgesel lenf nodlarına metastaz N2 : Bir diğerine ya da diğer yapılara fikse konglomere ipsilateral aksiller 10

lenf nodlarına metastaz veya aksiller metastaz olmaksızın klinik veya radyolojik olarak görülebilen ipsilateral internal mammaria (İM) nodal metastaz. N2a: Komşu dokulara yapışık ipsilateral aksiller lenf nodu metastazı N2b: aksiller metastaz olmaksızın klinik veya radyolojik olarak görülebilen ipsilateral İM nodal metastaz. N3: İpsilateral infraklavikular lenf nodu metastazı veya klinik veya radyolojik olarak görülebilen ipsilateral İM nodal metastaz + aksiller lenf nodu metastazı veya supraklavikular lenf nodu metastazı. N3a: İpsilateral infraklavikular lenf nodu metastazı+ aksiller lenf nodu metastazı N3b: klinik veya radyolojik olarak görülebilen ipsilateral İM nodal metastazı+ aksiller lenf nodu metastazı N3c: supraklavikular lenf nodu metastazı. Lenf Nodlarının Patolojik Sınıflaması (pn) pnx : Bölgesel nodlar değerlendirilemiyor (Daha önce çıkartılmış olanlar da dahil) pn0 : Bölgesel nod metastazı yok pn0(i-): Bölgesel nod metastazı yok İHK(-) pn0(i+): Bölgesel nod metastazı yok İHK (+), ancak tümör infiltrasyon alanı 0,2 mm pn0(mol-): Bölgesel nod metastazı yok, RT-PCR(-) pn0(mol+): Bölgesel nod metastazı yok, RT-PCR (+) pnmi : mikrometastaz, tümör infiltrasyon alanı > 0,2 mm, <2,0mm pn1: 1-3 aksiller lenf nodu tutulumu ve/veya klinik veya radyolojik olarak görüntülenemeyen ancak sentinel biopside saptanan İM lenf nodunda mikrometastaz pn1a:1-3 aksiller lenf nodu tutulumu pn1b: klinik veya radyolojik olarak görüntülenemeyen ancak sentinel biopside saptanan İM lenf nodunda mikrometastaz pn1c: 1-3 aksiller lenf nodu tutulumu ve klinik veya radyolojik olarak görüntülenemeyen ancak sentinel biopside saptanan İM lenf nodunda mikrometastaz pn2: 4-9 aksiller lenf nodu metastazı veya aksiller tutulum olmaksızın İM lenf nodlarında klinik+radyolojik olarak görüntülenebilen tutulum pn2a: 4-9 aksiller lenf nodu metastazı, en küçük tümör infiltrasyon alanı >2,0 mm pn2b: aksiller tutulum olmaksızın İM lenf nodlarında klinik+radyolojik olarak görüntülenebilen tutulum 11

pn3: 10 veya daha fazla aksiller lenf nodu metastazı veya infraklavikular lenf nodu metastazı veya klinik+radyolojik olarak belirgin İM lenf nodu metastazı + en az 1 aksiller lenf nodu metastazı veya sentinel biopsi ile tanısı konan mikroskopik İM lenf nodu metastazı+ 3 den fazla aksiller lenf nodu metastazı pn3a: 10 veya daha fazla aksiller lenf nodu metastazı, en küçük tümör infiltrasyon alanı >2,0 mm veya infraklavikular lenf nodu metastazı pn3b: klinik+radyolojik olarak belirgin İM lenf nodu metastazı + en az 1 aksiller lenf nodu metastazı veya sentinel biopsi ile tanısı konan mikroskopik İM lenf nodu metastazı + 3 den fazla aksiller lenf nodu metastazı pn3c: Supraklavikular lenf nodu metastazı Uzak Metastaz (M) Mx:Değerlendirilmeyen uzak metastaz M0 : Uzak metastaz yok M1 : Uzak metastaz var TNM sistemine göre evreler aşağıda verilmiştir (Tablo 1). Tablo 1 : TNM sistemine göre evreler N0 N1 N2 N3 M1 T1 1 2A 3A 3B 4 T2 2A 2B 3A 3B 4 T3 2B 3A 3A 3B 4 T4 3B 3B 3B 3B 4 M1 4 4 4 4 12

6-MEME KANSERİNDE TEDAVİ 6.1-Cerrahi Tedavi: Meme kanserinin tedavisinde; cerrahi, radyoterapi, kemoterapi ve hormonoterapi tedavileri uygulanmaktadır. Ancak meme kanserinin primer tedavisini cerrahi tedavi oluşturmaktadır. Meme kanseri tedavisinde uygulanan cerrahi yöntemler 20. yüzyılın başından itibaren birçok modifikasyonlara uğramıştır (39,40). Meme kanserinin lokal tedavisinde modern cerrahinin temelleri, Halsted tarafından 1884 yılında yapılan radikal mastektomi ile atılmıştır. Radikal mastektomi lokal ve bölgesel kontrolde etkili olmasına rağmen ciddi biçimde fiziksel bozukluklara ve morbiditeye sebep olmasının yanında sadece radikal mastektomi uygulananların %57'sinin meme kanserinden ölmesi, böylesi geniş cerrahilerin sorgulanmasına sebep oldu. NSABP B-04 çalışması radikal mastektomi ile basit mastektomi aksiller örnekleme (pozitif gelirse aksiller küraj) ardından nodal ışınlamayı karşılaştırdı ve arada her hangi bir sağkalım farkı tespit edemedi (41). Bu çalışma ile meme kanserinde çok sayıda olguda geniş cerrahilere ihtiyaç duyulmayacağı belirlendi. Paris, Milan, NSABP B-06, Danimarka ve EORTC 10801 çalışmalarında özellikle 5 cm'ye kadar olan tümörlerde meme koruyucu cerrahi ile mastektomi arasında sağkalım farkı bulunmadığı ortaya kondu (42). T1 ve küçük T2 (<3cm) tümörü olan pek çok kadın meme koruyucu cerrahi için uygun adaydır. Daha büyük tümörü olan seçilmiş hastalara meme/tümör oranı gözönüne alınarak meme koruyucu cerrahi uygulanabilir. Ama genel olarak prensip 5cm üzerindeki tümörlere meme koruyucu cerrahi uygulamamak yönündedir (43). Fikirbirliği sağlanan konulardan bir tanesi cerrahi sonrasında mikroskopik sınırların temiz olmasıdır. Temiz cerrahi sınırın ne kadar olması gerektiği ise tartışma konusudur. On milimetrelik temiz cerrahi sınır ideal olarak kabul edilirken 1 mm lik cerrahi sınır da yeterli sayılmaktadır (43,44). Birbirinden uzak yerleşimli ve çok odaklı tümörler genel olarak meme koruyucu cerrahi için sorun oluşturmakta ve tercih mastektomi olmaktadır. Ancak iki farklı kanser odağı aynı insizyondan tek bir parça halinde çıkarılabiliyorsa ve meme koruyucu cerrahinin amacına uygun kabul edilebilir bir kozmetik sonuç elde edilebiliyorsa bu hastalar için bile meme koruyucu cerrahi bir seçenek olabilir (43). 13

Mastektominin endike olduğu veya meme koruyucu cerrahi için rölatif kontrendikasyon oluşturan durumlar da söz konusudur(43). Bunları şu şekilde sıralamak mümkündür: Meme büyüklüğü (tümör büyüklüğüne göre orantısız olan küçük meme) Hastanın tercihi (radyoterapi almak istememe, uyumsuz hasta) Risk faktörleri (yaş ve aile öyküsü, BRCA1 ve BRCA2 genleri taşıyan hasta) Erkek hasta Radyoterapi kontrendikasyonları (kollajen doku hastalıkları ve genetik bozukluklar) Gebelik (Radyoterapi doğum sonrasına kadar ertelenmelidir) Büyük intraduktal komponentin varlığı Multifokal veya multisentrik tümörler Geniş lokal eksizyon sonrasında pozitif cerrahi sınırlar ve reeksizyonun mümkün veya uygun olmadığı durumlar Mammografide şüpheli rezidü mikrokalsifikasyonlar Önceki meme koruyucu cerrahi sonrasında gelişen nüks tümör Ulaşılabilir radyoterapi merkezi olmaması Önceden aynı bölgeye radyoterapi almış olmak (meme hastalığı veya başka bir nedenden dolayı ör: Hodgkin lenfoma) 6.2-Sistemik Tedavi: Pek çok çalışmada gerek hormonoterapi gerekse kemoterapinin kullanılmasının lokal-bölgesel kontrole ve hastalıksız ve genel sağkalıma değişik derecelerde katkısı gösterilmiştir. Adjuvan tedavi premenopoze ve postmenopoze olgularda mortalite riskini %20-25 düşürmüştür (45). Nodal duruma göre fayda değerlendirildiğinde adjuvan tedavinin yararı oransal olarak benzer bulunmuştur. Yani nod negatif olgular nod pozitif olgular ile aynı şekilde fayda görebilir. Ancak nod pozitif olguların nüks riski daha yüksek olduğu için sistemik tedaviden faydalanma oranı biraz daha yüksektir. EBCTCG nin 1998 yılında yaptığı metaanalizde polikemoterapi ile kemoterapi almayanları karşılaştırılmıştır. Nod durumu ve ER durumu ne olursa olsun kemoterapi alan grubta rekürrenste ve ölüm hızında azalma saptanmıştır (46). 6.3-Radyoterapi: Erken evre (Evre I ve II) meme kanserli olgular günümüzde genellikle meme koruyucu cerrahi nadiren ise mastektomi ile tedavi edilmektedirler. Aksiller bölgeye ise sentinel lenf bezi örneklemesi ile yaklaşılmaktadır. Sentinel lenf bezi tutulumu saptanan olgularda aksiler 14

diseksiyon uygulanmaktadır. Bu konuda yeterli deneyime sahip olmayan merkezlerde ise halen aksiller disseksiyon yapılmaktadır. Meme koruyucu cerrahi sonrası standart olarak tüm meme ışınlaması gerekmektedir. Erken evre olgularda hastaya ve hastalığa bağlı koşullar göz önüne alınarak mastektomi yapılabilir. Mastektomi sonrası ise aksiller lenf bezi tutulumu varlığında ya da aksilla tutulumu olmayan olgularda olumsuz faktörlerin varlığında radyoterapi yapılmaktadır. Randomize çalışmalar mastektomi ile meme koruyucu cerrahi ardından radyoterapi uygulanan olgular arasında hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım açısından fark olmadığını göstermiştir (47-48). Meme koruyucu cerrahinin en önemli avantajı vücut imajı ve yaşam kalitesinin korunmasıdır. Yalnızca meme koruyucu tedavi ile meme koruyucu cerrahi sonrası radyoterapiyi karşılaştıran randomize çalışmalarda ise sağkalımda önemli bir farklılık sağlanmamasına rağmen lokal yineleme radyoterapi uygulanmayanlarda anlamlı derecede yüksek olarak bulunmuştur (47). Mastektomi sonrası radyoterapide amaç, operasyon sonrası göğüs ön duvarında, ciltte, kalan meme dokusunda ve bölgesel lenfatiklerde bulunan tümöral hücrelerin yok edilmesidir. Radyoterapi uygulamasında hangi alanın ne kadar doz alacağı prospektif ve retrospektif çalışmalarla belirlenmeye çalışılmıştır. Ancak bu pekçok merkezde uygulama farklılıklarının doğmasına sebep olmuştur. Mesela histolojik incelemelerde mamaria interna lenf zincirinde patolojik infiltrasyon %20-50 arasında değişirken, histolojik verifikasyona rağmen tedavi edilmeyen olgularda mamaria internanın klinik nüksü hiçbir zaman bu kadar yüksek olmamaktadır. Radyoterapi meme kanseri tedavisinde gerek primer gerekse adjuvan olarak önemli bir yere sahiptir. Erken evre meme kanserinde kemoterapi ve hormonoterapi ile 10 yıllık sağkalım % 70-80 lere ulaşırken, lokal kontrol uzun yaşam süresi olan bu hastalarda ciddi bir problem olmaya devam etmiştir. bunun üzerine yapılan metaanalizlerde postoperatif radyoterapinin lokal kontrolu arttırdığı gösterilmiştir (49,50). Artmış lokal kontrolün yanı sıra uzak metastaz üzerine de olumlu katkılar sağladığı gösterilmiştir (51). Meme koruyucu cerrahi uygulanmış tüm hastalarda postop.meme ışınlaması bugün için rutin-standart bir uygulama olmuştur. Postmastektomi RT Endikasyonları: -5cm.den büyük tm. -Pectoralis fasya invazyonu -T4 tm (cilt-toraks duvarı invazyonu) 15

-4 ve daha fazla lenf nodu met. Literatürde verilerle desteklenmeyen; -Aksillada 3cm.den büyük lenf nodu met. -Ekstrakapsüler yayılım -Tümörün cerrahi sınıra yakınlığı -Multipl primer tümör -Lenf damar invazyonu -Medyal yerleşimli tümörler bazı radyasyon onkologlarınca ışınlanması gerektiğine inanılan endikasyonlardır. 6.3.1-2D Radyoterapi planlama: a-göğüs duvarı ışınlaması: Bu alanın sınırları klinik olarak belirlenir. Mastektomi sonrası ışınlamalarda mastektomi skarı tamamen hedef volumün içinde olmalıdır. Göğüs duvarı radyoterapi alanı, medial sınır sternum orta hattı, lateral sınır aksilla orta çizgisine kadar uzanır. İntakt meme ışınlamalarında meme dokusu palpe edilerek verilen 1 cm marj lateral kenar için yeterli olur. Üst sınır supraklaviküler alanın alt sınırı, eğer supra alanı ışınlanmayacaksa klavikula başı hizasından geçmektedir. Alt sınır karşı memenin bittiği bölgenin 1-2 cm altına uymaktadır. akciğer volümü 2-3 cm kadar tanjansiyel alana dahil edilebilmektedir (şekil 1) (41,52). b-periferik lenfatik alan: Supra-aksilla alanı tek ön alandan ışınlanabilir. Supra alanının medial sınırı sternum orta hattından geçip krikoid kıkırdak hizasında boynu çaprazlar. Alanın dış yanı humerus başını çaprazlayarak aksilla kıvrımına uyar. Alt sınır tüm aksillası tedavi edilecek olgularda ikinci kot ortasından, yalnız aksilla apeksi ışınlanacaklarda ise birinci kot ortasından geçer. Ayrıca bu alana 12-15 derece açı verilerek trakea, özofagus ve medulla spinalisin korunması sağlanır (Şekil 2). Arka aksiller alan, dozu tamamlamak üzere ilave edilebilir. Arka aksilla medialsuperiorda klavikulaya, inferiorda kot kavsine, lateral superiorda ise humerus başını çaprazlar. (şekil 3). 16

2-3 cm Şekil 1: RT göğüs duvarı tanjansiyel alanı Spinal kord, özefagus koruması Üst sınır Humerus Başı Koruması Alt sınır Şekil 2: RT supra-aksilla alanı 17

ARKA AKSİLLA SCF alt sınırına konulan tel Şekil 3: RT arka aksilla alanı Konservatif cerrahi sonrası meme ışınlamasında medial ve lateral tanjansiyel alanlar kullanılmaktadır. Genellikle hasta sırtüstü yatar, tutulu taraftaki kol başüstünde 90 derecelik açı ile tutulur. Baş diğer tarafa döndürülür. Büyük memelerde homojen doz dağılımı için yüzüstü veya dekübit tekniklerde bildirilmiştir (53,54). Günlük setup hatalarını azaltmak için eğik düzlem kullanılır. Tüm meme ve göğüs duvarı santral ışın hizasında 1-2 cm lik bir akciğer volumüyle alana dahil edilmelidir. Tanjansiyel alanların arka kenarlarının koplanar olması tüm divarjansın altta kalan akciğer bölümüne verilmesini önler. Bu genellikle karşılıklı tanjansiyel alanlarda ışının kendi diverjansı kadar dışa doğru bir açı verilerek (alignment açısı) diverjansın akciğerlere yönelmesi önlenerek sağlanır (53). Konservatif cerrahi sonrası meme ışınlamalarında ek doz verilmesi lokal kontrol açısından oldukça önemlidir (55). Primer tümör lojuna ek doz verilirken genellikle elektronlar kullanılır. Tedavi alanının belirlenmesinde insizyon hattının kullanılması yanıltıcı olabilir (56). Tümör yatağının belirlenmesinde en iyi yöntem operasyon sırasında cerrahın bu bölgeye klips koymasıdır. Bilgisayarlı planlama kullanımı lokalizasyonu ve seçilecek elektron enerjisini belirlemede çok yararlıdır (57,58). 18

6.3.2-3D Radyoterapi Planlama: Üç boyutlu tedavi planlama cihazlarının yaygınlaşması ile birçok klinikte sanal simulasyon yöntemi kullanılmaktadır. Bu yöntemde hasta ilk olarak tedavi pozisyonunda hazırlanır ve immobilize edilir. Alan giriş kenarları ve kesişim noktaları klinik olarak belirlenir ve radyoopak maddeler ile işaretlenir. Aynı pozisyonda tedavi bölgesi tomografi cihazıyla 3-5 mm lik kesitlerle taranır ve bu kesitler planlama bilgisayarına aktarılır. Planlama ünitesinde konvansiyonel simülatörlere ait her türlü özellik kullanılarak medial ve lateral alan girişleri, uygun gantri açıları belirlenir ve planlanan pozisyonda kalp ve akciğer volümleri hesaplanır. Sanal simulasyonun konvansiyonele göre en büyük avantajı hedef volümde risk altındaki organların volümlerinin ve aldıkları dozların hesaplanabilmesidir. Eğer planlama sonunda çok fazla akciğer ve kalp volümünün ışınlandığı gözlenirse alan girişleri ve diğer parametreler değiştirilerek istenilen sonuca ulaşılıncaya kadar planlama tekrar edilebilir. Planlama tamamlandıktan sonra hasta tedaviye alınır. Tedavi sırasında düzenli aralıklarla port filmleri çekilerek alan kontrolu sağlanır (59). 6.3.3-Yoğunluk Ayarlı Radyoterapi Tekniği (IMRT): IMRT tekniğinde de sanal simulasyon tekniği ile hasta hazırlanır ve planlama yapılır. Bu tedavi yönteminin avantajı, konvansiyonel veya diğer üç boyutlu tedavi yöntemlerine göre daha homojen doz dağılımı sağlaması ve risk altındaki normal organ dozlarının daha düşük olmasına imkan tanımasıdır (60,61). Standart CT bazlı radyoterapi metoduyla kıyaslandığında IMRT göğüs duvarı ile nodal volüme daha homojen doz verilmesini sağlamaktadır (62,63). 19

7-RADYOTERAPİ TOKSİSİTELERİ Meme kanserinde erken tanı ve yeni geliştirilen tedavi modaliteleri ile yaşam süresinin artması sonucu daha fazla sayıdaki meme kanserli hastada tedavilere bağlı yan etkilerin gelişimi izlenmektedir. Bu durum tedavinin yan etkilerine dikkat gereğini artırmıştır (64,65). Radyoterapi DNA hasarı ile direk veya serbest radikaller ile indirek etki yaparak hücrelerde hasar oluşturur. Radyoterapi tedavisinde temel amaç tümörlü dokuyu tahrip ederken sağlam dokulara minimal zarar vermektir. Radyoterapiye bağlanan etkileri akut (radyoterapi sırasında veya tedaviden sonra 4-6 ay zaman diliminde ) ve kronik (tedaviden 4-6 ay sonra ortaya çıkan) olarak 2 şekilde değerlendirmek uygundur (66). 7.1-Cilt Toksisitesi Meme radyoterapisi sırasında oluşan akut yan etkiler çoğunlukla cilt reaksiyonlarına bağlıdır. Ciltte minimal bir eritemden yaş deskuamasyona kadar giden değişiklikler ve bunlara bağlı infeksiyon gelişimi radyoterapinin artan dozları ile izlenebilir. Mastektomi sonrası erken dönemde karşılaşılan radyoterapi komplikasyonları; post-operatif yara enfeksiyonları, deri greft kenarlarının nekrozu, cilt reaksiyonları, erken dönem lenfödemdir. Yan etkilerde kişinin cilt yapısı, hassasiyeti, vücut yapısı, yaşı, kullanılan ışınların tipi ve enerjileri, radyoterapi alanları etkin rol oynar (67,68). Meme cildinde ve tüm memenin kendisinde özellikle radyoterapiden 6 ay sonra daha bariz hal alan ödem belirmektedir. Bu ödem görünümü areolada daha belirgin olabilir. Çoğunlukla meme başı değişiklikleri 50 Gy den önce çok fazla izlenmez. Memedeki bu ödem lenfatik akımı etkileyen sebebler; özellikle de aksiller diseksiyonun genişliği, aksillaya radyoterapi uygulanması ve radyoterapi dozuna bağlıdır (68). Meme koruyucu cerrahi sonrası radyoterapi alan erken evre meme kanserli olgularda orta-ileri derece fibrozis oranları en fazla %10 civarındadır (69). Harris meme koruyucu tedavide yüksek doz lokal radyoterapiyi (70 Gy), doku fibrozisi yaparak kozmetik sonucu etkileyen önemli bir faktör olarak bildirmektedir (70). Radyoterapi uygulama şekli ve dozu; çeşitli araştırmacılar tarafından fibrozisi etkileyen en önemli faktörlerden biri olarak tanımlanmaktadır (71,72). 20

Perez ve Taylor, pek çok çalışmacı gibi tüm meme dozunun 50 Gy üstünde olmasının kozmezisi kötü etkilediğini bildirmektedirler (70,73,74). Aynı çalışmada kompanse edici filtrelerin kullanılması ile optimum doz dağılımının elde edildiği ve mükemmel kozmetik sonuçların %28 den %44 e çıktığı bildirilmiştir. Fibrozise etkili faktörler içerisinde boost yapılması, boost yapılan meme hacmi, toplam ışın dozu, memede doz inhomojenizasyonu, adjuvan kemoterapi yapılmış olması öne çıkmaktadır (75). M.D. Anderson kanser merkezi, fraksiyon dozunun büyük olduğu tedavi rejimlerinde yan etkilerin daha fazla olduğu bildirilmektedir. Perez fraksiyon dozunun, 1.8 Gy e karşılık 2 Gy olmasının kozmetik sonuçları etkilemediğini bildirirken, Van Linbergen 2.5 Gy ve üstü fraksiyon dozunun fibrozis ve retraksiyona sebeb olduğunu bildirmiştir (76). 7.2-Kalp Toksisitesi Adjuvan radyoterapiye bağlı kardiak sekeller önemle üzerinde durulması gereken diğer bir konudur. Akut toksisitede daha çok iletim ve ritm bozuklukları görülür. Medyan 7 yıllık izlemde 1500 den fazla hastayı kapsayan bir seride hastaneye yatmayı gerektirecek perikardit gelişme oranı %0.4 olarak hesaplanmıştır. Perikarditlerin çoğu ilk altı ayda görülmektedir. Riskli hastalarda özellikle sol taraf ışınlaması yapılacaksa bilgisayarlı planlama ile kalbin doz-volüm histogramları çıkarılmalıdır. Kronik etki, kardiomyopati şeklindedir (67,68,77). Meme kanserli hastalarda post-operatif radyoterapi ile kardiak komplikasyonlar arasında ilişki araştırılırken, iyi ışınlama tekniği kullanılmış seriler göz önüne alınmalıdır; çünkü radyoterapinin başarılı olabilmesi için iyi teknikle ve yeterli dozda verilmesi şarttır. Radyoterapi tekniği açısından günümüzün şartlarına uygun olarak yapılmış olan randomize Stockholm I calışmasında hastalar modifiye radikal mastektomiden sonra takip veya adjuvan radyoterapi kollarına randomize edilmişler ve kardio-vasküler mortalite incelenmiştir. 16 yıl ortalama takipten sonra, meme kanseri dışındaki ölüm nedenleri bakımından ışınlanan ve ışınlanmayan gruplar arasında bir fark görülmemiş, genel sağkalımda istatistiksel anlamlılık sınırında adjuvan radyoterapi yapılanlarda bir avantaj belirmiştir. Ancak en yüksek myokard dozunu alan alt grubta (sol tarafı, cobalt-60 ile tanjansiyel ışınlananlar) iskemik kalp hastalığına bağlı ölümler, hiç ışınlanmamışlara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (relatif risk: 3.2 p<0.05). Myokarda daha az ışın alan hastalarda (toraks 21

duvarı ve mamaria interna zinciri elektron ile ışınlanan veya sağ tarafı ışınlanan hastalar) böyle bir artış görülmemiştir (78). Kardiak toksisite mammaria interna radyoterapisine, radyoterapi tekniği ve antrasiklin bazlı kemoterapiye bağlıdır. Yüksek riskli hastalar ( 70 yaş üzeri, antrasiklin tedavisi almış olanlar, sol taraf ışınlaması yapılanlar) radyoterapi alanına giren kalp volümü ve kalbin aldığı doz açısından daha dikkatli ve yakından izlenmelidir (67). Cuzick 1949 ile 1979 yılları arasında mastektomi sonrası adjuvan radyoterapi ve izleme alınan 10 randomize çalışmanın metaanalizinde, kardiak mortalitenin adjuvan ışınlananlarda arttığını gösterdi. Bu artış sol tarafı ışınlanan ve toplam radyoterapi dozu daha yüksek olan gruplarda daha belirgin durumdaydı. Megavoltaj döneminde ışınlanmış hastalarda kardiak mortalite relatif riski hiç radyoterapi almamışlara göre 1.35 bulunmustu. (p= 0.18); ortovoltaj ve megavoltaj dönemleri bir arada değerlendirildiğinde bu risk 1.62 olmuştu (p=0.001) (79). 7.3-Pulmoner Toksisite Erken evre koruyucu cerrahi sonrası radyoterapi alan olgularda semptomatik pnömoni, nadiren izlenmektedir. Genellikle derin yerleşimli tümörlerde yüksek enerjili elektron boostlarında alan altındaki akciğer de bu etki daha şiddetli görülmektedir. Fakat bu oran ortalama %2 civarındadır (80). Gagliardi nin çalışmasında meme kanserinde oluşan pulmoner komplikasyonlar; erken dönem radyasyon pnömonisi ve geç dönem akciğer fibrozisi olarak pek çok calışmada olduğu gibi rapor edilmiştir (77). Bu çalışmada akciğer doz volüm histogramları çıkarılması sonrası radyasyon pnömonisi ışınlanan akciğer volümüne bağlı bulunmuştur. 60 yaş üzeri olgularda radyasyon pnömonisi gençlere göre daha fazla izlenmiştir. Periferik lenfatik ışınlama yapılan hastalarda akciğer apeksinde fibrozis hemen her zaman gelişmesine rağmen, pnömoninin semptomatik hale gelmesi %10 dan daha düşük oranlarda (sıklıkla %1-12 arasında) bildirilmektedir (68). 22

8-MATERYAL VE METOD Meme kanseri tanısı almış ve meme koruyucu cerrahi uygulanmış, ardından kliniğimize RT nedeniyle müracaat eden hastalardan sadece 2D planlama yapılanlar bu çalışmaya alınmıştır. Meme koruyucu cerrahi uygulanan hastaların 2D planlama için similatör cihazında çizimleri yapılmıştır. Hasta meme borduna supin pozisyonda yatırılmış, meme bordu eğimi göğüs duvarı eğimini düzeltecek şekilde ayarlanmıştır. Baş karşı tarafa çevrilip tedavi tarafında kol 90 dereceye getirilerek baş üstünde meme bordu aparatı tutturulmuştur. Tedavi volümü; medialde göğüs duvarı orta çizgisi, lateralde meme dokusunun bitiminden 1 cm aşağısı (aksilla orta çizgisi), altta meme dokusu 2 cm altı ve üstte supra tedavi edilenlerde bu alanın alt sınırı (2. interkostal aralık), supra tedavi edilmeyenlerde meme dokusunun bitimi olan klavikula başı hizası olmuştur. Meme ön kısmında ise 2 cm lik fall off oluşturulmuştur. Hastanın medial ve lateral alan kenarlarına radyoopak belirleyiciler (kurşun tel) yerleştirilerek alan merkezinde bu belirleyiciler üst üste gelecek şekilde gantri verilmiş böylece iç ve dış tanjansiyel alanların gantrisi belirlenmiştir. Alan çizgileri çizildikten sonra memenin en belirgin olduğu tek noktadan kontür alınmıştır. Alınan kontür General Electric (GE) marka target planlama cihazına aktarılarak 2DRT doz dağılımı oluşturulmuş ve en uygun doz dağılımını oluşturan plan tedavi planı olarak kabul edilmiştir. Hastaların tümüne 25 fraksiyonda 50 Gy RT planlanmıştır. 2D planlama için smilatörde çizimi tamamlanan hasta aynı gün Hi speed GE marka CT similatöre alınmıştır. Hasta burada da aynı pozisyonu koruyacak şekilde yatırılmıştır. 2D planlama alan kenarlarını ve kontür alınan kesiti belirlemek için alan çizgilerinin üstüne ve kontür alınan kesite radyoopak belirleyiciler (kurşun tel) konmuştur (Şekil 4). 23

Şekil 4: 2DRT de çizimi yapılan hastaların, 3DRT için tomografi cihazında hazırlanışı. Hastanın göğüs duvarı 0.3 cm lik kesitlerle taranarak elde edilen görüntüler Varian Eclips 8.0 planlama sistemine aktarılmıştır. 3D planlama için hastanın tüm tomogrofi kesitlerinde tek tek organ kontürleri girilmiştir (karşı meme, akciğer, kalp, karaciğer, kemik). Meme dokusu CTV olarak girilmiş, buna 0.5 cm marj verilerek PTV oluşturulmuştur. Radyoopak belirleyicilerin bulunduğu noktalara milimetrik işaretler çizilerek 2D planlamasının tanjansiyel alan girişleri ve kontur alınan kesit 3D planlama üzerinde belirlenmiştir (Şekil 5). Tüm çizimler tek hekim tarafından yapılmıştır 24

2D tedavi girişi (iç) (kurşun tel işareti) 2D tedavi girişi (dış) (kurşun tel işareti) Şekil 5: 2D planlamadaki tanjansiyel alan girişlerinin bire bir olarak 3D planlamaya alınması Target volümleri belirledikten sonra her hasta için iki RT planı yapılmıştır; 1-2DRT volümü ve dozu değiştirilmeden, 3DRT ye çevrilmiştir. 2- Target volüm olarak belirlenen PTV + aksillaya 3DRT planlanma yapılmıştır. 8.1-2DRT nin 3DRT ye dönüştürülmesi 2D planlamada elde edilen RT alan çizgilerine konulan radyoopak belirleyiciler sayesinde, 3D planlama sisteminde, 2D planlama alan giriş-çıkışı ve kontür alınan kesit belirlenmiş oldu (Şekil 5). Tanjansiyel alan kenarları radyoopak belirleyicilerin üzerine yerleştirilmiş, tanjansiyel alan gantrisi ise 2D planlamadaki gibi merkez çizgisinde radyoopak belirleyiciler üst üste getirilerek elde edilmiştir. Bu sayede 2D planlama alanları 3D planlama da bire bir oturtulmuştur (Şekil 6). 25

2D planlamada alan girişi (iç) 2D planlamada olduğu gibi 3D planlamada iki alan girişinin gantri verilerek alan merkezinde çakıştırılması 2D planlamada alan girişi (dış) Şekil 6: 2D planlamada belirlenen alan kenarlarını ve gantrinin 3D planlamaya bire bir aktarılması Bu aşamadan sonra 2D planlamada uygulanan fraksiyon dozunun aynısını uygulamak için 3D planlamada aynı kesitteki (kontür alınan kesit) doz dağılımı 2D planlamadaki aynı doz dağılımını gösteren fraksiyon dozu seçilmiştir (Şekil 7). Böylece 2D planlamada ki aynı volüm ve aynı doz 3D planlamaya aktarılmıştır. Bu sayede 2D planlamada memenin diğer kesimlerinin aldığı maksimum ve minimum dozlar belirlenebilmiştir. Ayrıca 2D planlama 3D planlamaya aktarılarak meme dokusunun ne kadarının hedeflenen RT dozunu aldığı, ne kadarının bu dozu kaçırdığı saptanırken, 2D planlamada çevredeki önemli organların ne kadarının hangi oranda RT dozu aldığı belirlenmiştir. 26

2D planlamada kontür alınan kesit 2D planlamada tedavi alan girişi (iç) 2D planlamada tedavi alan girişi (dış) Şekil 7: 2D planlamada kontür alınan kesitteki doz dağılımı ve alan girişlerinin 3D planlamada belirlenmesi 8.2-Meme dokusunun 3DRT planlaması PTV ve aksilla target volüm kabul edilerek 3DRT planlanmıştır (Şekil 8). Tüm meme dokusuna hedeflenen doz verilirken maksimum ve minimum dozlar kabul edilir sınırlarda tutulmaya çalışılmıştır. Çevre organların aldığı doz minimumda tutulmuştur. 27

PTV 2D planlama alan kenarı 3D planlama alan kenarı Şekil 8:2D ve 3D planın alan kenarlarının birlikte gösterilmesi ve 3D planın doz dağılımı 2D planlaması aynı doz ve aynı volümde 3D planlamaya çevirilerek elde edilen doz dağılımları ile direk PTV + aksillaya yönelik yapılan 3D planlama doz dağılımları karşılaştırılmıştır. Bu karşılaştırmada memenin maksimum, minimum dozları, meme dokusunun hedeflenen dozu alan volümü, tanjansiyel kesitler seviyesindeki aksillanın aldığı doz, komşu organların aldığı dozlar karşılaştırılmıştır. Elde edilen değerler SPSS 11.5 programına kaydedilmiştir. 2D planlama ile 3D planlama arasındaki fark Mann-whitney testi kullanılarak hesaplanmıştır 28

9-BULGULAR Toplam 21 hasta üzerinde yapılan çalışmada hastaların ortalama yaşı 51.8 dir (min:31, max: 74). Ortalama meme volümü 1282 cm3, ortalama tümör boyutu 1.9 cm dir (min:0.5 cm, max: 3.5 cm) (Tablo 2). Tümör yerleşimi 14 hastada sağ memede, 7 hastada sol memededir. Tümör 17 hastada üst dış kadranda, 3 hastada alt dış kadranda, 1 hastada üst iç kadranda yerleşmiştir. Tablo 2: Hasta özellikleri Hasta yaşı Tm boyutu (cm) Meme volümü (cm3) minimum 31 0.5 329 maksimum 74 3.5 3706 ortalama 51.8 1.9 1282 SD 10.3 0.8 906 Hedef dozun (50Gy) yüzde olarak PTV üzerindeki dağılımına bakıldığında; Hedef dozun < %90 ını alan PTV 2D planlamada %29.8, 3D planlamada %4.9 dur. Hedef dozun %95%105 ini alan PTV 2D planlamada %22.6, 3D planlamada %38 dir. Hedef dozun >%110 nu alan PTV ise 2D planlamada %16.5 iken bu oran 3D planlamada 9.7 dir (Tablo 3). İstenmeyen düşük doz ve toksik doz oranları 2D planlamada yüksek iken, tedavide yüksek tutulmaya çalışılan tedavi dozu oranı 3D planlamada yüksek saptanmıştır. İki plan arasında elde edilen bu farklı değerler istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (P<0.05) Tablo 3: Hedef dozu alan PTV oranları Hedef doz(50gy) oranı (%) <%90 %90-%95 %95-%105 %105-%110 >%110 2D planlama PTV (%) SD 29.8 10.8 4.9 1.3 22.6 12.1 26.1 13.7 16.5 13.4 3D planlama PTV (%) SD 4.9 2.3 3.1 0.9 38 16.5 44.3 12 9.7 13.3 P değeri 000 000 004 000 031 Hedef dozun (50Gy) Gy olarak PTV üzerindeki dağılımına bakıldığında; 45 Gy ve altında doz alan PTV 2D planlamada %29.8, 3D planlamada %4.9 dur. 50 Gy doz alan PTV 2D planlamada %57.9, 3D planlamada %81.5 dir. 55 Gy ve üzeri doz alan PTV 2D planlamada %16.5, 3D planlamada %9.7 dir. 57.5 Gy ve üzeri doz alan PTV 2D planlamada %3.9 iken 3D planlamada %1.1 dir. Hedef dozu alan volüm 3D planlamada daha yüksek iken toksik dozu alan meme volümü daha düşük bulunmuştur (Tablo 4) (Şekil 9). 29

Tablo 4: PTV dozunun değerlendirilmesi Hedef doz (Gy) 40 Gy 2D planlama PTV (%) SD 76.9 11 42.5 Gy 3D planlama PTV (%) SD 98.5 1 P değeri 000 74 11.1 97.2 1.6 000 45 Gy 70.2 10.8 95.1 2.3 000 47.5 Gy 65.2 10.3 91.9 3.1 000 50 Gy 57.9 9.2 81.5 5.5 000 52.5 Gy 42.6 9.4 54 17 0.015 55 Gy 16.5 13.4 9.7 13.3 0.031 57.5 Gy 3.9 8.3 1.1 5 0.008 200 180 98,5 tedavi volümü 160 97,2 95,1 91,9 140 81,5 120 100 3D plan 54 80 76,9 60 74 70,2 65,2 2D plan 57,9 42,6 40 9,7 16,5 20 0 40 42.4 45 47.5 50 52.5 50 1,1 3,9 57.5 doz (Gy) Şekil 9: PTV dozunun değerlendirilmesi Hedef tedavi volümünün hangi oranlarda RT dozu aldığı konusunda yapılan 2D ve 3D planlama karşılaştırmasında da önemli derecede fark izlenmiştir. 2D planlamada hedef volümün %99 unun aldığı doz 6.1 Gy iken 3D planlamada 38.7 Gy dir. Bu oran %95 lik volümde 2D planlamada 13.8 Gy, 3D planlamada 45.4 Gy, %90 lık volümde 2D planlamada 21.9 Gy iken 3D planlamada 48.6 Gy dir. İki grup arasındaki tedavi dozu farklılığı istatistiksel olarakta anlamlı bulunmuştur (P<0.05). 2D planlamada hedef volümün aldığı RT dozu standart tedavi dozunun altında olduğu saptanmıştır (Şekil10). 30

90 80 50,1 48,6 70 doz Gy 60 50 40 45,4 3D plan 38,7 30 29 0 34,4 2D plan 21,9 20 10 50,9 13,8 6,1 99% 95% 90% 85% 80% tedavi volüm yüzdesi Şekil 10: Hedef volümün 2D ve 3D planlarda aldığı doz 2D planlamada PTV minimum doz ortalaması 3D planlamadan düşük iken PTV maksimum doz ortalaması 3D planlamadan yüksek çıkmıştır. PTV ortalama dozu 2D planlamada 44.8 Gy iken bu oran 3D planlamada 52.1 Gy dir. Elde edilen bu üç verinin, 2D planlamanın 3D planlamaya oranla tedavi başarısını ve toksisiteyi daha olumsuz etkileyecek ölçüde olduğu gösterilmiştir. İki planlama arasındaki fark anlamlı bulunmuştur(p<0.05) (Tablo 5). Tablo 5: Minimum, maksimum ve ortalama dozların karşılaştırılması PTV min 2D planlama Ortalama SD doz (Gy) 2.5 2.8 3D planlama Ortalama SD doz (Gy) 22.9 3.4 P değeri 000 PTV max 59.1 1.9 57.5 1.2 0.004 PTV mean 44.8 3.7 52.1 1 000 31

Tanjansiyel kesitlerde aksillanın aldığı doz 2D planlamada oldukça düşük olduğu görülmüştür. Ortalama aksilla dozu 2D planlamada 8.7 Gy iken 3D planlamada 44.9 Gy olarak saptanmıştır (Tablo 6). Tablo 6: Aksillanın aldığı doz Aksilla min 2D planlama Ortalama SD doz (Gy) 1.8 0.8 3D planlama Ortalama SD doz (Gy) 12.7 2.1 P değeri 000 Aksilla max 30 15.7 50 10.8 000 Aksilla mean 8.7 8.3 44.9 6.5 000 Kalp, akciğer ve karşı memenin aldığı doz 2D planlamada 3D planlamaya oranla daha düşük bulunmuştur. Kalbin aldığı maksimum doz 2D planlamada 7.2 Gy, 3D planlamada 20.4 Gy olmuştur. Ortalama doz 2D planlamada 1.1 Gy, 3D planlamada 2.3 Gy olmuştur. Akciğerin aldığı maksimum doz 2D planlamada 42.4 Gy, 3D planlamada 54.6 Gy olmuştur. Ortalama doz 2D planlamada 1.6 Gy, 3D planlamada 4.7 Gy olmuştur. Karşı memenin aldığı maksimum doz 2D planlamada 2.7 Gy, 3D planlamada 12.3 Gy olmuştur. Ortalama doz 2D planlamada 0.5 Gy, 3D planlamada 0.7 Gy olarak saptanmıştır (Tablo 7). Tablo 7: Kalp, akciğer ve karşı meme RT dozu karşılaştırılması Kalp min 2D planlama Ortalama SD doz (Gy) 0.3 0.08 3D planlama Ortalama SD doz (Gy) 0.5 0.2 P değeri 0.001 Kalp max 7.2 12.2 17.9 20.4 0.001 Kalp mean 1.1 0.6 2.3 2 000 32

Akciğer min 0.06 0.01 0.09 0.02 000 Akciğer max Akciğer mean 42.4 1.6 14.1 0.9 54.6 4.7 1.1 0.9 000 000 Karsı meme min 0.05 0.04 0.06 0.04 0.6 Karsı meme max 2.7 1.9 12.3 1.5 0.003 Karsı meme mean 0.5 0.1 0.7 0.06 0.007 10-TARTIŞMA Meme koruyucu cerrahi uygulanmış erken evre meme kanserli hastalarda etkili bir tedavi olarak adjuvan radyoterapi kullanılması uzun dönem lokal kontrol ve sağkalım avantajı sağlar (47,81). Erken evre meme kanserinde kemoterapi ve hormonoterapi ile 10 yıllık sağkalım % 70-80 lere ulaşırken, lokal kontrol uzun yaşam süresi olan bu hastalarda ciddi bir problem olmaya devam etmiştir. Bunun üzerine yapılan metaanalizlerde postoperatif radyoterapinin lokal kontrolu arttırdığı gösterilmiştir ( 49,50). Artmış lokal kontrolün yanı sıra uzak metastaz üzerine de olumlu katkılar sağladığı gösterilmiştir (51). Meme koruyucu cerrahi uygulanmış tüm hastalarda postop.meme ışınlaması bugün için rutin-standart bir uygulamadır. Holland ve ark. larının yaptığı bir çalışmaya göre meme koruyucu cerrahi tedavisine aday olan hastalardaki patoloji incelemesinde 2 cm veya daha küçük tümöre sahip hastaların %17 sinde 1 cm çevre dokuda ek tümör saptanmıştır. Aynı çalışmada tümör çevresindeki 2 cm lik alanda %28 vakada karsinoma in situ ve %14 ünde invaziv karsinom odakları bulunmuştur. Patoloji preparatları 1-2 cm marjı içine alacak şekilde dikkatli bir şekilde incelendiğinde hastaların %40 ında primer tümör çevresindeki 2 cm içinde mikroskopik tümör odaklarına sahip olduğu gösterilmiştir (82). Bu sonuçlar NSABP B-06 çalışmasında 33

negatif marj elde edilen eksizyon dan sonra radyoterapi uygulanmayan hastalarda saptanan %50 lik nüks oranı ile de uyumludur (47). Meme radyoterapisinde hedeflenen dozu tüm memeye verirken çevre dokuları RT den koruma amaçlanmaktadır. Tüm meme dokusunda hedeflenen doza yakın doz dağılımı elde etmek ve PTV yi tedavi volümü dışına kaçırmamak sağkalım ve toksisite açısından önem arzetmektedir. Donovan ve ark. nın 300 hasta ile yaptıkları bir çalışmada konvansiyonel radyoterapi alan hasta kolu ile IMRT uygulanan hasta kolu arasında memedeki doz dağılımını hesaplamışlardır. Buna göre meme üst orta ve alt olmak üzere üç bölüme ayrılmış ve her bölüm için ayrı doz değerlendirmesi yapılmıştır. Doz dağılımı %95-%105, >%105-%110 ve > %110 olmak üzere sınıflandırılmıştır. Standart konvansiyonel radyoterapi uygulanan kolda memenin üst bölümünün %50 si dozun %105-%110 unu almış. %46 sı >%110 doz almış, sadece %4 ü %95-%105 lik dozu almıştır. Orta kısımda ise memenin %96 lık bölümü %95-%105 dozu, %1 lik kısmı >%110 doz almıştır. Memenin alt kısmında %62 lik bölüm dozun >%105-%110 kısmını, %8 lik bölüm ise dozun >%110 luk kısmını almıştır. IMRT kolunda ise memenin üst bölümünün %96 lık kısmı dozun %95-%105 ini, sadece %1 lik kısım dozun >%110 unu almıştır. Memenin orta bölümünde ise %99 luk meme volümü dozun %95-%105 ini, %1 lik bölümü dozun >%105-%110 unu almıştır. Memenin alt bölümünde %96 lük volüm dozun %95-%105 ini, %1 lik kısmı dozun >%110 unu almıştır. 2DRT de 21(%15) hastada meme volümünün %20 si hedef dozun %105 den fazlasını alırken, IMRT de sadece 2(%1) hastada meme volümünün %10 u hedef dozun %105 ini aldığı saptanmıştır (83). Bauduceau ve ark. 14 hastadan oluşan çalışmasında IMRT ile %105 den fazla doz alan meme volumünü %6.9 azaldığı göstermiştir (84). Richmond ve ark. MLC tekniği ile %107 doz alan volumunu %19.8 den %5.3 e düştüğünü bulmuşlardır (85). Bizim çalışmamızda da yukardaki çalışmalarla benzer sonuçlar elde edilmiştir. 2D planlama ile 3D planlama karşılaştırıldığında hedef dozun %95-%105 ini alan meme volümü 3D 34