Hazırlık Rejimi GVHD Profilaksisi Kök Hücre Kaynakları Doç. Dr. Barış Kuşkonmaz Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik KİTÜ
Hazırlık rejimi Hastayı transplanta hazırlamak için veriliyor Donör HKH lerini kabul etmesi (engraftman) Hastalık tedavisi/kontrolü Erken mortalite, toksisite Uygulamada hata ciddi sonuçlar, ani ölüm Kalite yaklaşımı hazırlık rejiminde çok önemli 3 temel amaç 1. Donör HKH lerine yer açma 2. Rejeksiyonu önlemek için immünsüpresyon 3. Hastalık eradikasyonu/ortadan kaldırılması
Donör HKH lerine yer açma HKH ler kemik iliği stromasında nişlerde bulunuyor Çoğalma ve farklılaşmaya destekler Donör hücrelerinin yerleşmesi için (engraftman) nişlerin boşalması gerekiyor
Rejeksiyonu önlemek için immünsüpresyon Hastanın immün hücrelerinin donör hücrelerini rejeke etmesini engellemesi Otolog veya sinjeneik transplantasyonlarda gerekli değil HLA uygunsuzluğu Çok sık transfüzyon alma gibi presensitizasyon oluşturan durumlarda Rejeksiyon riski artar T hücre deplesyonu Yüksek HKH sayısı Yüksek T hücre sayısı Engraftman oranı artar
Hastalık eradikasyonu Hazırlık rejiminin temel hedefi uzun süreli hastalık kontrolüdür Malign hastalıklarda ana hedef Talasemi, gibi hiperplastik kemik iliği olan hastalıklarda çok önemli Parsiyel engraftman belli hücre eksikliği giderilmesi gerekli ise yeterli olabilir B hücre yetmezliği Bazı kalıtsal hastalıklar
Myeloablatif/Azaltılmış yoğunlukta hazırlık rejimi Myeloablatif rejim Etkinliği kanıtlanmış küratif bir rejimdir Yüksek doz kemoterapi/radyoterapi Toksisite, yan etki daha fazla Azaltılmış yoğunlukta rejim Amacı sitotoksisite ile tümör eradikasyonu veya alıcı HKH lerini tamamen ortadan kaldırmak değil; immün aracılı yoldur. Donör kaynaklı lenfositler graft versus lösemi etkisi PKH en çok tercih edilen HKH kaynağı HKH dozu daha yüksek tutulur Daha hafif ve daha az toksik Transplant maliyeti daha düşük
Azaltılmış yoğunlukta rejim endikasyonları Primer hastalık kaynaklı Hasta kaynaklı Aplastik anemi Eşlik eden hastalık/komorbidite Fanconi anemisi Kemik iliği aplazik Yaşlı hastalar Kromozom kırıklarına yatkınlık Öncesinde yoğun tedavi İlerlemiş/yüksek riskli hastalık Düşük performans skoru Dezavantajlar Organ fonksiyon bozukluğu Rejeksiyon riski Engraftman gecikmesi Relaps riski Toksisite azalsa da GVHD ve enfeksiyonları azaltmada etkisi daha az Miks kimerizm DLI miks kimerizmi tam donör kimerizm gelişmesi
Myeloablatif rejim Doz Azaltılmış yoğunlukta rejim Doz Bu+Cy±ATG Bululfan (mg/kg) Siklofosfamid (mg/kg) ATG (mg/kg) 12.8 120-200 30-40 Cy+ATG Siklofosfamid (mg/kg) ATG(mg/kg) 200 30-40 Bu+Cy+MEL Bululfan (mg/kg) Siklofosfamid (mg/kg) Melfelan (mg/m 2 ) Bu+Cy+VP Busulfan (mg/kg) Siklofosfamid (mg/kg) Vepesid (mg/m 2 ) TBI/VP+-Cy Total vücut ışınlaması (Gy) Vepesid (mg/kg) ve/veya Siklofosfamid (mg/kg) Cy/TBI Siklofosfamid (mg/kg) Total vücut ışınlaması (Gy) 12.8 120 140 12.8 120-200 900 12-13.2 30-60 120 120 12-14 Flu+Cy+ATG Fludarabin (mg/m 2 ) Siklofosfamid (mg/kg) ATG (mg/kg) Bu+Flu±ATG Bululfan (mg/kg) Fludarabin (mg/m 2 ) ATG (mg/kg) Flu+MEL Fludarabin (mg/m 2 ) Melfelan (mg/m 2 ) 150-175 20-40 30-40 6.4-8 150 30-40 150 140
ALL-Hazırlık rejimi TBI kullanılan rejimlerde kullanılmayanlara göre daha iyi sonuçlar alınmış Transplant ilişkili ölüm oranı daha düşük Relaps oranı daha az Uzun yıllar TBI+Cy kullanılmış TBI+VP ile TBI+Cy ye göre daha iyi sonuçlarların elde edildiği bildirilmiş TBI tek doz verildiğinde kısa ve uzun süreli yan etkileri çok Bölünmüş dozda TBI daha iyi tolere ediliyor TBI içeren rejimin dezavantajları Sekonder malignensi oranı daha yüksek Yaşı küçük çocuklarda (<3 y) yan etkisi fazla olduğu için verilmez Bu+Cy±MEL
TBI Özelleşmiş merkezlerde uygulanabilir Lineer akseleratör ile verilir Etkisi doz miktarı, doz hızı, fraksiyon Tek doz: 1-8 Gy, Fraksiyone doz (10-14 Gy; 5-6 fraksiyon, 3 gün) Hiperfraksiyone (10-12 fraksiyon 4 gün) Fraksiyone verilmesi normal dokular üstündeki akut ve kronik yan etkileri komplikasyonlar azaltıyor Bazı vücut bölümleri (genellikle göz ve AC kurşun bloklarla korunur, organ spesifik toksisiteyi azaltmak için) Erken yan etkiler: Bulantı, kusma, baş ağrısı, ciddi mukozit, parotiste şişlik
GVHD proflaksisi Grade III-IV GVHD mortalitesi yüksek olduğu için önleme çok önemli Donör T hücre fonksiyonlarını baskılamak için immünsüpresif ilaçlar kullanılır En sık kullanılan GVHD proflaksisi: CsA+MTX Kalsinörin inhibitörü Bir çalışmada CsA yerine takrolimus kullanımı ile GVHD oranı daha düşük GVHD proflaksisinde kullanılan diğer ilaçlar/rejimler MMF, sirolimus, tacrolimus+sirolimus, ATG Diğer proflaksi yöntemleri T hücre deplesyonu CD 34 seleksiyonu HLA uyumusuz nakillerde Haploidantik nakiller Enfeksiyon ve relaps riski
HKH kaynakları seçimi-1 HLA uyumlu kardeşten kemik iliği tercih edilen HKH kaynağıdır HLA uyumlu kardeşte PKH kullanımı son yıllarda artmakta PKH nin Kİ yerine kullanılması konusunda standart endikasyonlar olmasa da; Ameliyathane odasının bulunması Kİ aspirasyonu yapacak personelin bulunması Genel anestezi için kontroendike durumun olup olmaması Donörün tercihi gibi faktörler önemli Kord kanı Kolay elde edilir Anne ve donöre riski olmaması Enfeksiyon riskinin düşük olması (özellikle CMV) Acil kullanım için depolanmış olarak saklanıyor avantaj Yeterli hücre dozunun sağlanamaması Engraftman başarısızlığı dezavantaj
Kİ ve PKH karşılaştırılması Lösemili hastalarda yapılan çalışmada Kronik GVHD: PKH de daha çok Akut GVHD: PKH ile artış? Toplam yaşam ve hastalıksız yaşam: Fark olmadığını bildiren çalışmalar olsa da ilerlemiş lösemisi olanlarda PKH ile TRM de azalma, lösemisiz yaşamda artış Aplastik anemi PKH ile GVHD daha fazla, yaşam oranı düşük PKH toplama organizasyonu daha kolay olduğu için tercih edilebiliyor Donör güvenliği için PKH tercih edildiği söylense de PKH ile ciddi yan etki 10.76/10000, Kİ de 4.32/10.000 Çoğu merkezde küçük çocuklarda PKH yi tercih edilmiyor G-CSF yan etkisi Damarların uygun olmaması
Vakada Hazırlık rejimi: TBI+vepesid GVHD Proflaksisi: CsA+MTX Kök Hücre kaynağı: Kemik iliği