SEKONDER HĠPERPARATĠROĠDĠZM: En Akılcı Tedavi Nedir? Prof. Dr. H. Zeki TONBUL N.E. Üniversitesi Meram Tıp Fak Nefroloji Bilim Dalı
KBH ğının Erken Evrelerden İtibaren D Vitamininde Azalma ve PTH da Artış Görülür Kalsitriol 1,25(OH) 2 D 3 (pg/ml) 50 40 30 20 10 0 1,25D (calcitriol) Alt Sınır KBY Evre 2 Evre 3 105 95 85 75 65 55 45 35 25 15 Evre 4 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Yüksek PTH lı hasta (%)* GFR (ml/min/1.73 m 2 ) * PTH normal sınırlarına göre Kates et al. Am J Kidney Dis 1997; Martinez et al. Am J Kidney Dis 1997; Martinez et al. NDT 1996; St John et al. Nephron 1992
KBH da HİPERPARATİROİDİZM Sekonder Tersiyer CaR
Hiperplazik bezde kalsiyum ve Vit-D nin PTH üzerine olan inhibitör etkisi azalır PTH Hastalık ilerlemesi VDR / CaR Rodriguez M et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288:F253 F265
PTH Düzeyi ve Klavuzlar Evre 3 4 5 5D Tedavi hedefi KDIGO: Normalin üst limiti* (2C) KDOQI: 35-70 pg/ml KDIGO: Normalin üst limiti* (2C) KDOQI: 70-110 pg/ml KDIGO: Normalin üst limiti* (2C) KDOQI: 150-300 pg/ml KDIGO: 2-9 X Normalin üst limiti* (2C) KDOQI: 150-300 pg/ml
KBH Evre 3-5 Hastalarda (prediyaliz); PTH düzeyleri normal üst limitin üzerinde ise; Öncelikle hiperfosfatemi, hipokalsemi ve Vit-D eksikliği yönünden değerlendirilmedir (2C). Bu anormalliklerin düzeltilmesi için; - Diyette fosfor kısıtlaması, - Ca içeren fosfor bağlayıcıların kullanılması, - Nativ Vitamin D (evrelenmemiş). Giderek artan PTH düzeyleri varlığında Düşük dozda kalsitriol veya Vit-D analoglarının kullanımı uygundur (2C).
PTH Salgılanmasının Ayarlanması KALSĠYUM BENZERLERĠ Ca y y Vitamin D y y VDR AKTĠVATÖRLERĠ P FOSFAT BAĞLAYICILAR
Sekonder Hiperparatiroidi Tedavisi Hiper P önlenmesi Diyetle alımın kontrolü P bağlayıcı kullanımı Yeterli diyaliz Serum Ca kontrolü Oral alımın kontrolü Diyalizat Ca 2+ nun azaltılması PTH Kalsimimetikler Paratiroidektomi Vit D 3 eksikliğinin düzeltilmesi Selektif /nonselektif VDR aktivasyonu Goodman WG. Kidney Int. 2001;59:1187-1201.
Değişik Fosfor Düzeylerinde Ölüm Riski Referans grubu Relatif Ölüm Riski Plazma P düzeyleri (mg/dl) Block GA et al. JASN 2004; 15: 2208
KDIGO : KBY Hastalarında evre 3-5D boyunca fosfor tedavisinde hedef NORMAL dir. KDIGO Hedef Değerleri KBY Evre GFR Serum Ca P ipth 3 30-59 Normale getir Normale getir Optimal düzey belirsiz 4-5 15-29, < 15 Normale getir Normale getir Optimal düzey belirsiz 5D <15 (diyaliz) Normale getir Normale yaklaştır Normalin üst limitinin 2-9 katı Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of chronic kidney disease mineral and bone disorder (CKD-MBD). Kidney Int. 2009;76(suppl 113):S1-S130.
Diyet: Diyetle alınan fosforun kısıtlanması ilk ve ana adımdır. Fosfor kısıtlanması ancak protein alımının kısıtlanması ile mümkündür. Negatif nitrojen dengesi! MALNÜTRİSYON! Protein Diyet alımı Fosforu (g/kg/day) (mg) >1.2 1353 253 1.0-1.2 1052 219 0.8-1.0 936 217 0.6-0.8 831 142 <0.6 599 105
Fosfor Bağlayıcıların Kullanımı 4.1.4. KBH Evre 3-5 (2D) ve 5D (2B) hastalarda hiperfosfatemi tedavisinde fosfat-bağlayıcı ajanların kullanılması uygundur. Fosfat-bağlayıcı seçimi; eşlik eden tedaviler ve yan etki profili gözönüne alınarak yapılmalıdır (evrelenmemiş).
Diyaliz hastalarında fosfor bağlayıcı kullanımı mortalite riskini azaltmaktadır (prospektif gözlemsel çalıģma) Isakova T, Gutiérrez OM, Chang Y, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20:388-396.
FOSFAT BAĞLAYICILAR Fosfat Bağlayıcı Yeni ajanlar Ürün Özellikler Sakıncalar Hiperkalsemi Çok sık kullanılır Kalsifikasyon Ucuz GI yan etkiler Hap sayısı 6-12 adet Ca temelli Ca asetat Ca karbonat Al (OH) Sevelamer HCl Çok etkili Ucuz Ca ve Al içermez Kolesterol Vasküler kalsifikasyon Lantanum karbonat Ca ve Al içermez Güçlü Colestian Demir (III) Magnezyum tuzları Nicotinamide Al toksisitesi Daha pahalı Hap sayısı (6-12 adet) GI yan etkiler Karaciğer de birikim? Isakova JASN 2009 Tonelli et al. NEJM 2010
HD hastalarında pozitif kalsiyum dengesi (mg/hafta) Kalsiyum Dengesi (mg/hafta) 8000 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 Diyet Diyalizat Kalsiyum tuzları Kalsiyum Kaynağı Haftalık total Hsu CH. Am J Kidney Dis. 1997;29:641-649.
Oral Ca içeren fosfor bağlayıcı dozu ve Arteryel Kalsifikasyonun ġiddeti Guérin AP, London GM,Nephrol Dial Transplantation. 2000;15:1014-1021.
RIND STUDY (Renagel In New Dialysis Patients) 129 yeni HD hastası Sevelamer vs. Ca temelli P bağlayıcı EBCT bazal, 6-12 ve 18. aylarda Block, KI 2005
1.00 P=0.016 0.75 Sağkalım 0.50 0.25 Kalsiyu m Sevelamer No. at Risk 0.00 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Süre (Ay) Kalsiyum 67 63 60 55 45 22 5 Renagel 60 57 57 51 47 25 4
DCOR -Tüm Nedenli Mortalite > 65 yaş ve 2 yıldan uzun tedavi 20
Fosfor Bağlayıcı Kullanımı 4.1.5. KBH Evre 3-5D hastalarında; Hiperfosfatemi ve hiperkalsemi varlığında, - Kalsiyum-içeren fosfor bağlayıcıları ve/veya - Vitamin D analogları kısıtlanmalıdır (1B). Kalsiyum-bazlı fosfat bağlayıcıların kısıtlanması; - Arterial kalsifikasyon (2C) ve/veya - Adinamik kemik hastalığı (2C) ve/veya - PTH düzeylerinin süreğen düşüklüğünde (2C)
Diyaliz Hastaları: P = 3.5-5.5 mg/dl olmalı Diette fosforu 800-1000 mg/gün e indir Serum kalsiyumuna göre P bağlayıcını seç Ca > 9.5 mg/dl ise Sevelamer veya Lanthanum
Ca = 8.4-9.5 ise; - Adinamik kemik hastalığı - Düşük PTH veya - Vasküler kalsifikasyon Sevelamer veya Lanthanum Yoksa kalsiyum bazlı fosfor bağlayıcıyı ver. - Özellikle gençlerde Ca içermeyen tercih et. Ca < 8.4 ise; Kalsiyum bazlı fosfor bağlayıcı ver. Evre 3-4 KBH da; P>4.6 mg/dl ise fosfor bağlayıcı başla (Hedef düzey= 2.7-4.6)
D Vitamini Tedavisi (K/DOQI Guideline-Evre 5) PTH düzeyi >300 pg/ml ise D vitamini tedavisi başlanmalıdır Aralıklı intravenöz pulse tedavi daha etkilidir. PTH 150 pg/dl altına inerse Fosfor > 6.0 mg/dl veya Ca x P > 55 D vitamini tedavisi durdurulmalı
D Vitamini Kullanım Prensipleri Plazma P düzeyleri kontrol altına alınmadan (<5.5 mg/dl) D vitamini tedavisine başlanmamalıdır. Hafif hiperkalsemi durumunda (9.5-10,2 mg/dl) kalsitriol dozu %50 azalmalıdır. Diyalizat Ca konsantrasyonu düşürülmelidir. Şiddetli SHPT si olan hastaların yaklaşık yarısında kalsitriola cevap alınmayabilir! (Parikalsitol veya Sinakalset)
AKTİF D VİTAMİNİ KULLANIMI Başlama endikasyonu: ipth>300 ise, Ca<9.5 mg/dl + serum fosfat<5.5 mg/dl olmalı. ipth 150-300 pg/ml ise; Paratiroid hiperplazisini önlemek ve kemik-mineral dışı olumlu etkilerinden yararlanmak için düşük dozda aktif D vitamini verilebilir.
AKTİF D VİTAMİNİ KULLANIMI Tedavinin Kesilmesi: Tedavi sırasında Ca>10.5 (10.2) mg/dl veya fosfat >6.0 mg/dl olursa tedavi kesilir. Hiperfosfatemi veya hiperkalsemi nedeniyle tedavi verilemeyen hastalarda Kalsimimetik + düşük doz Vit D kullanmak akılcı bir yaklaşım gibi gözükmektedir.
Selektif VDR Agonistleri ile; - Daha etkin PTH supresyonu - Daha az intestinal Ca / P emilimi - Daha düģük vasküler kalsifikasyon
Kalsitriole Dirençli HD Hastalarında Parikalsitole Yanıt Uzun dönem, Prospektif, açık etiketli çalışma ipth 600 pg/ml 16 aylık takip sonunda Ca ve P düzeylerinde anlamlı bir artış olmamıştır Llach F and Yudd M, AJKD, 38:S45-S50, 2001
Parikalsitol Hemodiyaliz Hastalarında Kalsiyum Emilimini %17 Azaltmaktadır 16 0.4 Mean Ca Absorption (%) 15 14 13 12 P=.022 * Parikalsitol Kalsitriol FxAbs on Paricalcitol Therapy 0.3 0.2 0.1 0.0 26% 13% 15% 31% 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 FxAbs on Calcitriol Therapy *Çift kör, çapraz geçiģli çalıģma sonuçları (calcitriol 2 μg, paricalcitol 6 μg). Lund et al. Am J Nephrol. 2010;31:165-170.
Parikalsitol ile Kalsitriole göre Daha az Hiperkalsemi Atağı Hiperkalsemi gelişen hasta (%) 35 30 25 20 15 10 5 0 * Kalsitriol (n=133) Parikalsitol (n=130) *p=0.008, en az iki ard arda ölçümde hiperkalsemi ve/veya 4 ard arda ölçümün en az birinde CaXP >75 olması Sprague SM, et al. Kidney Int 2003;63:1483 90
Farklı VDRA nin Vasküler Kalsifikasyona Etkisi 5/6 nefrektomize ratlar, Kalsitriol 0.04 mcg/kg, Parikalsitol 0.16 mcg/kg Mizobuchi M, et al. Kidney Int 2007;72:709-15
KALSİTRİOLE DİRENÇLİ SHPT li OLGULARDA PARİKALSİTOL TEDAVİ SONUÇLARI DĠZAYN Kalsitriole dirençli ve/veya intoleran 40 HD hastası. Hastalara 12 ay boyunca iv paricalcitol uygulandı. Calcitriol/Paricalcitole konversiyon oranı: 1/3 Ca içeren fosfor bağlayıcı kullanımı:%80 Diyalizat Ca: 1.25 mmol/l (Prospektif gözlemsel bir çalışma) Efficacy and tolerability of intravenous paricalcitol in calcitriol-resistant HD patients with secondary hyperparathyroidism: 12-month prospective study. Tonbul HZ, Solak Y, Atalay H, Turkmen K, Altintepe L. Renal Failure, 2012;34(3): 297-303
PTH Düzeyindeki Baskılanma Hastaların %70 inde hedef ipth düzeylerine ulaşılmıştır 748 ± 497 530±363 521±431 465±318 307± 417 Tonbul HZ, Solak Y, Atalay H, Turkmen K, Altintepe L. Renal Failure, 2012; 34(3): 297-303
HD Hastalarında D- Vit Eksikliği ve KV Mortalite 1108 Diyabetik HD hastası Ortalama izlem süresi 4 yıl 25 (OH)D 3 10 ng/ml Şiddetli eksiklik Drechsler C, et al. Eur Heart J 2010;31:2253-61
İV-VDRA Tedavisi ile Daha İyi Sağkalım (Gözlemsel çalışma; n=51.037) 2-yıllık mortalite oranı (Ölüm / 100 hasta yıl) 35 30 25 20 15 10 5 0 No VDRA IV tedavi VDRA IV tedavi 28.6 p< 0.001 13.8 14.6 7.6 Mortalite KV mortalite HR = 0.80 (0.76 0.83) Teng et al. J Am Soc Nephrol 2005
Hemodiyaliz Hastalarında Sağkalım Oranları Selektif vs Nonselektif VDR Aktivatörleri n=67,399 n=16,483 100 100 Sağkalım (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Parikalsitol Kalsitriol 3-y sağkalım: 59% vs 51% p<0.001 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Sağkalım (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Kalsitriole dönen 2-y sağkalım: 73% vs 64% p=0.04 Parikalsitole dönen 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Ġzlem süresi (ay) Teng M, et al. N Engl J Med 2003; 349:446 56
Parikalsitolün Tüm Nedenli Mortaliteye Etkisi Tüm nedenli mortalite Tehdit Oranı 1 0.8 0.6 Parikalsitol almayan Parikalsitol alanlar (mortalitede yaklaşık %20 azalma) Case-mix & MICS Case-mix Unadjusted Prospektif çalıģma (2001-2003) N=58,058 0 1-4.99 5-9.99 10-14.99 15.00 Uygulanan Parikalsitol Doz (μg/hafta) Kalantar-Zadeh et al. Kidney Int, 2006;70:771-781.
VDR Aktivasyonunun Diğer Etkileri Kan basıncında düşme - Pfeifer et al. J Clin Endocrinol Metab 2001 İnflamasyonda azalma (antiinflamatuar ) -Timms et al. QJM 2002 - Equils et al. Clin Exp Immunol 2006 Proteinüride azalma (VITAL) -de Zeeuw D, et al. Lancet 2010
KDOQI Kriterlerine UlaĢan Hasta Oranları Cosmos: Çok merkezli gözlemsel çalışma Cannata Andia. NDT Plus 2008.
PTH Salgılanmasının Ayarlanması KALSĠYUM-BENZERLERĠ Ca y y y y Vitamin D VDR AKTĠVATÖRLERĠ P FOSFAT BAĞLAYICILAR
Cinacalcet Kalsimimetikler CaR ye bağlanır ve onun ekstraselüler kalsiyuma hassasiyetini artırır PI-PLC Gq/11 AC G1 Paratiroid hücre proliferasyonunu engeller. PTH salınımı inhibe edilir Drüecke TB, NDT,19: 20-26, 2004
PTH sentezi ve salınımına VDRA ve Kalsimimetiklerin etkisi
Vitamin D ve Kalsimimetikler Ca ve P üzerinde tersine etkileri mevcuttur CaR Cinacalcet Ca P VDR Vitamin D Ca P Goodman WG. Kidney Int 2001;59:1187-1201.
CĠNACALCET: KLĠNĠK SONUÇLAR
OPTIMA: Diyaliz Hastalarında Sinakalset + Düşük doz D vitamini Laboratuvar Hedeflere Daha fazla Ulaştırdı 100 Standard care N=184 Mimpara N=368 Proportion of patients (%) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 22% P < 0.001 71% 33% P < 0.001 76% 50% P=0.002 63% 0 ipth 300 pg/ml Ca < 9.5 mg/dl P < 5.5 mg/dl Messa P, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:36-45.
ipth <300 pg/ml ye Ulaşan Hastaların Oranı ve Bazal ipth Seviyesine Göre Takipte Gereken Ortalama Cinacalcet Dozu 100 300 500 pg/ml 500 800 pg/ml 100 Mean proportion of patients achieving ipth <300 pg/ml 90 80 70 60 50 40 30 20 10 %80 (N=192) 42 mg %30 (N=92) %64 (N=164) 60 mg %12 (N=89) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Mean cinacalcet dose (mg/day) 0 Standard Care Cinacalcet Dose 0
Tedaviyle İlgili En Sık Gözlenen Yan Etkiler ( %3) Cinacalcet n=365 Rapor edilen yan etkilerin oranı Bulantı Kusma Hipokalsemi (<7.5 ve <8.4) Diyare Dispepsi %39 %25 %15 %5 ve %50 %3 %3
ADVANCE: Orta-şiddetli shpt si olan HD hastalarında (n=360); Sinakalset + düşük doz vitamin D içeren bir tedavi ile tek başına D Vitamini tedavisi karşılaştırılmış. 1 yıllık takip sonunda; Koroner arter kalsifikasyonunun progresyonu üzerine sinakalsetin etkisi araştırılmıştır. PTH>300 pg/ml veya PTH=150-300 pg/ml ancak CaxP > 50 mg(2)/dl(2) Raggi P et al. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1327 13391339
Primer son nokta: Total CAC skorunda % değiģim Primary Analysis Median % Change (P10, P90) in CAC Cinacalcet (n=115) Control group (n=119) p-value Agatston 24 (-22, 119) 31 (-9, 179) 0.073 Volume 22 (-12, 105) 30 (-6, 133) 0.009 Primary analysis based on a generalised Cochran-Mantel-Haenszel test on ranks Raggi P et al. Nephrol Dial Transplant 2011; 26:1327 1339
Total CAC skorunda (Agatston) bazale göre >%15 artan hastaların oranı Sinakalset grubunda daha düģük Raggi P et al. Nephrol Dial Transplant 2011;26:1327 1339
Sinakalsetin Klinik Sonuçlara Etkisi (4 RKÇ nın analizi; n=1184; takip: 6-12 ay) % 93 % 39 % 54 Cunningham J et al, Kidney Int 2005; 68:1798,1800.
EVOLVE EValuation Of Cinacalcet Therapy to Lover CardioVascular Events (KV Olayları Azaltmada Sinakalset Tedavisinin Değerlendirilmesi) Chertow GM, Block GA, Correa-Rotter R, Moe SM, Parfrey PS N Engl J Med 2012; 367: 2482-2494
Amaç Orta-ileri derecede shpt si olan HD hastalarında Sinakalset tedavisinin ölüm ve nonfatal KV olaylar üzerine etkisini araçtıran uzun süreli, Çift-kör randomize kontrollü bir çalışmadır. Dört Kıta 22 Ülke ve 3883 Hasta. N Engl J Med 2012; 367: 2482-2494
EVOLVE ÇalıĢmasının Tasarımı Tarama Fazı En çok 30 gün Titrasyon Fazı (Vizit Q2 Hft) Takip Fazı (Vizit Q8 Hft) Plasebo + standart tedavi (n = 1,900) Yaklaşık 1,882 hastada primer birleşik olay geliştiğinde sonlanacak, olay güdümlü çalışma AraĢtırma Popülasyonu Hemodiyaliz ipth 300 pg/ml Ca 8.4 mg/dl Ca x P 45 mg 2 /dl 2 Sinakalset + standart tedavi (n = 1,900) 1. Gün 20. Hafta 52. Hafta ÇalıĢmaya alınma = ~ 1.5 yıl Tüm hastalar, hekimin takdirine bağlı olarak, gerektiğinde D vitamini de alabilir. Takip periyodu = ~ 2.5 yıl Chertow G, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:898-905.
Primer Birleşik Sonlanım Noktasına Kadar Geçen Süre (ITT) (Kaplan-Meir grafiği) Olaysızlık Oranı 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 Ölüm riskinde veya KV olaylarda anlamlı farklılık yok Risk azalması: %7 (NS) Tehlike oranı: 0.93 (%95 GA, 0.85, 1.02) Log-derecesi, P = 0.11 Plasebo Sinakalset 0.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Risk altındaki hastaları Zaman (ay) 1935 1948 1804 1842 1693 1739 1579 1638 1476 1556 1384 1472 1312 1384 1224 1303 1160 1230 1109 1177 1053 1115 996 1051 940 989 650 679 404 399 114 113
BaĢlangıç Özelliklerine Göre Ayarlama (ITT): Sonuçları sadece yaş için düzeltildiğinde; Sinakalset lehine %12 lik bir yarar (p=0.007) görülmekte. Primer birleşik son nokta için kümülatif olay oranı; - Sinakalset grubunda %25.3 iken, - Plasebo grubunda %27.3 (p=0.02) idi. (100 hasta yılı başına)
Önceden Belirlenmiş 6 Aylık Lag Sansürleme Analizi Ölüm ve KV Olaylarda Nominal Olarak Anlamlı (%15) Azalma Olaysızlık Oranı 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.0 (p = 0,003) Risk oranı: 0.85 (95% CI, 0.76, 0.95) Plasebo Sinakalset 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Risk altındaki hastalar: Zaman (ay) 1935 1948 1789 1835 1615 1627 1299 1376 1080 1179 875 1002 739 847 625 731 525 632 474 551 419 491 353 425 303 362 180 239 93 130 26 28
Advers Olaylar İlacın kesilmesini gerektiren yan etki oranı sinakalset grubunda daha yüksekti (%18 ve %13). Sinakalset grubunda (100 hasta yılı başına) -Tüm advers olaylar (273 vs 217) - Hipokalsemi (6.7 vs 0.9): 7 kat fazla. - Bulantı (18.3 vs 9.1) ve kusma (15.4 vs 8.0) daha fazla.
Çalışmanın Handikapları: İki grubun yaş bakımından dengeli olmaması. Çalışma süresinin uzaması ile; - İlacı bırakanların oranı çok yükseliyor (%62), - Plasebo grubundaki hastaların %20 si sinakalset kullanmaya başlıyor ve kollar arasındaki ayrım zorlaşıyor. ITT analizi gereği ilacı bırakanların sonuçları da çalışmaya dahil edildiğinden, aradaki fark süre uzayınca anlamsız hale geliyor.
Evolve sonuç: Sinakalset tedavisi ile; Ölüm ve major KV olaylardaki %7 lik risk azalması istatistiki olarak (ITT analizi) anlamlı çıkmamıştır. Yaş ve diğer bazal karekteristiklere göre düzeltme yapıldığında farklılık anlamlı. (relatif azalma %10-15, mutlak risk azalması %2-3) Lag-sansürleme analizi ile (6 aylık lag süresi); Ölüm ve KV olaylarda anlamlı (%15) azalma (p = 0,003). Sinakalset paratiroidektomi oranını yarıdan fazla azaltmıştır (p<0.001).
Diyaliz Hastalarında Hiperparatiroidi Tedavisi: PTH seviyeleri yükselmiş hastalara, PTH düzeyini düşürmek amaçlı (2B) aktif D Vitamini, kalsimimetikler veya kalsimimetik+ Vit-D analogu kombinasyonu verilmesi uygundur. Hiperkalsemi (1B) veya Hiperfosfatemi (2D) varlığında kalsitriol veya Vit-D analoglarının azaltılması veya kesilmesini öneriyoruz
Diyaliz Hastalarında Hiperparatiroidi Tedavisi: ipth düzeyi normal üst seviyenin 2 katının altına düşmesi durumunda; D vitamini ve kalsimimetiklerin azaltılmasını veya kesilmesini öneriyoruz (2C). Hipokalsemili hastalarda; kalsimimetiklerin azaltılmasını veya kesilmesini öneriyoruz (2D).
Sinakalset; PTH yı çok belirgin düşürür, Etkisi hızlı başlar (20 dk) CaxP u belirgin şekilde düşürür. Hipokalsemik etki belirgindir (D vit ve Ca bazlı fosfat bağlayıcılarla birlikte kullanılmalı) Bulantı-kusma sıktır. Prediyalitik dönemde kullanımı tavsiye edilmez. Günlük doz 30-180 mg oral tek dozdur.
Parikalsitol Temelli Tedavi & Sinakalset Temelli Tedavi IMPACT: Parikalsitol üstün ACHIEVE: Sinakalset üstün
IMPACT STUDY 28 haftalık izlem süreli, Çok merkezli, randomize, açık etiketli, Faz 4 çalışma, n: 272 Amaç : SHPT li HD hastalarında (ipth için KDOQI hedeflerine ulaşmak açısından) Parikalsitol temelli tedavi ile Sinakalset temelli tedavinin etkinlik açısından karşılaştırılması. İki katmanlı çalışma: İV katman : İV Parikalsitol vs Sinakalset + IV Doksekalsiferol Oral katman : Oral Parikalsitol vs Sinakalset + Oral alfakalsidol
IMPACT: Primer Sonlanım Noktası Parikalsitol grubunda daha yüksek PTH Hedefine Ulaşma (%)
IMPACT: HİPOKALSEMİ ve HİPERKALSEMİ
ACHIEVE Çok merkezli RKÇ Takip süresi: 33 hafta Hastalar: PTH>300 pg/ml ve Ca>8.4 mg/dl Sinakalset + Vit D kolu: Sinakalaset +düģük doz parikalsitol (3x2 µg/hafta) Flex Vit-D kolu: Tek baģına vitamin D Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1718-25.
ACHIEVE: HEDEFLERE ULAŞMA Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:1718-25
Cinacalcet Çalışmalarında Fosfor Bağlayıcı ve VDRA Kullanım Oranları Cinacalcet Çalışmaları Fosfor Bağlayıcı (%) VDRA Kullanımı (%) Block, et al. 2004 1 92% 66% Moe, et al. KI, 2005 2 93% 66% Moe, et al. NDT, 2005 3 85% 71% Chertow, et al. C-JASN 2006 4 99% 100% 1. Block GA, et al. N Engl J Med. 2004;350:1516 25 2. Moe SM, et al. Kidney Intl 2005;67:760 71 3. Moe SM, et al. Nephrol Dial Trans 2005; 20:2186 93 4. Chertow, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:305 12
KDIGO 2009 Kılavuz 4.2.5. Medikal/ farmokolojik tedaviye yanıt vermeyen ciddi hiperparatiroidizmi olan Evre 3-5 Kronik böbrek hastalarında paratiroidektomi yapılabilir (2B). Subtotal paratiroidektomi Total paratireidektomi + ototransplantasyon
Dirençli Paratiroid Hiperplazisi Paratiroid bezinin en az 1 tanesi >0.5 cm 3 >0.5 g >1 cm çap Diyaliz süresi uzadıkça Paratiroid bezleri büyür Hiperplastik bezde %75 monoklonal büyüme ve nodül oluşumu Tominaga Y, Semin Surg Oncol 13: 78-86, 1997, Fukagawa M, Nephron 68: 221-228, 1994 Arnold A, J Clin Invest 95: 2047-2053, 1995
Paratiroidektomi Prevalansı Diyaliz süresi ile ilişkili 10-15 yılda %10 16-20 yılda %20 20 yılın üstünde %40 Kadınlarda yüksek, yaşlı ve diyabetlilerde düşük de Francisco A, KI 61: 161-166, 2002, Jofre R, KI 63: 97-100, 2003
SHPT TEDAVİSİNE YAKLAŞIM Öncelikle fosfor kontrolü, Yüksek doz D vitamini ve aşırı kalsiyum yükünden kaçınılması, PTH supresyonu (D vitamini ve/veya kalsimimetik)
I. Adım: Fosfor Bağlayıcı Seçimi P<5.5 mg/dl ve Ca>9.5 mg/dl ise: Fosfor bağlayıcıya gerek yok. Yüksek riskli, vasküler kalsifikasyonlu olgularda daha düşük fosfor düzeyleri hedeflenebilir, bu amaçla Ca içermeyen fosfor bağlayıcılar kullanılabilir.
I. Adım: Fosfor Bağlayıcı Seçimi P>5.5 mg/dl ve Ca>9.5 mg/dl ise: Kalsiyum içermeyen bir fosfor bağlayıcı seçilir. P>5.5 mg/dl ve Ca<9.5 mg/dl ise: Önce Ca içeren bir fosfor bağlayıcı başlanır, Hiperkalsemi gelişirse Ca içermeyen bir fosfor bağlayıcıya geçilir.
II. Adım: Hiperparatiroidi Tedavisi Fosfor bağlayıcı tedaviye rağmen PTH>300 ise: Vitamin D bileşiği veya Sinakalset başlanmalıdır. Sinakalset mi, Vitamin D mi? P< 5.5 ve Ca < 9.5 mg/dl. Vitamin D bileşiği Ca: 9.5-10.2 mg/dl ve P: 5.5-6.0 mg/dl Parikalsitol + Sinakalset Ca>10.2 mg/dl ve Ca içermeyen P bağlayıcıya rağmen P>6 mg/dl Sinakalset
Özet: SHPT Tedavisi Öncelikle erken fosfor kontrolü ve önlenmesi! Tedavide tek amaç PTH yı baskılamak değil, Vitamin D eksikliğini yerine koymak ve Ca/P değerlerini hedef düzeylerde tutmak olmalıdır. Selektif VDRA i daha az kalsemik ve fosfatemik etkiye sahiptir ve PTH u daha fazla süprese eder. Sinakalset, Ca ve P düzeyinde artışa yol açmadan PTH yı etkin şekilde düşürmektedir.
Özet: SHPT Tedavisi İlk çalışmaların sonuçları sinakalsetin vasküler kalsifikasyonun progresyonunu yavaşlattığı yönündedir. Paratiroidektomi riskini anlamlı derecede azaltmaktadır. Mortalite üzerine olumlu etkisi gösterilmiştir ancak kanıtlar henüz çok güçlü değildir. Hipokalsemiye neden olabileceğinden D vitamini ile birlikte kullanılmalıdır. Tedaviye dirençli ciddi hiperparatiroidi tedavisinde ise paratiroidektomi yapılmalıdır.
Özetle. T e ş e k k ü r l e r