. Gİİ Kliik araştırmalara öreklem büyüklüğüü belirlemesi kliik protokolü öemli bir parçasıır. Öreklem büyüklüğü gerekee çok büyük ola bir çalışmaa araştırma solamaa araştırma amacıa ulaşmış ve bazı eey birimleri gereksiz yere araştırmaya ahil eilmiş olacaktır. Öreklem büyüklüğü gerekee çok üşük oluğua araştırmaı amacıa ulaşma şası çok üşük olacaktır. Bu eele bir kliik eemeeki öreklem büyüklüğü ele alıa sorulara güveilir yaıt sağlamaya yeterli büyüklükte olmalıır. Çalışmaı eey üzei belirleikte sora uygu öreklem büyüklüğüü saptamak içi öcelikle aşağıaki oktalar belirlemeliir: biricil eğişke, test eilmek istee hipoteze ilişki test istatistiği, yokluk hipotezi, alteratif hipotezi, oğru ola yokluk hipotezii yalışlıkla reetme (I. tip hata olasılığı ( ve yalış ola yokluk hipotezii reetmeme (II. tip hata olasılığı (β. Bu çalışmaa ormal ağılım varsayımı altıa ortalamaları ele alıığı eşitlik, aşağı-olmayış/üstülük ve eşeğerlik çalışmalarıa tek ve iki öreklem hipotez testleri içi, oraları ele alıığı kliik araştırmalar, gözlemsel çalışmalar ve biyoeşeğerlik çalışmaları içi gerekli öreklem büyüklüğü formülasyoları icelemiştir. Eşitlik, aşağı-olmayış/üstülük ve eşeğerlik kliik araştırmalarıa ortalamaları ele alıığı uruma tek öreklem ve iki öreklem hipotez testleri içi kitle varyasıı bilimesi ve bilimemesi urumua gerekli ola öeklem büyüklüğü formülasyoları ve çizelgeleri ele alımıştır. Kitle varyasıı bilimemesi urumua öreklem büyüklüğü yeterice büyük oluğua t ağılımı ormal ağılıma yakısamaktaır. Acak küçük öreklem büyüklükleri içi bu yaklaşımı yetersiz kalığı bilimekteir. Bu uruma merkezsel olmaya t ağılımı ele alımaktaır. Merkezsel olmaya t ağılımıı güç foksiyoua yararlaarak öreklem büyüklükleri ele eilmekteir. Merkezsel olmaya t ağılımıı ormal ağılıma yakısatılması soucu ele eile öreklem büyüklükleri ile sayısal öreklerle karşılaştırılmıştır. Küçük öreklem büyüklükleri içi bu yakısamaı asıl souçlar veriği gösterilmiştir. Oraları ele alıığı kliik araştırmalara büyük öreklem testie yararlaarak ele eile öreklem büyüklüğü formülasyoları verilmiş ve formülasyolar arasıa karşılaştırılmalar yapılmıştır. Os oraıı ve göreceli riski ele alıığı
gözlemsel çalışmalara gerekli ola öreklem büyüklükleri ve so olarak ormal ve logormal ağılım varsayımı altıa paralel, x çapraz-geçişli ve yüksek ereceli çapraz-geçişli eey tasarımlarıı kullaılığı biyoeşeğerlik çalışmalarıa gerekli ola öreklem büyüklükleri ele alıarak yorumlamıştır. Bu çalışmaa çeşitli kliik araştırmalar ele alıarak öreklem büyüklüğü belirleirke ikkate alıması gereke eğişkeleri belirtilmesi, taımlaması, formülasyolar arasıaki karşılaştırmalara yer verilmesi ve ele eile çizelgelere araştırmacıı aha kolay ulaşabilmesi ve alayabilmesi içi sayısal örekleri yapılması, kitle varyasıı bilimemesi urumua ormal ağılım yaklaşımı kullaılarak iteratif yötemle ele eilmiş eğerlere e kaar yakı souçlar ele eiliğii gösterilmesi heeflemiştir.
. GENEL BİLGİLE.. emel Kavramlar Kliik araştırmalara farklılık göstere kavramlara biri eey tasarımı şekliir. Aşağıa yer verile eey tasarımları arasıa yaygı olarak kullaıla eey tasarımları bu çalışmaa a ele alıa çapraz-geçişli ve paralel eey tasarımlarıır: Çapraz-geçişli eey tasarımı, belirli sayıaki eey birimii (katılımcıı her birie iki ya a aha fazla eemei belirli bir sıra ile uygulaığı bir eey tasarım türüür. Birçok kliik ve farmakolojik eemee, çok çeşitli eemeleri birbirleri ile karşılaştırılmasıa seçile e yaygı tasarımır. Bir çapraz-geçişli eey tasarımıa, eemeleri uygulama sıralaması arışım, bir eemei uygulama zamaı periyot olarak alaırılır. Deemeler geellikle A ve B gibi büyük harflerle gösterilir. asarıma sıralar, eey gerçekleştirilmee öce belirlemiş olmalı ve eeme birimleri bu sıralara rasgele atamalıır. E sık kullaıla çapraz-geçişli eey tasarımı iki arışımlı, iki periyotlu, iki eemeli x çapraz-geçişli eey tasarımıır. Katılımcılar birici ve ikici periyotta test ya a referas ürü alacağı, bilgisayar programı ile oluşturula raomizasyo tablosua göre belirlemekteir. Katılımcılar i test ürüü (öreği, ilaç vb ve i referas ürüü temsil ettiği ve arışımıa rasgele eşit miktara ağıtılırlar. arışımı uygulaa katılımcı öcelikle referas ( ürüü alır ve ilacı vücutta tamame atılması içi geçe süre ola belli bir arıma süresi sorasıa test ( ürüüü alır. Arışımlar, periyotlar ve alıa ilaçlar aşağıaki şemaya uymaktaır: Arışımlar Periyot Periyot Arıma Süresi / biçimieki e basit tasarımı ışıa kala çapraz geçişli eey tasarımlarıı ortak özelliği, periyotları sayısıı karşılaştırılacak teavileri sayısıa fazla olması ya a arışımları sayısıı teavileri sayısıa fazla olmasıır. Bulara yüksek ereceli çapraz geçişli tasarımlar eir (Kayaalp, 00. 3
Paralel eey tasarımı ise, katılımcıları rasgele teavi gruplarıa ağıtılığı ve her gruptaki katılımcıı saece bir eeyi alığı tasarımlarır. E basit şekli iki periyotlu paralel eey tasarımıır (Kayaalp, 00. Paralel eey tasarımlarıa ilaca yaıt ve belirli bir uç okta bakımıa eğişkeliği iki tipi varır: ( bireyler arası eğişkelik ve ( bireyiçi eğişkelik. Bireyiçi eğişkelik, ayı katılımcıa zamaa bağlı olarak oluşa eğişmeleri yasıtır. Çapraz-geçişli eey tasarımıı paralel eey tasarımıa üstü oluğu yöler; Ayı sayıa eey gözlemi ele etmek içi aha az katılımcıya ihtiyaç varır. Bireylerarası eğişkeliğie göre bireyiçi eğişkelik aha küçük oluğua, teavi etkilerieki farklar aha yüksek kesilikle belirleebilmekteir. Arıma süresii uzu olması ya a uygulama sırasıa katılımcıı ayrılması çapraz-geçişli eemeler içi soru yaratmaktaır. Bu uruma paralel eey tasarımıı kullaılması aha uyguur. Faktöriyel tasarımı, iki ya a aha fazla ilacı etkisii hastalar üzerie eşzamalı olarak icelemeye olaak vere eeme tasarımıır. İlaçlar faktör olarak alaırılır ve geellikle sabit bir aktif ilaç ozu ve plasebo üzeyie iceleir. Arışık tasarımlı eemeler, Deemee karşılaştırıla iki ilaçta hagisii her bir hastaa ya a hasta çiftlerie iğerie üstü, eşeğer ya a aha üşük etkili oluğuu sürekli olarak izlemeye ayaa ve eemei sabit öreklem büyüklüğü eeme tasarımlarıa göre aha az hasta ile yapılmasıa olaa vere çalışmalarır. Zegileştirme tasarımı, bazı kliik eemelere asıl eeme öemie öce, hastaları eeecek ilaca ya a ilaçlara yaıt verip vermeiklerii belirlemesi, saece yaıt vere hastaları eemeye alıması gerekmekteir. Bu şekile yapıla eeme tasarımıa zegileştirme tasarımı eilir. E az iki öem içermekteir. Birici öem ilaca yaıt vere ve vermeye hastaları ayıklayarak çalışmaya katılacak ola hasta gruplarıı belirlemek içi açık etiketli bir titrasyo çalışması yapılır. İkici öeme, ilk öeme seçilmiş ola e iyi oza yaıt vere hastalar ilacı bu oza verileceği test ilacı grubu ve eş zamalı plasebo grubu olmak üzere iki gruba rasgele ağıtılır. 4
itrasyo tasarımı, Faz I, II ve III eemelerii başlagıcıa ilacı oz-etki ilişkisii belirlemek içi kullaılır. Faz I eemelerie isaa ilk kez kullaıla yei bir ilacı maksimum tolere eilebilir ozu bulmak içi yapılmaktaır. Geellikle yaa 3 hastaa oluşa küçük gruplarla çalışılır. Öcee öreklem büüyklüğü belirlemesi söz kousu eğilir. Geellikle toplam öreklem büyüklüğü 50 kişiyi geçmez. Öreklem büyüklüğüü belirlemesie etki ola iğer öemli kavram birici tip ve ikici tip hata olasılıklarıır. Kliik araştırmalara hipotezler test eilirke iki çeşit hata karşımıza çıkmaktaır. Yokluk hipotezi oğru ike reettiğimize I.tip hata, yokluk hipotezi yalışke kabul ettiğimize II.tip hata söz kousu olmaktaır. I. tip hata ve II. tip hata sırasıyla ve β ile gösterilmekteir; P (H 0 re / H 0 oğru: üketici riski β P (H 0 kabul / H 0 yalış: Üretici riski biçimie taımlamaktaır. I.tip hata yapma olasılığı, öem üzeyi olarak alaırılır. Yalış ola yokluk hipotezii reetme olasılığı testi gücüü (-β vermekteir. Düzeleyici otoriteler kliik araştırmalara öreklem büyüklüğüü belirlemesie 0.05, β 0. ve β 0. 80 alımasıı öermekteir. Çalışmamıza çeşitli ve β eğerleri içi öreklem büyüklüğü formülasyoları ve çizelgeleri icelemiştir... Bazı Çalışmalar Oymak (004, yüksek lisas tez çalışmasıa tek ve iki öreklem hipotez testlerie kitle varyasıı bilimesi ve bilimemesi urumua öreklem büyüklüğü formülasyolarıı ve bu urumlara kullaıla grup arışık test yötemlerii ele almıştır. Hipotezleri ele alırke eey tasarımı ayrımıa gitmemiştir. Bizim çalışmamızı bir bölümüe kliik araştırmalara ortalamaları karşılaştırılığı uruma, tek ve iki öreklem içi hipotez testie kliik araştırma çeşitleri ve eey tasarımı ayrımıa gierek öreklem büyüklükleri ele alıacaktır. Varyası bilimeiği uruma merkezsel olmaya t ağılımıa ele eile öreklem büyüklüğü formülasyoları ve çizelgeleri icelemiştir. Kliik araştırmalara öreklem büyüklüğüü tahmiie kitle eğişkeliği (varyas ve kliik açıa alamlı fark eğeri gibi parametreleri bilimesi 5
gerekmekteir. Bu parametreleri bilimemesi ya a literatüre ve pilot çalışmalara tahmii, öreklem hatasıa yol açmaktaır. ahmiler kitle eğerleri olarak ele alımakta ve bu yaklaşım öreklem hatasıı içermekteir. Dolayısıyla ele eile öreklem büyüklüğü yaıltıcı olabilmekteir. Bu uruma Bayes yaklaşımıı kullaılması gerektiği Chow et al. (005 tarafıa öerilmekteir. Bayes, kesilik ve güç aalizi yötemlerii her ikisi içi e kullaılabilmekteir. Öreklem büyüklüğü tahmiie bir karar problemiymiş gibi yaklaşılmakta ve bir kayıp ya a faya foksiyou kullaılmaktaır. Bilimeye parametreler yerie bayes tahmileri kullaılmaktaır. Bayes tahmileri uygu kayıp foksiyoları kullaılarak ele eilmekteir. Souçlar klasik öreklem büyüklüğü tahmii ile pilot çalışmaı büyüklüğüe yararlaarak ele eile şişirme katsayısı kullaıla Bayes tahmii arasıa farklılık oluğuu göstermekteir (Chow et al., 005. Bu çalışmaa Bayes yaklaşımıa yer verilmemiştir. eavii etkisii eğerleirmek içi ormallik ve varyasları homojeliği varsayımı altıa varyas aalizi (ANOVA kullaılmaktaır. Logormal öüşüm ya a herhagi bir öüşüm soucu ormallik varsayımı sağlamaığıa teavileri etkilerii karşılaştırılmasıa ANOVA yerie çeşitli rak-base parametrik olmaya testler kullaılmaktaır. Bu uruma Chow et al. (003, Wilcoxo rak testlerii kullaarak kliik araştırmalara öreklem büyüklüğü belirlemesi yolua gitmişlerir. Bu test istatistiklerii alteratif hipotez altıa eğişkeliklerii icelemişler, aha sora oğrua hesaplaabile öreklem büyüklüğü formülasyolarıı ele etmişler ve simulasyo çalışması ile geçerliliğii kotrol etmişlerir (Chow et al., 003. Suissa a Shuster (985, x biom çalışmalarıa formülasyoları ve çizelgeleri verile kesi (exact koşullu yötemi vermiş oluğu öreklem büyüklüğüe aha üşük öreklem büyüklüğü vere, koşulsuz Z test istatistiğie ayalı, eşit büyüklüğe sahip iki bağımsız biom ağılımlı öreklemi karşılaştırmak içi öreklem büyüklüğü formülasyou ele etmişlerir. Bu yötemi aı kesi koşulsuz yötemir. Kesi koşullu ve koşulsuz yötemi karşılaştırılığı bir çok çalışma bulumaktaır. Bu çalışmaa, bu kou başlığıa yer verilmemiştir. 6
3. KLİNİK AA IMALADA OALAMALAIN KA ILA IILMASI DUUMUNDA ÖNEKLEM BÜYÜKLÜĞÜNÜN BELİLENMESİ Kliik araştırmaları amacı, bir teavii iğerie aha üstü oluğuu (kaıtlama sıırıı aşmış ya a teavileri birbiri ile eşeğer oluğuu ya a birii iğerie aha üşük etkili olmaığıı (aşağı-olmayışı kaıtlamaktır. Buu içi sıfır yaklaşıma aha çok kliik açıa alamlı belli bir eğerle karşılaştırma yötemi tercih eilmekteir. Bu bölüme verileri ormal ağılıma sahip oluğu varsayımı altıa kliik araştırmalaraki yokluk ve alteratif hipotezlere yola çıkarak isteile gücü ele etme yolua öcelikle bir teavii etkisii eğerleirilmesie kullaıla tek öreklem ve iki öreklem testleri içi paralel ve çapraz-geçişli eey tasarımlarıa öreklem büyüklüğü formülasyoları verilmiştir. 3.. ek Öreklem İçi Hipotez esti Katılımcıı cevap eğişkei x i ( i,..., olsu. Kliik araştırmalara x i teavi öcesi ve sorası eğerler arasıaki farkı ya a başlagıçta soa oğru ola eğişimi göstermekteir. x ler, N(0, ağılımıa sahip ve birbirie bağımsız i raslatı eğişkeleri olsu. Ortalama ve varyas tahmileri, x x i s i i (x x i biçimie ele eilmekteir. 3... Eşitlik Araştırmaları Biricil amaç, araştırma ürüüe verile yaıtı karşılaştırıla ilaca (aktif ya a plasebo kotrol ya a referas eğere eşit oluğuu göstermektir. Eşitliği testie iki yölü güve aralığı yaklaşımı kullaılmalıır. Güve aralığı yaklaşımı teavi farkıı sıfıra eşit oluğuu ögöre yokluk hipotezii, sıfıra farklı oluğuu ögöre alteratif hipoteze karşı test etmek içi kullaıla iki yölü hipotez testie karşılık gelmekteir. Bua göre test ilacıı ortalama yaıt eğeri ile referas eğer arasıaki farkı test etmek içi kurula hipotezler, 7
H 0 : ε 0 H a : ε 0 şeklieir. Buraa ε µ µ 0 ır. Varyas ( yararlaarak; biliiğie Z test istatistiğie Z x µ 0 / 0 > Z / ise H 0 hipotezi re eilir. H a hipotezi oğru oluğua ε δ ( δ 0 sabit bir sayı olsu içi, (x µ 0 δ Z (3. olmaktaır. H 0 hipotezi oğru oluğua ( ε 0, (x µ 0 Z0 test istatistiği Z cisie yazılırsa, δ Z + (3. olarak ele eilmekteir. II. tip hata olasılığı Eş. 3.3. teki gibi hesaplaır; β ( δ Pδ ( o H kabul/ H a oğru Pδ ( Z0 < Z / P δ ( Z Z / 0 Z / δ P Z / Z+ Z δ / δ Pδ Z / Z Z / δ 8
9 δ φ δ φ Z Z / / (3.3 Bu uruma güç δ ε oluğua aşağıaki eşitlikte verilir; ε +φ ε φ ε β Z Z ( / / ε +φ ε + φ Z Z / / (3.4 Eş. 3.4. ü ikici terimi yeterli gücü vere içi çok küçük bir terim oluğua ve birici terim ikici terimi kapsaığıa ihmal eilebilmekteir (Chow et al., 003. Bu uruma güç, ε β φ / Z (3.5 şeklie ele eilmekteir. φ, staart ormal ağılımı birikimli ağılım foksiyouur. β gücü ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü, β ε Z Z / (3.6 eşitliğie yararlaarak, / Z (Z ε + β (3.7 biçimie ele eilmekteir (Chow et al., 003. Eş. 3.7. soucu ele eile eğer tam sayı eğil ise o sayıa büyük e küçük tam sayı kullaılmaktaır. Bu eşitlik ile bir öreklem büyüklüğü ele etmek içi ε
(ya a ε / ilk eğerie ihtiyaç uyulmaktaır. Bu ilk eğer içi e öceki çalışmalara ya a bir pilot çalışmaa ele eile ε / ı alt sıırı kullaılmaktaır (Chow et al., 00. bilimeiğie ise yerie tahmii s kullaılarak tek öreklem t testi uygulaır; t x µ 0 s / > t /, urumua H 0 hipotezi reeilmekteir. ı belli bir tahmii olaaklı oluğua merkezsel olmaya t ağılımıa yararlaarak uygu öreklem büyüklüğü bulumaktaır. Merkezsel olmaya t ağılımı merkezi t ağılımıı geelleştirilmiş biçimiir. ( X µ / Z ve S V ( sırasıyla istatistiksel olarak bağımsız staart ormal ve ki-kare raslatı eğişkeleri olsu. Bua göre, f, Z+ τ τ (3.8 V / f eşitliği f- serbestlik erecesie, τ merkezsel olmama parametresi ile merkezsel olmaya t ağılımıa sahiptir. τ 0 oluğua merkezsel olmaya t ağılımı merkezi t ağılımıa öüşmekteir. Bua göre eşitlik araştırmalarıa x µ 0 s / eşitliğie paya m ε ekleir ve çıkarılır, pay ve paya ya bölüürse, µ s / (x µ x 0 0 Z+τ ε/ + s / f, τ V /( ε / biçimie ele eilir. ε 0 alteratif hipotezi altıa f- serbestlik ereceli, τ ε / merkezsel olmama parametresi ile testi gücü f, τ i birikimli ağılım foksiyou, (t, ile ifae eilsi. G f, τ 0
G f, τ (t P(f, τ t Bu uruma güç, β P( f, τ > t( /, P( f, τ t( /, P( t(, / f, τ t( /, ε ε G t /, + G t /, (3.9 biçimie ele eilmekteir. ε / u ilk eğeri belirleerek β gücüü ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü yukarıaki eşitliği ikici terimi ihmal eilikte sora, β G t /, ε β ε t /, (3.0 G eşitliğie yararlaarak ele eilmekteir (Chow et al., 00. θ ε /, ve β eğerleri içi merkezsel olmaya t ağılımıı güç foksiyoua yararlaarak Chow (00 i ele ettiği öreklem büyüklüğü çizelgesi Çizelge e veriliği gibiir. 0. 05 ve 0.05 içi ve çeşitli β eğerleri içi Çizelge i ele eilişie kullaıla merkezsel olmama parametrelerii içere çizelge, Ek ve e suulmaktaır. Çizelge i ele eilişie air sayısal örekler bölüm soua verilmiştir. yeterice büyük oluğua t /, Z /, tβ, Zβ varsayımı altıa Eş. 3.0., ε ε t /, φ(z / (3. G
şeklie öüşmekte ve Eş. 3.7. ele eilmekteir. Böylelikle kitle varyasıı bilimeiği ve yeterice büyük oluğu uruma Eş. 3.7. kullaılmaktaır (Chow et al., 00. Çizelge. G (t, θ β yı Sağlaya Merkezsel Olmaya t Dağılımıa Ele Eile E Küçük Öreklem Büyüklükleri 0.05 0. 05 0. 05 0. 05 β β β β θ 0.80 0.90 0.80 0.90 θ 0.80 0.90 0.80 0.90 0.0 787 053 60 858 0.54 9 39 3 3 0. 65 87 53 70 0.56 8 36 9 0. 547 73 43 597 0.58 6 34 0 7 0.3 467 64 368 509 0.60 4 3 9 6 0.4 403 539 37 439 0.6 3 30 8 4 0.5 35 469 77 38 0.64 8 7 3 0.6 309 43 43 336 0.66 7 6 0.7 74 366 6 98 0.68 9 5 5 0 0.8 45 37 93 66 0.70 9 4 5 9 0.9 0 93 73 39 0.7 8 3 4 8 0.0 99 65 56 6 0.74 7 3 8 0. 80 4 4 96 0.76 6 3 7 0. 65 0 30 79 0.78 5 0 6 0.3 5 50 9 64 0.80 5 9 5 0.4 39 85 09 5 0.8 4 8 5 0.5 8 7 0 39 0.84 4 7 4 0.6 9 58 93 9 0.86 3 7 0 4 0.7 0 47 87 9 0.88 3 6 0 6 0.8 03 36 8 0.90 6 0 3 0.9 96 7 75 04 0.9 5 9 0.30 90 9 7 97 0.94 4 9 0.3 79 05 6 86 0.96 4 9 0.34 70 93 55 76 0.98 4 8 0.36 63 84 50 68.00 0 3 8 0.38 57 75 45 6.04 0 8 0 0.40 5 68 4 55.08 9 7 9 0.4 47 6 37 50. 9 7 9 0.44 43 57 34 46.6 8 0 7 8 0.46 40 5 3 4.0 8 0 6 8 0.48 37 48 9 39.30 7 9 6 7 0.50 34 44 7 36.40 7 8 5 7 0.5 3 4 5 34.50 6 7 5 6
3.. Aşağı-olmayış / Üstülük Araştırmaları Aşağı-olmayış ve üstülük kliik araştırmalarıı amacı, yei bir teavi yötemii teavisi kaıtlamış bir teavi yötemie ya a plaseboa kliik bakıma aha üşük olmaığıı ya a üstü oluğuu göstermektir. Aşağı-olmayış/ üstülük eemelerie tek yölü aralık kullaılmalıır. Güve aralığı yaklaşımı teavi farkıı alt aşağı-olmayış/üstülük sıırıa eşit ya a küçük oluğuu ögöre yokluk hipotezii, üst aşağı-olmayış/üstülük sıırıa büyük oluğuu ögöre alteratif hipoteze karşı test etmek içi kullaıla tek yölü hipotez testie ek gelmekteir (Kayaalp, 00. Bu hipotezler; H 0 H a : ε δ : ε> δ biçimie verilmekteir. δ, aşağı-olmayış ya a üstülük sıırı olarak alımaktaır. δ > 0 üstülük, δ < 0 oluğua aşağı-olmayış test eilmekteir. oluğua Varyas biliiğie aşağıaki Z test istatistiği, x µ 0 δ Z > Z / ise H 0 hipotezi re eilir. H a oğru oluğua, ε, δ > δ içi, δ (x µ 0 δ Z (3. olur. H 0 oğru oluğua ε δ içi, (x µ δ 0 test istatistiği Z cisie yazılırsa, Z 0 [( x µ δ +δ δ ] 0 Z0 3
( δ δ 0 Z+ (3.3 Z biçimie ele eilmekteir. II. tip hata olasılığı, β ( δ δ P ( H o kabul/ H a oğru ( Z Z Pδ 0 ( δ δ Pδ Z + Z δ Z Z P ( δ δ ( δ δ φ Z (3.4 şeklie ele eilmekteir. Bua göre H a hipotezi oğru ike reeiliği uruma testi gücü, H 0 hipotezii ( ε P (Z Z β ε 0 φ Z ( ε δ ( ε δ φ Z (3.5 biçimie ele eilmekteir. β gücü ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü, ( ε δ Z Z β (3.6 eşitliğie yararlaarak (Z + Z β ( ε δ (3.7 4
biçimie ele eilmekteir (Chow et al., 003. bilimeiğie yerie s kullaılarak tek öreklem t testi uygulaır. t x µ 0 s / δ > t, urumua öem üzeyie H 0 hipotezi reeilir. ε > δ alteratif hipotezi altıa testi gücü, x µ 0 δ β P > t, (3.8 s / olmaktaır. Güç foksiyou eşitlik çalışmalarıa oluğu gibi G f, τ (t ile ifae eilirse, (x µ 0 δ (x µ 0 s Z+τ V /( ( β P > f, τ t, ε/ + s / ( ε δ/ ( ε δ G t, (3.9 biçimie ele eilmekteir. ( ε δ τ merkezsel olmama parametresiir. ( ε δ / i ilk eğeri belirleiğie β gücü ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü aşağıaki eşitlikte yararlaarak ele eilmekteir. ( ε δ t, β (3.0 G 5
Eş. 3.0. eki merkezsel olmaya t ağılımıı güç foksiyoua yararlaarak ele eile öreklem büyüklüğü çizelgesi θ ( ε δ / içi Çizelge eki gibiir. yeterice büyük oluğua Eş. 3.. eki yaklaşım kullaılığıa kitle varyasıı bilimemesi urumua Eş. 3.7. kullaılabilmekteir. Sayısal örek aha soraki kesime verilecektir. 3..3 Eşeğerlik Araştırmaları Biricil amacı, iki ya a aha fazla sayıaki teaviye yaıtı kliik bakıma öemsiz bir miktara farklı oluğuu göstermek ola eemelerir. Uygulama; kabul eilebilecek kliik açıa farksız e büyük farklılığı, kliik eşeğerlilik aralığı (δ olarak ögörülmesi ile başlar. Eşeğerlik, gerçek teavi farkıı (-δ,+δ eşeğerlik limitleri arasıa üşmesii olası oluğuu göstermekle kaıtlaır. Bu güve aralığı yötemi teavi farkıı eşeğerlik limitleri ışıa oluğuu göstere yokluk hipotezii, teavi farkıı bu limitler içie oluğuu ögöre alteratif hipoteze karşı test etmek içi eş zamalı iki ayrı tek yölü test kullama yötemie eşeğerir (Kayaalp, 00. Eşeğerliği testi içi kurula hipotezler ( δ > 0 içi, H 0 : ε δ H a : ε < δ ya a iki ayrı tek yölü hipotezler olarak ele alıığıa, H 0 : ε δ ve : ε δ H H 0 a : ε> δ ve H a : ε< δ biçimieir. Varyas biliiğie sırasıyla H 0 ve H 0 hipotezii rei, ( x µ 0 / +δ > Z ( x µ 0 δ ve < Z / 6
urumlarıa söz kousu olmaktaır. β ve β, her biri iki ayrı tek yölü test yötemie gele tek yölü testi ikici tip hatayı temsil etsi. H a alteratif hipotezi altıa testi gücü, β ε+δ φ / Z (3. olmaktaır. H a alteratif hipotezi altıa testi gücü, ε δ β φ Z (3. / biçimie ele eilmekteir. β β+ β içi Eş. 3.. ve Eş. 3.. toplaığıa güç foksiyou, β β ε+δ φ / Z ε δ +φ / Z ε+δ ε δ βφ Z +φ Z (3.3 / / biçimie ele eilmekteir. Eş. 3.3. te iterasyo yötemi ile isteile güce ulaşılaa kaar öreklem büyüklüğü arttırılarak gerekli öreklem büyüklüğüe ulaşılmaktaır (Julious, 004. Chow et al. (00, bu güç foksiyou Eş. 3.4. teki biçime ele alımıştır; δ+ε δ ε β φ Z +φ Z / / δ ε β φ Z / 7
β δ ε φ Z (3.4 / Bua göre β gücü ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü, Z ( δ ε Zβ / (3.5 eşitliğie yararlaarak (Z + Z β / ( δ ε (3.6 biçimie ele eilmekteir (Chow et al., 00. bilimeiğie yerie tahmii s kullaılarak tek öreklem t testi uygulaır. (x µ 0 s / δ < t, (x µ 0 +δ ve > t, s / urumua H 0 hipotezi reeilir. Güç foksiyou eşitlik çalışmalarıa oluğu gibi G f, τ (t ile ifae eilsi. ( x µ 0 δ Bua göre ve s / pay ve paya ya bölüürse, ( x µ 0 + δ s / eşitliklerie paya m ε ekleir ve çıkarılır, (x µ 0 δ (x µ 0 s Z+τ V /( (x µ 0 +δ (x µ 0 s Z+τ V /( ε/ + s / ε / + s / ( ε δ/ ( ε+δ / 8
biçimie ele eilir. τ ( ε δ / ve τ ( ε+δ / merkezsel olmama parametreleri ile ε < δ alteratif hipotezi altıa testi gücü, ( ε δ ( ε+δ β G t, G t, (3.7 biçimie ele eilmekteir. Chow et al. (00, bu güç foksiyouu, β G t ( δ ε G t,, ( δ+ε ( δ ε β G t, (3.8 biçimie ele almıştır. Chow et al. (00 i ele alığı güç foksiyoua göre β gücü ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü aşağıaki eşitlikte ele eilmekteir. ( δ ε β t, (3.9 G Eş. 3.9. aki merkezsel olmaya t ağılımıı güç foksiyoua yararlaarak ele eile öreklem büyüklüğü çizelgesi θ ( δ ε / içi Çizelge eki gibiir. Diğer çalışmalara oluğu gibi yeterice büyük oluğua Eş. 3.. yaklaşımı kullaılır ve Eş. 3.6. varyas bilimeiği uruma kullaılabilmekteir. Sayısal örek soraki kesime verilecektir. 3..4 Sayısal Örek Eşitlik Hipotez esti Öreği eavi öcesi ve sorası eğerler arasıaki farkı 0.5 oluğu ( ε 0.5 üşüülüğüe, 9
H 0 : ε H a 0 : ε 0 hipotezleri ile test eile eşitlik çalışmasıa 0.05 oluğua %80 güç ve staart sapmaı tahmii oluğua gerekli öreklem büyüklüğü Eş. 3.7. e, (Z + / Zβ ε (.96+ 0.84 0.5 3 olarak ele eilmekteir. Merkezsel olmaya t ağılımıı güç foksiyoua yararlaarak ele eile öreklem büyüklüğü içi merkezsel olmama parametresi, τ ε biçimieir. Buraa öreklem büyüklüğü çekilirse, τ ( ε / olur. İki yölü çalışma içi 0.05 i oluğu EK eki çizelgee yararlaarak merkezsel olmaya t ağılımıa miimum öreklem büyüklüğü aşağıaki şekile hesaplamaktaır. Bu çizelge tek yölü test içi ele eilmiştir. İki yölü test içi çizelgei altıa yer ala üzeltme terimleri verilmiştir. β 0. ve 0. içi üzeltme terimleri sıfıra yakı eğerler oluğu içi öreklem büyüklüğü hesabıa ikkate alımamıştır. Öcelikle bir başlagıç eğeri içi Ek e verile çizelgee f, β 0. ve içi merkezsel olmama parametresi τ.8059 biçimie ele eilmekteir. 0
(.8059 ( 0.5 3. 4< f3 ve 3 içi Ek e iterpolasyo yapılırsa τ.89578 olarak ele eilir. (.89578 ( 0.5 33.4> 33 3.4 33.4 aralığıı üst sıırıa büyük miimum öreklem büyüklüğü 34 olarak ele alımaktaır. Bu yötem kullaılarak ele eile Çizelge e e ε 0.5 0.05, %80 güç içi ve θ 0. 5 eğeri içi 34 oluğu görülmekteir. Diğer çalışmalara a bu yötem izleerek öreklem büyüklüğü ele eilmekteir. Diğer sayısal öreklere çizelgelere yararlaarak merkezsel olmaya t ağılımıa ayalı öreklem büyüklüğü ele eilmiştir. Eşitlik çalışmalarıa kitle varyası bilimeiğie öreklem büyüklüğü içi ele alıa ormal ağılım yaklaşımı ve merkezsel olmaya t ağılımı ile ele eile öreklem büyüklüklerii karşılaştırılığı urum Çizelge e verilmekteir. Bu çizelgeye göre ormal ağılım yaklaşımı merkezsel olmaya t ağılımıa göre yakı ama üşük eğerler vermekteir. Bu üşük eğerler büyük öreklemler içi soru yaratmasa a küçük öreklem büyüklükleri içi merkezsel olmaya t ağılımıı kullaılması çalışma içi aha sağlıklı olacağı üşüülmekteir (Harriso et al., 004.
Çizelge. Eşitlik Araştırmalarıa Normal Dağılım ve Merkezsel Olmaya t Dağılım Yaklaşımıı Karşılaştırılması Merkezsel β Normal ağılım olmaya t ağılımı θ yaklaşımı yaklaşımı 0.90 0.05 0.0 050 053 0.30 7 9 0.50 4 44.00 3.50 5 7 0.80 0.05 0.0 784 787 0.30 88 90 0.50 3 34.00 8 0.50 4 6 0.90 0.05 0.0 858 858 0.30 96 97 0.50 5 7.00 9 8.50 4 5 0.80 0.05 0.0 60 60 0.30 69 7 0.50 5 7.00 7 8.50 3 5 Aşağı-olmayış Hipotez esti Öreği Buraa Power a Sample Size (PASS paket programıı yarım meüsüe yararlaarak bir örek ele alımıştır. Yei bir kaser teavisii kemik mieral yoğuluğuu kötü yöe etkileiğii göstere bir test yapılacaktır. Ortalama kemik mieral yoğuluğuu kitle eğerii 3 ve staart sapmasıı tahmiii 3 oluğu bilimekteir. Kliikçiler kemik mieral yoğuluğuu ortalama eğerii %5 te (.5 aha fazla azaltıyorsa testi tehlikeli olabileceğie karar vermişlerir. Ortalama ve referas eğeri arasıaki fark sıfır olarak ele alıığıa -.5 aşağı-olmayış sıırı ile testi aşağı-olmayışıı göstermek içi 0.05 ve %90 güç içi gerekli öreklem büyüklüğü ele eilmek isteiyor. Bu test içi kurula hipotezler, H 0 H a : ε.5 : ε >.5
biçimieir. Bu hipotezleri test etmek içi gerekli ola öreklem büyüklüğü Eş. 3.7. e, (Z + Z β ( ε δ (.96+.8 3 (0 (.5 7 olarak ele eilmekteir. ε δ 0 (.5 Çizelge e 0.05 oluğua %90 güç içi θ 0. 38 3 eğerii oluğu satıra bakılır. Gerekli öreklem büyüklüğü merkezsel olmaya t ağılımıı güç foksiyoua yararlaarak 75 olarak ele eilmekteir. Eşeğerlik Hipotez esti Öreği Bir ilacı vücut kitle eeksi (Boy Mass Iex, BMI cisie vücut ağırlığı üzerieki etkisi araştırılmak istemekteir. İlaç alımaa öce ve alııkta soraki ölçümler yapılıyor ve BMI aki eğişimi %5 te aha az olması ( δ 0.05 üzerie çalışıla hastalığı göstergesi içi güveli eğilir. est ilacıı teavi öcesi ve sorası arasıa BMI eğerlerii ortalamalarıı eşeğerliği araştırılmak istemekteir (Chow et al., 00. Buu içi kurula hipotezler, H 0 : ε 0.05 H a : ε < 0.05 biçimieir. Kitle içi ortalamalar arasıaki fark sıfır, ( ε 0, 0. oluğua 0.05 yaılma üzeyie %80 güç içi gerekli öreklem büyüklüğü Eş. 3.6. a, (Z + Z δ β/ (.64+.8 0. 0.05 3
34 buluur. Çizelge, üç araştırma türü içi e kullaıla ortak bir çizelge oluğua öreklem büyüklüğü formülasyouaki ve β ı katsayısı ikkate alımaktaır. Eş. 3.6. aki öreklem büyüklüğü formülasyoua β / kullaılığı içi β 0. olarak ele alımakta ve Çizelge e bakarke β 0. 90 oluğu satıra bakılmaktaır. Çizelge e 0.05 ve içi gerekli öreklem büyüklüğü 36 olarak ele eilmekteir. δ 0.05 β0.90 içi θ 0. 5 eğeri 0. 4
3.. İki Öreklem İçi Hipotez esti Ortalamaları µ ve µ, varyasları ve ola iki ormal ağılıma sahip kitlee ve büyüklüğüe birbirie bağımsız iki öreklem ( x ~ N( µ,, x ~ N( µ, alısı. i. öreklemi ortalaması, x i. i i j x ij, i, Kitle varyasıı biliiği uruma öreklem ortalamaları arasıaki farkı ağılımı, x x ~ N( µ µ, + ( biçimie olmaktaır. Bua göre iki öreklemi ortalamaları arasıaki fark hipotezlerii testi içi verileri ormal ağılım varsayımı altıa ve kitle varyasıı biliiği ve bilimeiği urum içi paralel ve çapraz-geçişli eey tasarımlarıa eşitliği, aşağı-olmayışı/üstülüğü ve eşeğerliği testie gerekli öreklem büyüklüğü formülasyoları iceleecektir. 3... Paralel Deey asarımlarıa İki Öreklem İçi Hipotez estie Öreklem Büyüklüğüü Belirlemesi 3... Eşitlik Araştırmaları Eşitlik araştırmalarıa iki öreklem söz kousu oluğua kurula hipotezler, H 0 : İki teavii kitle ortalamaları arasıa fark yoktur ( µ µ ya a ε 0, H a : İki teavii kitle ortalamaları arasıa fark varır ( µ µ ya a ε 0, şeklie kurulmaktaır. 5
Paralel eey tasarımıa; ε, kitle ortalamaları arasıaki fark ( ε ( µ µ ve x. ve x. öreklem ortalamalarıı göstersi. Kitle varyaslarıı biliiği ve birbirie eşit oluğu ( uruma H 0 hipotezii rei, x. / x. + / > Z / urumua söz kousuur. ek öreklem testie oluğu gibi testi gücü, ε ε β( ε φ Z +φ / Z / / + / / + / ε ε φ Z +φ / + Z / (3.30 / + / / + / biçimie ele eilmekteir. İkici terim, yeterli gücü vere toplam öreklem büyüklüğü içi çok küçük bir terim oluğua ve birici terim ikici terimi kapsaığıa ihmal eilebilmekteir (Chow et al., 003. Bu uruma güç yaklaşık olarak, ε β φ Z / (3.3 / + / biçimie ele eilmekteir (Chow et al., 003. β gücü ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü, / ε + / Z / Z β (3.3 eşitliğie yararlaarak gruplar arasıaki r gibi ora oluğua ( r *, 6
(Z (Z / / + Z β + Z β ε rε (+ /r (r+ (3.33 biçimie ele eilmekteir (Chow et al., 003. Kitle varyası bilimeiğie yerie tahmii s kullaılığıa tek öreklem testie oluğu gibi ele eile öreklem büyüklüğüü isteile gücü sağlayıp sağlamaığıa emi olmak içi Se (993, (r+ serbestlik ereceli, ε τ merkezsel olmama parametresi ile merkezsel olmaya t ( r+ /r ağılımıı kullaarak gücü hesaplaması gerektiğii belirtmiştir. Bua göre kitle varyası bilimeiğie r içi staart hata, s r r+ + s (3.34 r oluğua eşitlik çalışmalarıa güç tek öreklem testie oluğu gibi, ε β G (r+ t /, (r+ + G (r+ t /, (r+ / r (r+ ε (r+ / r (3.35 biçimieir. İkici terim yeterli gücü vere toplam öreklem büyüklüğü içi çok küçük bir terim oluğua bu terimi ihmal eersek güç, ε β G (r+ t /, (r+ (3.36 (r+ / r biçimie ele eilmekteir. β gücü ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü, 7
r ε G (r+ t /, (r+ β (3.37 r+ eşitliğie yararlaarak ele eilmekteir. θ ε / içi Eş. 3.37. merkezsel olmaya t ağılımıı güç foksiyoua yararlaarak ele eile öreklem büyüklüğü çizelgesi Çizelge 3 te verilmiştir (Julious, 004. Chow et al. (00, iki öreklem hipotez testlerie merkezsel olmaya t ağılımıı güç foksiyoua yararlaarak hem paralel hem e çapraz-geçişli eey tasarımı içi ortak kullaılabilecek bir öreklem büyüklüğü çizelgesi ele etmiştir. Çapraz-geçişli eey tasarımıa verilecek ola bu çizelgee e (Çizelge 6 θ ε / içi öreklem büyüklüğü ele eilebilmekteir. Guether (98, kitle varyası bilimeiği uruma Eş. 3.33. te Z tablo eğerlerie bağlı olarak üzeltme terimi ekleyerek öreklem büyüklüğüü, (r+ (Zβ + Z / Z / + (3.38 rε 4 biçimie ifae etmiştir. / / 4 terimi t tablosu yerie Normal ağılım tablosuu Z kullaabilmek içi getirilmiş bir üzeltme faktörüür ve çok küçük öreklem büyüklükleri içi ihmal eilebilmekteir. İki yölü hipotez testie 0. 05 içi öreklem büyüklüğüü sayı arttırmaktaır. Eş. 3.33. ve Eş. 3.38., Eş. 3.37. e ele eile öreklem büyüklüğüe yakı souçlar veriği bölüm souaki sayısal öreklere gösterilmekteir. Eş. 3.33. te, çeşitli ve β eğerleri içi hatırlaması ve hesaplaması kolay olması içi hızlı hesaplama formülasyoları ele eilmiştir. %90 güç ile iki yölü 0.05 içi üzeleirse, öreklem büyüklüğü formülü, (.8+.96 (r+ 0.5 (r+ (3.39 ε r ε r ya a r içi, 8
(3.40 ε olarak kullaılmaktaır. Eş. 3.40. ta θ ε / olarak alıarak, / θ (3.4 biçimie ele eilmiştir (Julious, 004. %80 güç ile iki yölü 0.05 içi öreklem büyüklüğü formülü, (0.84+.96 (r+ 7.84 (r+ (3.4 ε r ε r ya a r içi 6 ε 6θ (3.43 şeklie hesaplamaktaır. Bu hızlı formülasyolar küçük θ ε / eğeri içi merkezsel olmaya t ağılımıa ele eile öreklem büyüklüğüe (Çizelge 3 büyük souçlar vermekteir (Campbell et al., 995. Diğer urumlara Çizelge 3 teki souçlara yakı souçlar vermekteir. Ayrıca bu eğerler merkezsel olmaya t ağılımıı güç foksiyou içi başlagıç eğeri olmaktaır. Sayısal örek aha soraki kesime verilecektir. 9
Çizelge 3. Eşitlik Araştırmalarıa 0. 05 ve β 0.90 İçi Merkezsel Olmaya t Dağılıma Ele Eile Öreklem Büyüklükleri r θ ε / 3 4 0.05 8407 6306 5605 555 0.0 03 577 04 34 0.5 935 70 64 585 0.0 57 395 35 39 0.5 338 53 5 0.30 35 76 57 47 0.35 73 30 5 08 0.40 33 00 89 83 0.45 05 79 70 66 0.50 86 64 57 53 0.55 7 53 47 44 0.60 60 45 40 37 0.65 5 38 34 3 0.70 44 33 30 8 0.75 39 9 6 4 0.80 34 6 3 0.85 3 3 0 9 0.90 7 8 7 0.95 5 9 7 5.00 3 7 5 4.05 5 4 3.0 9 4 3.5 7 3.0 6 0.5 5 0 9.30 4 9 9.35 3 0 9 8.40 9 8 8.45 9 8 7.50 8 7 7 3... Aşağı-olmayış / Üstülük Araştırmaları Aşağı-olmayış ve üstülük araştırmalarıa iki öreklem söz kousu oluğua kurula hipotezler δ 0 içi, H : 0 H : a µ µ µ µ δ >δ biçimieir. 30
δ aşağı-olmayış ya a üstülük limitiir. Aşağı-olmayış ve üstülük çalışmalarıa tek yölü hipotezler ele alıığıa varyas biliiğie H 0 hipotezii rei, x x / δ + / > Z urumua söz kousu olmaktaır. ek öreklem testie oluğu gibi testi gücü, β φ ( ε δ / + / Z (3.44 biçimie ele eilmekteir. β gücü ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü, ε δ /+ / Z Z β eşitliğie yararlaarak r oluğua, (Z + Z β r( ε δ (r+ (3.45 biçimie ele eilmekteir. Kitle varyasıı bilimeiği uruma gücü hesaplaması içi e iyi yol tek öreklem testie oluğu gibi merkezsel olmaya t ağılımıa yararlamaktaır. Bu uruma aşağı-olmayış/üstülük çalışmalarıa güç tek öreklem testie oluğu gibi ε > δ alteratif hipotezi altıa f (r+ serbestlik ereceli, r ( ε δ τ merkezsel olmama parametresi ile f, τ i birikimli ağılım r+ foksiyou, (t, ile ifae eilsi: G f, τ 3
β P Z+τ V /( (r+ > t,( (r+ r ( ε δ G (r+ t, (r+ (3.46 r+ β gücü ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü r ( ε δ G (r+ t, (r+ β (3.47 r+ eşitliğie yararlaarak ele eilmekteir. θ δ / içi Eş. 3.47. eki merkezsel olmaya t ağılımııı güç foksiyoua ele eile öreklem büyüklüğü çizelgesi Çizelge 4 te verilmiştir (Julious, 004. Çizelgeeki ortalama farkıı yüzesi sütuu, µ µ farkıı aşağı-olmayış/üstülük limitie ola yüzesii göstermekteir. Daha soraki kesime verilecek ola Çizelge 6 yarımıyla a θ ( ε δ / içi öreklem büyüklüğü ele eilebilmekteir. Eş. 3.45. te hızlı hesaplamalar içi %90 güç ve %.5 birici tip hata ile öreklem büyüklüğü, (.8+.96 r( ε δ (r+ 0.5 (r+ r( ε δ (3.48 formülü ile hesaplamaktaır. r içi yukarıaki eşitlik, (3.49 ( ε δ olmaktaır. %80 güç ve %.5 birici tip hata ile öreklem büyüklüğü, 3
(0.84+.96 (r+ 7.84 (r+ (3.50 ( ε δ r ( ε δ r formülasyou ile hesaplamaktaır. r içi yukarıaki eşitlik, 6 (3.5 ( ε δ olmaktaır. Acak bu formülasyoa ele eile öreklem büyüklükleri merkezsel olmaya t ağılımıa ele eile öreklem büyüklüklerie göre üşük tahmiler vermekteir. Sayısal örek kesim soua verilecektir. 33
Çizelge 4. r İçi Aşağı-olmayış Araştırmalarıa 0. 05 ve β 0.90 İçi Merkezsel Olmaya t Dağılımıa Ele Eile Öreklem Büyüklükleri Ortalama Farkıı Yüzesi θ δ / -%5 -%0 -%5 -%0 -%5 %0 %5 %0 %5 %0 %5 0.05 538 5839 6358 6949 766 8407 936 0379 636 336 4945 0.0 346 46 590 738 908 03 330 596 90 385 3737 0.5 599 650 708 773 849 935 036 55 94 46 66 0.0 338 366 399 436 478 57 584 650 79 8 935 0.5 7 35 56 79 306 338 374 47 467 57 599 0.30 5 64 78 94 3 35 60 90 35 366 47 0.35 3 43 57 73 9 3 39 70 306 0.40 86 93 0 0 33 47 64 83 07 35 0.45 68 74 80 87 96 05 6 30 45 64 86 0.50 55 60 65 7 78 86 95 05 8 33 5 0.55 46 50 54 59 64 7 78 87 98 0 5 0.60 39 4 46 50 54 60 66 74 8 93 05 0.65 33 36 39 43 47 5 57 63 70 79 90 0.70 9 3 34 37 40 44 49 54 6 68 78 0.75 5 7 30 3 35 39 43 48 53 60 68 0.80 3 4 6 9 3 34 38 4 47 53 60 0.85 0 3 6 8 3 34 37 4 47 53 0.90 8 0 3 5 7 30 34 37 4 48 0.95 6 8 9 3 5 7 30 34 38 43.00 5 6 7 9 3 5 7 3 34 39.05 4 5 6 7 9 3 5 8 3 35.0 3 4 5 6 7 9 3 6 9 3.5 3 4 5 6 7 9 3 6 30.0 3 4 5 6 8 0 4 7.5 0 3 4 5 6 8 0 3 5.30 0 0 3 4 5 7 9 4.35 9 0 0 3 4 6 7 0.40 8 9 0 0 3 5 6 8.45 8 9 9 0 3 4 5 7 9.50 8 8 9 9 0 3 4 6 8 Julious (004, birçok araştırmacıı plasebou aha iyi olması urumuu ele almaıklarıı, bu eele tek yölü hipotez kuruklarıı ve 0. 05 biçimie ele alıklarıı belirtmiştir. Julious (004 e göre üstülük çalışmalarıa hipotezler eşitlik çalışmalarıa oluğu iki yölü olarak kurulmaktaır. Bua göre hipotezler, H 0 : ε H a 0 : ε 0 34
biçimieir. Bu uruma gerekli öreklem büyüklüğü formülasyou eşitlik çalışmalarıa oluğu gibi ele alıması gerekmekteir. 3...3. Eşeğerlik Araştırmaları Kliik araştırmalara yei geliştirile test ilacıı, referas ilaç ile etkilik yöüe eşeğerliğii göstermek içi kurula hipotezler, H 0 : µ µ H a : µ µ δ <δ ya a iki ayrı tek yölü hipotezler olarak ele alıığıa ε µ µ içi, H 0 : ε δ ve : ε δ H H 0 a : ε> δ ve H a : ε< δ biçimieir. Varyas biliiğie sırasıyla H 0 ve H 0 hipotezii rei, (x x +δ > Z ve / + / (x x / δ + / < Z urumlarıa söz kousu olmaktaır. ek öreklem testie oluğu gibi testi gücü, δ ε β φ Z (3.5 / / + biçimie üzelemiştir. Böylece β gücü ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü, 35
( δ ε / + / Z Z β/ (3.53 eşitliğie yararlaarak r içi, (Z + Z β / r( δ ε (r+ (3.54 biçimie ele eilmekteir. Kitle varyasıı bilimeiği uruma sırasıyla H 0 ve H 0 hipotezii rei, s (x x +δ > t ve / + / s (x x / δ + / < t urumlarıa söz kousu olmaktaır. Güç foksiyou G f, τ (t ile ifae eilsi. r içi tek öreklem testie oluğu gibi r ( ε δ τ ve ( r+ r ( ε+δ τ merkezsel olmama parametreleri ile ( r+ ε < δ alteratif hipotezi altıa testi gücü, ( ε δ ( r+ r β G (r+ t, (r+ G (r+ t, (r+ ( ( ε+δ r+ r (3.55 biçimie ele eilmekteir. Eş. 3.55. teki merkezsel olmaya t ağılımıı güç foksiyoua ele eile öreklem büyüklüğü çizelgesi Çizelge 5 te verilmiştir (Julious, 004. Çizelgeeki ortalama farkıı yüzesi sütuu, µ µ farkıı eşeğerlik limitie ola yüzesii göstermekteir. ε > 0 olup δ ya yakı oluğu uruma hızlı hesaplamalar ve iterasyoa başlagıç eğeri ele etmek içi öreklem büyüklüğü, 36
(Z + Z β r( ε δ (r+ (3.56 formülasyoua ele eilmekteir. %90 güç ve %.5 birici tip hata ile Eş. 3.56., (.96+.8 (r+ 0.5(r+ (3.57 r( ε δ r( ε δ biçimie ele eilmekteir. r içi Eş. 3.57., (3.58 ( ε δ olur. %80 güç ve %.5 birici tip hata ile Eş. 3.56., (.96+ 0.84 (r+ 7.84(r+ (3.59 r( ε δ r( ε δ biçimie ele eilmekteir. r içi, 5.7 (3.60 ( ε δ olmaktaır. Chow et al. (00, Eş. 3.55. i, ( δ ε ( r+ r β G (r+ t, (r+ G (r+ t, β G t (r+, (r+ r ( δ ε ( r+ (r+ ( ( δ+ε r+ r (3.6 37
biçimie ele almıştır. Buraa, ( δ ε r τ (3.6 ( r+ merkezsel olmama parametresiir. Chow (00 u yaklaşımı ile büyüklüğü, β gücü ele etmek içi gerekli öreklem G ( δ ε r t +, (r+ / (3.63 ( r+ (r β eşitliğie yararlaarak ele eilmekteir. Eş. 3.63. teki güç foksiyoua ele eilecek ola öreklem büyüklüğü r, ve ( δ ε ele eilebilmekteir. ε 0 oluğu özel urumlar içi öreklem büyüklüğü, θ / içi Çizelge 6 a a (Z + Z β / rδ (r+ (3.64 formülasyoua tahmi eilmekteir. Kitle varyasıı bilimemesi urumua merkezsel olmaya t ağılımıı güç foksiyoua yararlaarak öreklem büyüklüğü ele eilmek istemesi urumua r δ τ merkezsel olmama (r+ parametresi ile merkezsel olmaya t ağılımıı güç foksiyou, β G rδ t +, (r+ (3.65 (r + (r 38
biçimieir (Julious, 004. Bu uruma 0. 05 ve %90 güç içi merkezsel olmaya t ağılımıı güç foksiyoua ele eile öreklem büyüklüğüe Çizelge 5 i ortalamaa farkıı yüzesii %0 oluğu sütua bakılacaktır. Hızlı hesaplamalar içi %90 güç ve %.5 birici tip hata ile öreklem büyüklüğü, (.96+.65 (r+ 3(r+ (3.66 rδ rδ olmaktaır. r içi, 6 (3.67 rδ biçimie ele eilmekteir. 39
Çizelge 5. r İçi Paralel Deey asarımlı Eşeğerlik Araştırmalarıa 0.05 ve β 0.90 İçi Merkezsel Olmaya t Dağılımıa Ele Eile Öreklem Büyüklükleri Ortalama Farkıı Yüzesi δ / %0 %0 %5 %0 %5 0.05 0397 04 95 38 4960 0.0 600 76 980 3306 374 0.5 57 8 35 470 664 0.0 65 69 746 87 936 0.5 47 443 478 530 600 0.30 90 308 33 369 47 0.35 4 7 45 7 307 0.40 64 74 88 08 35 0.45 30 38 49 65 86 0.50 05 34 5 0.55 87 93 00 5 0.60 74 78 84 93 05 0.65 63 67 7 80 90 0.70 55 58 6 69 78 0.75 48 5 54 60 68 0.80 4 45 48 53 60 0.85 37 40 43 47 53 0.90 34 36 38 4 48 0.95 30 3 34 38 43.00 7 9 3 35 39.05 5 7 9 3 35.0 3 4 6 9 3.5 4 6 30.0 0 4 7.5 8 9 3 5.30 7 8 9 4.35 6 7 8 0.40 5 6 7 8.45 4 5 6 7 9.50 3 4 5 6 8 40
3...4. Sayısal Örek Eşitlik Hipotez esti Öreği Bir araştırmacı kotrol grubu ile karşılaştırılıca ka basıcıa 8mmHg bir üşüş yaratması beklee bir yüksek tasiyo teavisii araştırmaktaır. Beklee staart sapma 40 mmhg olarak ele alısı. H 0 : ε H a 0 : ε 0 hipotezleri ile test eile eşitlik çalışmasıa grupları büyüklükleri eşit alıığıa 0.05 öem üzeyie %90 güç ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü sırasıyla Eş. 3.33., Eş. 3.38 e, (Z / + Z β ε (+ / r (.96+.8 40 8 55 (Z / + Zβ (+ / r Z / + ε 4 (.96+.8 40 8 56 +.96 4 8 olarak ele eilir. θ 0. içi Çizelge 3 te ele eile öreklem büyüklüğü 40 57 ir. Aşağı-olmayış Hipotez esti Öreği Bir araştırmacı bir yüksek tasiyo ilacıı bir staart teavie aşağı-olmayışıı göstermek istiyor. Ka basıcıaki 0mmHg eğişim bu aşağı-olmayışı kaıtlamaya yetmekteir. Beklee staart sapma 40 mmhg ve kitle ortalamaları arasıaki fark sıfır ( µ 0 µ olarak ele alısı (Julious, 004. H 0 H a : ε 0 : ε > 0 4
hipotezleri ile test eile, grupları büyüklükleri eşit alıığıa (r 0. 05 öem üzeyie %90 güç ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü Eş. 3.45. te, (Z + Z β r( ε δ (r+ (.96+.8 40 0 336 0 θ 0.5 içi µ µ 0 a Çizelge 4 te ele eile öreklem büyüklüğü 40 338 ir. Eşeğerlik Hipotez esti Öreği Araştırmacı, iki ağrı kesici arasıaki eşeğerliği araştırmak istemekteir. Eşeğerliği kabul eilebilmesi içi görsel aalog skalasıa sacıı e fazla ± 0 mm eğişmesi gerekmekteir. Beklee staart sapma 50 mm ve kitle ortalamaları arasıaki fark sıfır olarak ele alısı (Julious, 004. H 0 : ε 0 H a : ε < 0 hipotezleri ile test eile eşeğerlik çalışmasıa grupları büyüklükleri eşit alıığıa 0. 05 öem üzeyie %90 güç ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü Eş. 3.64. te, (Z + Z β / δ (.96+.65 50 0 65 4
0 θ ± ± 0. içi Çizelge 5 te ele eile öreklem büyüklüğü her bir grup içi 50 65 ir. µ µ oluğu üşüülsü. Bu, eşeğerlik limitii %0 sie eşittir. Bua göre A B µ µ 0 oluğu içi Eş. 3.56. a r içi, A B > (Z + Z β ( ε δ (.96+.65 50 ( 0 80 Çizelge 5 te θ 0. içi ortalama farkıı yüzesii %0 oluğu koloa öreklem büyüklüğü her bir grup içi 87 olarak bulumaktaır. Görülüğü gibi hızlı formülasyoa ele eile souç, merkezsel olmaya t ağılımıı güç foksiyoua ele eile öreklem büyüklüğüe üşüktür. Acak yakı eğerler vermekteir. Öreklem büyüklüğü yeterice büyük oluğua ormal ağılım yaklaşımıı kullaılması söz kousu olabilmekteir. 43
3... Çapraz Geçişli Deey asarımlarıa İki Öreklem İçi Hipotez estie Öreklem Büyüklüğüü Belirlemesi Bu bölüme x m tekrarlı çapraz geçişli eey tasarımlarıa test ve referas ilacı ortalamalarıı karşılaştırılığı urum içi öreklem büyüklüğü eşitlikleri verilecektir. Çapraz-geçişli eey tasarımıa, paralel eey tasarımıaki gibi grupları öreklem büyüklüğü arasıa r gibi bir ora yoktur. Buraa AB ve BA arışımları ikkate alıarak büyüklükleri toplam öreklem büyüklüğü sayısıır. biçimie alımaktaır. AB BA y ijkl, l. tekrar ya a k. teavi altıa (k, i. arışıma (i, j. katılımcıa (j,.., ele eile cevap eğişkei olsu. y µ +γ + S + e ijkl k ik ijk ijk moeli altıa µ k, k. teavii etkisi, γ ik, k. teavi altıa i. arışımı sabit etkisiir ve S ijk, k. teavi altıa i. arışımaki j. katılımcıa gözlee rasgele etkiir (Chow et al., 00. Bua gore ε µ test (referas oluğua, ( µ yijk. (yijk+... + y m ij y ij. y ij. ijkm olsu. ε ı yasız tahmi eicisi, εˆ ij i j biçimieir. Merkezsel limit teoremie göre εˆ ~ N( ε, / ormal ağılımıa sahiptir. i yasız tahmi eicisi, 44
ˆ (3.68 (ij i. ( i j Buraa; i. j ij eşitliğie ele eilmekteir. Bua göre aşağıa eşitlik, aşağı-olmayış/üstülük ve eşeğerlik çalışmaları içi gerekli öreklem büyüklüğü formülasyoları verilecektir. 3... Eşitlik Araştırmaları Paralel eey tasarımlarıa oluğu gibi hipotezler, H 0 : ε 0 H a : ε 0 şeklieir. H 0 hipotezii rei, x > Z / x / urumua söz kousuur. ek öreklem testie oluğu gibi gücü, ε δ içi testi β( ε φ Z / ε / +φ Z / ε / φ Z + ε +φ Z / / / ε / 45
biçimie ele eilmekteir. İkici terim yeterli gücü vere toplam öreklem büyüklüğü içi çok küçük bir terim oluğua ve birici terim ikici terimi kapsaığıa ihmal eilebilmekteir. Bu uruma güç yaklaşık olarak, ε β φ Z / (3.69 / biçimie ele eilmekteir (Chow et al., 003. Bua göre β gücü ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü, ε Z / Z β eşitliğie yararlaarak, (Z / + Z ε β (3.70 biçimie ele eilmekteir. i bilimeiği uruma H 0 hipotezii rei, x ˆ > t /, x / urumua söz kousuur. Merkezsel olmaya t ağılımıa yararlaılığıa güç ε ˆ x x içi merkezsel olmama parametresi içi, τ ε ε ε β G t /, + G t /, (3.7 46
biçimie ele eilmekteir. İkici terim yeterli gücü vere toplam öreklem büyüklüğü içi çok küçük bir terim oluğua bu terimi ihmal eersek güç, ε β G t /, (3.7 biçimie ifae eilmekteir (Chow et al., 003. Bu güç foksiyoua ele eile öreklem büyüklüğü r içi θ ε / eğerie yararlaarak Çizelge 6 a ele eilmekteir (Chow et al., 00, 003. 47
Çizelge 6. G + + ( r (t,( r θ / + /r β yı Sağlaya Merkezsel Olmaya t Dağılımıa Ele Eile E Küçük Öreklem Büyüklükleri r r 0.05 0. 05 0. 05 0. 05 β β β β θ 0.80 0.90 0.80 0.90 0.80 0.90 0.80 0.90 0.30 76 35 39 9 3 76 04 44 0.3 55 07 68 6 55 9 6 0.34 37 83 08 49 03 37 8 0.36 3 64 97 33 9 3 73 00 0.38 0 47 87 0 83 0 65 900 0.40 00 33 78 08 75 00 59 80 0.4 90 7 98 68 90 54 740 0.44 83 0 65 90 6 83 49 670 0.46 76 0 60 8 57 76 45 60 0.48 70 93 55 76 5 70 4 570 0.50 64 86 5 70 48 64 38 50 0.5 60 79 47 65 45 59 35 480 0.54 55 74 44 60 4 55 33 450 0.56 5 68 4 56 39 5 3 40 0.58 48 64 38 5 36 48 9 390 0.60 45 60 36 49 34 45 7 370 0.65 39 5 30 4 9 38 3 30 0.70 34 44 6 36 5 33 0 70 0.75 9 39 3 3 9 7 40 0.80 6 34 8 0 6 5 0 0.85 3 3 8 5 7 3 4 90 0.90 7 6 6 70 0.95 9 5 5 0 4 9 50.00 7 3 4 8 3 7 0 40.05 6 7 5 9 30.0 5 9 5 4 9 0.5 3 7 4 0 3 8 0.0 6 0 3 9 7 00.5 5 9 9 7 90.30 4 9 8 6 90.35 0 3 8 8 0 6 80.40 0 8 0 7 9 6 80.45 9 7 9 7 9 5 70.50 9 7 9 6 8 5 70 48
Guether (98, kitle varyasıı bilimeiği urum içi Z tablo eğerlerie bağlı, üzeltme terimi kullaarak öreklem büyüklüğüü, (Zβ + Z / Z / + (3.73 ε 4 biçimie ele etmiştir. Bu formülasyo Çizelge 6 aki souçlara yakı eğerler vermekte ve merkezsel olmaya t ağılımıı güç foksiyouu hesaplamak içi bir ilk eğer olarak ele alıabilmekteir. Hızlı hesaplamalar içi Eş. 3.70., %90 güç ile iki yölü 0.05 içi üzeleirse öreklem büyüklüğü, (.8+.96 0.5 (3.74 ε ε olarak ele eilmekteir (Julious, 004. Eş. 3.70., %80 güç ile iki yölü 0.05 içi üzeleirse, öreklem büyüklüğü, (0.84+.96 4 (3.75 ε ε olarak ele eilmekteir. Eş. 3.74. ve Eş. 3.75. paralel eey tasarımıa oluğu gibi Çizelge 6 aki eğerlere üşük eğerler vermekteir. 3... Aşağı-olmayış / Üstülük Araştırmaları Paralel eey tasarımlarıaki aşağı-olmayış/ üstülük çalışmaları gibi hipotezler, H 0 : ε δ H a : ε > δ 49
biçimieir. Çapraz-geçişli eey tasarımıa varyas biliiğie, olarak alıığıa ve gibi; oluğua testi gücü tek öreklem testie oluğu AB BA β φ Z ( ε δ ( ε δ φ Z (3.76 biçimie ele eilmekteir. β gücü ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü, ( ε δ Z Z β eşitliğie yararlaarak, (Z + Zβ ( ε δ (3.77 biçimie ele eilmekteir. kullaılığıa H 0 hipotezii rei, bilimeiğie yerie tahmi eicisi ˆ ( x x δ > t, ˆ urumua söz kousuur. Bu uruma merkezsel olmaya t ağılımıa yararlaılırsa güç ( ε δ τ merkezsel olmama parametresi ile; β P Z+τ V /( > t, 50
( ε δ G t, (3.78 biçimie ele eilmekteir. Eş. 3.78. eki güç foksiyoua yararlaarak θ ( ε δ/ içi ele eile öreklem büyüklükleri Çizelge 6 aki gibiir. Hızlı hesaplamalar içi %90 güç ve %.5 birici tip hata ile öreklem büyüklüğü, (.8+.96 0.5 (3.79 ( ε δ ( ε δ formülü ile hesaplamaktaır (Julious, 004. %80 güç ve %5 birici tip hata ile öreklem büyüklüğü, (0.84+.65 6 (3.80 ( ε δ ( ε δ formülü ile hesaplamaktaır. Paralel eey tasarımıa a oluğu gibi hızlı hesaplama formülasyoları üşük öreklem büyüklükleri vermekteir. θ ( ε δ / 0.40 içi µ µ 0 oluğua %90 güç ve %.5 birici tip hata ile öreklem büyüklüğü Eş. 3.79. a 3 olarak ele eilmekteir. Çizelge 6 a ele eile öreklem büyüklüğü 33 tür. Görülüğü gibi kitle varyasıı bilimeiği uruma hızlı formülasyolar az a olsa üşük öreklem büyüklüğü vermekteir. 3...3. Eşeğerlik Araştırmaları Çapraz-geçişli eey tasarımlarıa eşeğerliği testi içi kurula hipotezler paralel eey tasarımıa oluğu gibi iki ayrı tek yölü test yötemi içi, H 0 : ε δ ve : ε δ H H 0 a : ε> δ ve H a : ε< δ 5
biçimieir. Varyas biliiğie sırasıyla H 0 ve H 0 hipotezii rei, (ˆ ε+δ > Z ve (ˆ ε δ < Z urumua söz kousu olmaktaır. ek öreklem testie oluğu gibi testi gücü; β φ ( ε+δ ( ε δ Z Z +φ (3.8 biçimie ele eilmekteir. Bu güç foksiyoua öreklem büyüklüğü ele etmek içi paralel eey tasarımıa oluğu gibi öreklem büyüklüğü yeterli gücü veree kaar iterasyo yapılmaktaır (Julious, 004. Chow (00, bu güç foksiyouu paralel eey tasarımıa oluğu gibi, ( δ ε β φ Z (3.8 biçimie üzelemiştir. Böylece β gücü ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü, φ(z ( δ ε β eşitliğie yararlaarak (Z β / + Z ( δ ε (3.83 biçimie ele eilmekteir. 5
bilimeiğie yerie tahmi eicisi uygulaırsa, ˆ kullaılarak iki öreklem t testi (x x δ < t, ˆ (x x+δ ve > t, ˆ urumua yokluk hipotezleri reeilir. Güç foksiyou G f, τ (t ile ifae eilsi. τ ( ε δ / ve τ ( ε+δ / merkezsel olmama parametreleri ile ε < δ alteratif hipotezi altıa testi gücü, ( ε δ ( ε+δ β G t, G t, (3.84 biçimie ele eilmekteir. Chow et al. (00, bu güç foksiyouu, β G t, ( δ ε G t, ( δ+ε ( δ ε β G t, (3.85 biçimie ele almıştır. Bu uruma büyüklüğü, β gücü ele etmek içi gerekli öreklem G ( δ ε β t, (3.86 eşitliğie yararlaarak ele eilmekteir. θ ( δ ε / içi Eş. 3.86. aki güç foksiyoua yararlaarak ele eile öreklem büyüklükleri Çizelge 6 a verilmiştir. Paralel eey tasarımıa oluğu gibi yeterice büyük oluğua 53
3.. eki yaklaşım kullaılığıa kitle varyasıı bilimemesi Eş. 3.83. kullaılabilmekteir. ε > 0 oluğu uruma hızlı hesaplamalar içi öreklem büyüklüğü, urumua (Z + Z β ( ε δ (3.87 formülasyoua ele eilmekteir. Hızlı hesaplamalar içi %90 güç ve %.5 birici tip hata ile öreklem büyüklüğü, (Z β + Z ( ε δ (.8+.96 ( ε δ 0.5 ( ε δ (3.88 eşitliği ile hesaplamaktaır (Julious, 004. %80 güç ve %.5 birici tip hata ile öreklem büyüklüğü, (0.84+.96 ( ε δ 7.84 (3.89 ( ε δ eşitliği ile hesaplamaktaır. ε 0 oluğu özel urumlar içi öreklem büyüklüğü, (Z + Z δ β / (3.90 formülasyoua tahmi eilmekteir. Kitle varyasıı bilimemesi urumua güç foksiyou, 54
δ β φ t, (3.9 biçimie ele eilmekteir. Merkezsel olmaya t ağılımı ile ele eilmek istemesi urumua, β G δ t, (3.9 biçimie ele eilmekteir. θ δ / ile Çizelge 6 a gerekli öreklem büyüklüğüü ele eebiliriz. Hızlı hesaplamalar içi %90 güç ve %.5 birici tip hata ile öreklem büyüklüğü, (Z + Z δ β / (.96+.65 δ 3 δ (3.93 eşitliği ile hesaplamaktaır (Julious, 004. Çapraz geçişli eey tasarımlarıa öreklem büyüklüğü içi bireyiçi eğişkelik W ( ele alıığıa öreklem büyüklüğü formülasyolarıa yerie W eşitliğii kullaılması gerekmekteir. grup içi (hata varyasıır. W, ANOVA a ele eile 3...4. Sayısal Örek Aşağı-olmayış Hipotez esti Öreği Bir ilaç şirketi koroer kalp hastalarıı teavisi içi iki kolestrol üşürücü ilacı çapraz-geçişli eey tasarımı ile karşılaştırmaktaır. İlaç şirketii bu uruma aşağı-olmayış araştırması yaptığıı farz eelim. Kliik açıa öemli farkı yai 55
aşağı-olmayış sıırı %5 olsu ( δ 0.05. Ayrıca çalışma grupları arasıa % lik bir fark oluğu ( ε µ A µ B 0.0 ve w 0. bilisi. H 0 H a : ε 0.05 : ε > 0.05 hipotezleri içi 0. 05 öem üzeyie β 0. 8 güç ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü, 0.05 ve β 0. oluğua ormal ağılım varsayımı altıa öreklem büyüklüğü, (Z * + Z ( µ µ A β B (.64+ 0.84 * 0. * ( 0.0 ( 0.05 9. Paralel eey tasarımıaki örek bireyiçi staart sapma 0 mmhg oluğu çapraz geçişli bir eey tasarımı içi uygulası. H 0 H a : ε 0 : ε > 0 hipotezleri içi 0. 05 öem üzeyie %90 güç ele etmek içi gerekli öreklem büyüklüğü, (Z ( µ µ ( A + Z β B (Z ( µ µ ( A B w + Z β (.96+.8 (0 (0 4 (0 θ 0.7 içi Çizelge 6 a ele eile öreklem büyüklüğü 44 tür. *0 56