Transfüzyonel demir birikimi ve yönetimi

Transfüzyonel demir birikimi ve yönetimi Doç. Dr. Serdar ŞIVGIN Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Erişkin Hematoloji Bilim Dalı ThREG Eğitim Seminerleri Ocak 2017 1

Demir birikimi!.

Demir metabolizması Erişkin bir kişide, günlük kırmızı küre döngüsü 10 11 hücre sayısını geçer. Demir eritropoetik fonksiyon, oksidatif metabolizma ve hücresel immunite için gerekli olması nedeniyle esansiyel bir elementtir. Erişkin bir erkek için vücuttaki toplam demir miktarı 3500 mg dır (50 mg/kg). Vücuttaki demirin coğu hemoglobinler içinde dağılım gösterir (% 65; 2300 mg).

Demir metabolizması Vücudun demiri aktif olarak vücuttan atması için bir yol olmaması sebebiyle atılımı olmadığı için, diyetteki demirin duodenumdan emiliminin düzenlenmesinin, demir homeostazisinde kritik bir rolü vardır. Demir hücresel metabolizmada ve aerobik solunumda esansiyel olduğu için bu regulasyon çok önemlidir ve demir aşırı yüklenmesi serbest radikal oluşumu ve lipid peroksidasyonu yoluyla hücre ölümüne ve toksisiteye yol açmaktadır.

Demir metabolizması

Hepcidin regülasonu..

Fazla demir neden tehlikeli?

Aşırı demir yükünün patofizyolojisi İnefektif eritropoez RBC transfüzyonları Miyelosupresif tedavi Hepsidinde azalma RES demirinde artış Eritropoezde azalma Tf satürasyonunda artış AŞIRI DEMİR YÜKÜ Pullarkat V. Blood. 2009;114:5251-5.

Fazla demir neden tehlikeli? Artmış oksidatif stresin yanında bozulmus DNA tamir kapasitesi de oksidatif DNA hasarı lehinedir. ROS; lipid, protein ve nükleik asitleri okside eder. Bunun sonucunda; erken apopitoz, hücre ölümü ve doku ve organ hasarı (tedavi edilmezse de ölüm) ortaya çıkar.

Demir Birikimi ve Klinik Sonuçları NTBI etkileri. Demir Birikim i NTBI LPI LCI ROS Genotoksik Etkiler Mitokondriyal Hasar İnefektif Hematopoez Apopitozis DNA tamir mekanizmalarında bozulma 16 Sağkalım Lösemiye dönüşüm Eritropoez

Fazla demir neden tehlikeli? Artmış oksidatif stresin yanında bozulmus DNA tamir kapasitesi de oksidatif DNA hasarı lehinedir. ROS; lipid, protein ve nükleik asitleri okside eder. Bunun sonucunda; erken apopitoz, hücre ölümü ve doku ve organ hasarı (tedavi edilmezse de ölüm) ortaya çıkar.

Demir Birikimi ve Etkileri Lösemik Transformasyon Demir birikimi neden lösemik transformasyon riskini artırır? Myeloid malignensilerde altta yatan genetik bozuluğa bağlı olarak ROS da artış görülür Artmış ROS oluşumu, DNA da ve DNA tamir mekanizmlarında bozulmaya neden olabilir Artmış LPI seviyeleri oksidatif stresi artırarak prelösemik klonda genetik instabiliteye neden olarak akut lösemiye dönüşümü teşvik edebilir. 18

Demir birikimi nedenleri

Hematolojik hast.&demir birikimi

Ferritin&TYS ilişkisi ve şelasyon

Transplantasyon öncesi serum ferritin düzeyi yüksekliği HKHN sonrası klinik sonuçları olumsuz etkilemektedir Genel sağkalım (%) 100 80 60 40 A: Genel sağkalım 100 B: Hastalıksız sağkalım 80 Hastalıksız Sağkalıml (%) 20 0 p < 0.001 20 0 p < 0.001 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Transplantasyon sonrası geçen süre (yıl) Transplantasyon sonrası geçen süre (yıl) 60 40 Hastalık ile ilişkili mortalite (%) 100 80 60 40 20 0 C: Tedavi ile ilişkili mortalitenin kümülatif insidansı p = 0.005 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Transplantasyon sonrası geçen süre (yıl) Transplantasyon öncesi serum ferritin düzeyinin 2515 µg/l nin üzerinde olması aşağıdaki durumlarla ilişkilidir: genel ve hastalıksız sağkalımda belirgin azalma hastalık ile ilişkili mortalitede belirgin artış Armand P, et al. Blood. 2007;109:4586-8.

Demir yükü&hsct

KC demir skoru&tys

KC demir skoru&relaps

HKHN& enfeksiyonlar

İzole edilen patojenler

Enfeksiyonlar &TYS ilişkisi

Ferritin&TYS

Enfeksiyon&ferritin ilişkisi

Yaşam analizi

Demir birikimi &fungal enfeksiyonlar

HSCT&demir birikimi

Demir birikimi ve mantar enfeksiyonu

Tedavi & ferritin değişimi

HSCT&demir birikimi

Aşırı demir yükü her yerde riskli

Demir birikimi ve şelasyon Şelasyon sadece düşük riskli MDS hastalarında kardiyak disfonksiyonun önlenmesi için gerekli bir tedavi değildir. Şelasyon yüksek riskli MDS hastalarında infeksiyon riskini azaltma, allojenik kök hücre naklinde prognozu düzeltme ve lösemik transformasyonu geciktirme konusunda da etkilidir. MDS de tüm risk grupları şelasyon tedavisi açısından değerlendirilmelidir. Blood. 2009;114:5251-5255

Deferasirox ile hematolojik yanıtın potansiyel mekanizmaları Neoplastik klon veya kemik iliği üzerindeki direk etkisi Oksidatif stress de azalma 1 3 EPO seviyelerinde artış 4 Deferasirox ile hematolojik yanıtın potansiyel mekanizmaları 5,6 Demir depolarından salınan demirin hematopoetik hücreler tarafından kullanımı NF-κB inhibisyonu ile MDS klonunun transkript faktörlerinin azalması 7 1. Ghoti H, et al. Eur J Haematol. 2007;79:463-7. 2. Hartmann J, et al. Blood. 2008;112:abstract 2694. 3. Chan LSA, et al. Blood. 2008;112:abstract 2685. 4. Ren X, et al. J Appl Physiol. 2000;89:680-6. 5. Breccia M, et al. Acta Haematol. 2010;124:46-8. 6. Guariglia R, et al. Leuk Res. 2011;35:566-70. 7. Messa E, et al. Haematologica. 2010;95:1308-16.

MDS hastalarında sağkalım transfüzyon ihtiyacının şiddetine göre değerlendirilebilir Kümülatif Sağkalım 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 torba kan/ay 1 torba kan /ay 2 torba kan/ ay 3 torba kan / ay 4 torba kan / ay 0 0 20 40 60 80 100 120 140 Sağkalım süresi (ay) 160 180 Malcovati L et al. Haematologica 2006;91:1588 1590

Yeterli şelasyon MDS de sağkalımı anlamlı düzeyde iyileştirmektedir 1.00 Medyan genel sağkalım Sağkalım dağılım fonksiyonu 0.75 0.50 0.25 Yetersiz şelasyon: 85 ay Yeterli şelasyon: 124 ay Şelasyon yok Yetersiz şelasyon Yeterli şelasyon 0 p < 0.001 0 50 100 150 200 250 Tanı ile ölüm arasında geçen süre (ay) Yeterli şelasyon alan hastalarda sağkalım yetersiz şelasyon alan hastalara göre daha uzun olmuştur. Rose C, et al. Leuk Res. 2010;34:864-70.

Demir şelasyon tedavisi MDS hastalarında sağkalımı iyileştirmektedir: eşleştirilmiş ikili analiz (n=186) 1.0 Genel sağkalım 1.0 AML dönüşümü Kümülatif sağ kalım 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 p = 0.002 Demir şelasyonu 48 96 114 192 240 288 336 384 432 Süre (ay) Ortalama kümülatif sağkalım Şelasyon: 75 ay Şelasyon yok: 49 ay Kümülatif AML gelişim riski Şelasyon uygulanmayan 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 p = 0.73 Demir şelasyonu Şelasyon uygulanmayan 48 96 114 192 240 288 336 384 432 Süre (ay) AML riski 2 yıl 5 yıl Şelasyon %10 %19 Şelasyon yok %12 %18 AML = akut miyeloid lösemi. Fox F, et al. Blood. 2009;114:[abstract 1747].

MDS tanılı hastalarda şelasyon tedavisi kararı: Neye göre? Transfüzyon sıklığı > 2 ünite eritrosit süspansiyonu/ay ( 1yıldan uzun süreli) Toplam eritrosit transfüzyon sayısı > 20 40 ünite Demir fazlalığı Serum ferritin > 1000 μg/l Hastalık (yaşam beklentisi > 1 yıl) MDS (IPSS low, Int-1,tedaviye cevaplı) Allojenik kök hücre nakli Hastaya ait özellikler Hayatı kısaltacak komorbidite yokluğu Allojenik transplant adaylığı Organ fonksiyon bozukluğu Ther Adv Hematol (2013) 4(2) 93 102

HSCT&demir birikimi

HSCT&demir birikimi: Enfeksiyonlar

Şelasyon ve yaşam süreleri Transfusion and Apheresis Science 2013

Deferasiroks ve HKHN Allojenik kök hücre nakli yapılmış 80 hasta flebotomi yapılan ve DFX alan hastalar şeklinde 2 grup halinde değerlendirilmiştir. Median DFX 122 gün. 20-30 mg/gün doz uygulanması ile serum ferritin düzeyinde anlamlı düşme sağlandı.

Şelasyon ve yaşam süreleri (TYS)

Şelasyon ve yaşam süreleri (HYS)

Yan etkiler Bulantı (% 13) Kusma (% 4.3) Diare (% 4.3) Döküntü (% 2.2)

Kİ demir düzeyi & TYS

Kİ demir düzeyi & HYS

Hayata ne kattığınız önemli..

Vaka örneği 36 yaş, erkek hasta 2013 Ocak, AML tanısı alıyor. Standart KT rejimleri sonrası allokhn yapılıyor.

Vaka örneği WBC yüksekliği nedeniyle dış merkezden referansla gelmiş Eritrosit suspansiyon desteği yapılmış ancak hasta sayısını tam bilmiyor Ferritin: 850ng/mL, Fe:188, FeBK:410

Vaka örneği Yattığı dönemde hastaya aylık ferritin takibi yapıldı. 3. ay Ferritin: 2441, TS: %45 olması nedeniyle hastaya Deferasirox 15mg/kg başlandı.

Vaka örneği Serum ferritin: Haziran 2013: 2664 Ağustos 2013: 2516 Kasım 2013:2412 Mart 2014:1844 Temmuz 2014:1622 Ekim 2014: 1640

Vaka örneği Şubat 2015: 1248 Haziran 2015:1156 Ekim 2015: 1012 Şubat 2016: 951 Haziran 2016: 443, TS:% 20 Deferasirox: Ara verildi..

Öneriler I (AJH 2011) Transplant adayı hastalarda transfüzyon öyküsü, aldığı şelatör tedaviler, demir parametreleri ile ilişkili eski laboratuar sonuçları değerlendirilmelidir. Klinikte karaciğer ve/veya kalb hasarı bulgusu varsa karaciğer için R2*, kalp için T2* MR tetkiki yapılmalıdır. Bu hastalara rutin olarak karaciğer biyopsisi yapılması uygun değildir. American Journal of Hematology 2011: 897-902

Öneriler II Allojenik nakil adayı olan transfüzyon bağımlı tüm MDS hastaları şelasyon tedavisi almalıdır. Tercihen DFO vaya Dfx önerilir. Günlük pratikte; serum ferrritin>1000ng/ml veya LIC>7mg veya 10-20 RBC tranfüzyonu olmuşşsa başlanması önerilir.. Hedef: kardiak T2>20ms olmalı Serum ferritin<500ng/ml olmalı. LIC<7 mg olmalı American Journal of Hematology 2011: 897-902

Öneriler III Demir birikimi saptanan transplant adaylarına da şelasyon başlatılmalıdır. Demir birikiminin tedavisi için transplantasyonun ertelenmemesi önerilir. Transplantasyon sonrası flebotomi yapılabilecek normal eritropoez sağlanmış hastalarda flebotomi (2 haftada bir 6 mg/kg) yapılmalıdır. Ann Hematol (2013) 92:577 586 Semin Hematol (2012) 49:35-42 American Journal of Hematology 2011: 897-902

Teşeeşekkürkkürler.