Miyelodisplastik Sendrom Dr Deniz YILMAZ KARAPINAR Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji
Miyelodisplastik Sendrom Hematopoietik öncül hücreleri ilgilendirir Edinsel klonal bir hastalık Ki normo/ hipersellüler nadiren hiposellüler Blast<%20 Mutlak/ işlevsel sitopeni AML dönüşüm potansiyeline sahiptir
MDS Tanı Kriterleri En azından ikisi olmalı Açıklanamayan kalıcı sitopeni (nötropeni, anemi, trombositopeni) En az iki seride morfolojik miyelodisplazi Edinsel klonal sitogenetik anomali Blast>%5
Epidemiyoloji İnsidans: 1.8/milyon çocuk/yıl 0-14 yaş Tüm hematolojik malignitelerin %4 ü Yapısal bozukluklar çocukların %30 unda (+)
Çocuklarda MDS ve MPD Tanısal Sınıflama Myelodisplastik/Miyeloproliferatif Hastalık Juvenil Miyelomonositik Lösemi (JMML) Kronik Myelomonositik Lösemi (CMML) (Sekonder) BCR/ABL (-) kronik miyeloid lösemi (Ph- CML) Down Sendromu Hastalığı Transient abnormal miyelopoiesis (TAM) DS Miyeloid lösemi Myelodisplastik Sendrom (MDS) Refrakter Sitopeni (RC) Blastlar PY<%2, Kİ <%5 Refrakter anemi with excess of blast (RAEB) Blastlar PY %2-19, Kİ nde %5-19 Refrakter anemi transformation (RAEB-T) PY ve Kİ nde blastlar %20-29
Yapısal Bozuklukların Eşlik Ettiği MDS Down Sendromu Kongenital kemik iliği yetmezlikleri Fanconi, Kostman Sendromu, SDS, DBA, DC, SCN Trisomi 8 mosaisizmi Familyal MDS 1. akrabalarda 1 MDS/AML, MDS li çocukların %10 u, Genellikle -7/-7q Edinilmiş Durumların Eşlik Ettiği MDS Öncesinde KT/ RT Aplastik Anemi
Kemoterapi İlişkili MDS Çocukluk MDS lerinin %5 inde, Malign hst (+) çocukların %13 ünde görülür. Alkilleyici ajanların indüklediği MDS: Kr del/ tamamen kaybı Latent period 3-5 yıl Epipodofilotoksinlerin indüklediği MDS: 11q23 ilgilendiren tr Latent period: 1-3 yıl
Tedavi ilişkili MDS/AML & primer MDS/AML farklıdır Yaş daha büyük BKH daha düşük, HSM-LAM nadir Daha çok +8, daha az klasik AML tr Anormal karyotip, kompleks sitogenetik anomali, 5 ve 7. kr del ve anomalileri daha sık İnd ted sonrası tam remisyon (%50 vs 72), OS (%26 vs 47), EFS (%21 vs 39) daha düşük Remisyon sağlanabilirse DFS denovo AML ve MDS hastaları ile benzer (%45 vs 53)
Çocuklarda MDS erişkin ile aynı değil RA değil RC RA+Ring sideroblast çok nadir del (5q) ile birliktelik çok zayıf IBMFS dan gelişen MDS önemli
Patofizyoloji Öncül kemik iliği hücrelerinin klonal hastalığı Başlangıçta: apopitoz baskındır, Zamanla MDS hücrelerinde genetik anomaliler matürasyon arresti ve proliferasyon görülür. Bu da AML e dönüşümle sonuçlanır. Pediatrik MDS molekuler patogenezinde bilinmeyenler çok fazla RCC çocukların %40 ında T h oligoklonalite (+) Minör PNH klonları RCC %41 inde (+) IST hipoplastik düşük dereceli MDS te de etkin Hematopoezde T H aracılı inhibisyon? Düşük dereceli MDS olan çocukların bir kısmında aktive Th ler etkin olabilir.
Klinik Özellikler Anemi ilişkili Nötropeni ilişkili Trombositopeni ilişkili Genellikle LAM HSM olmaz RA her zaman hb olmaz.
Laboratuvar: Periferik Yayma: Eritrositler oval makrositik, dimorfik Trombositler iri ve granülsüz. Nötrofillerde hipogranülasyon, pseudo Pelger-Hüet anomalisi, hipo/hipersegmentasyon Döhle cisimcikleri görülür. Lökosit sayısı normal ya da düşük Blastlar görülebilir.
Kemik iliği aspirasyon Genellikle hipersellüler, %10 hiposellüler olabilir. Özel myeloid serilerinde displazi en az %10 Megaloblastik ve diseritropoetik değişiklikler Halkalı sideroblastlar görülebilir Megakaryositler hipo/ hiperlobule Mikromegakarositler tipiktir
Are micromegakaryocytes specific for refractory cytopenia of childhood (RCC)? A study of 38 pediatric patients with thrombocytopenia unrelated to RCC. Leuk Res. 2016 Aug;47:84-7. doi: 10.1016/j.leukres.2016.05.015. Epub 2016 May 24. Aqil B1, Punia JN2, Curry CV1, Marcogliese AN1, Elghetany MT1. Micromegakaryocytes (micromks) are considered the most reliable dysplastic feature for myelodysplastic syndrome (MDS), particularly refractory cytopenia of childhood (RCC); there is no minimal threshold for the diagnosis of RCC. Since most RCC patients present with thrombocytopenia, the presence of micromks should raise concern for MDS/RCC. This study attempted to investigate the prevalence of micromks and associated marrow fibrosis in patients with thrombocytopenia unrelated to MDS/RCC and the need for establishing a threshold for micromks for the diagnosis of MDS/RCC. Bone marrow biopsies of pediatric patients with thrombocytopenia unrelated to RCC were examined for micromks and fibrosis by CD61 immunohistochemical and reticulin stains respectively. Thirty eight patients (1-18 years old) were included: 33 immune thrombocytopenia (ITP), 3 chronic thrombocytopenia, and 2 inherited macrothrombocytopenia. Fourteen cases (37%) had micromks; four cases showed increased marrow fibrosis associated with micromks (two had ITP and two had macrothrombocytopenia). All patients are alive and none developed MDS (follow up: 3months to 4 years). MicroMKs can be seen in pediatric patients with thrombocytopenia unrelated to RCC. Hence the mere presence of micromks is insufficient for the diagnosis of RCC in the pediatric population, and a quantitative threshold needs to be established.
Kemik iliği biyopsisi Sellülarite, Fibrozis ve ALIP (anormal localization of immature precursors) açısından önemlidir. ALIP kötü prognozu gösterir. Belirgin fibrozis nadirdir. Kemik iliğinde blast sayısı MDS tipine bağlı olarak değişebilir. RAEB tipinde blast sayısı %5-19 arasındadır.
Sitogenetik Mutlaka konvansiyonel sitogenetik ve FISH bir arada yapılmalı Çocukluk çağı MDS te en sık gözlenen sitogenetik anomali monozomi 7 Trisomi 8 Trisomi 21 Diğer sitogenetik anomaliler del (5q), del (20q), Y kromozom kaybı daha nadir bulgulardır.
Ayırıcı Tanı Monozomi 7 nin eşlik ettiği AML M6 ve M7 hem klinik gidiş hem de tedavi yanıtı açısından MDS e çok benzer. Tam olarak tanımlamanın yapılması çok önemlidir. AML+ monozomi 7 çok kötü gidişli MDS+ monozomi7 kötü gidiş belirtisi değil Kİ blast sayısı >%20 hastalar AML tanısı alır RAEB-T MDS atlanabilir Hipoplastik MDS te sitogenetik (-): AA ayrımı zor AA sonrası MDS genellikle ilk 3 yıl içinde gelişir SAA ile karşılaştırıldığında hafif orta AA daha sık MDS geliştirir. Tanı için tekrarlayan Kİ değerlendirmeleri gerekir RARS.. mitokondrial hastalıkları değerlendirmek gerekir Eritroid displazi: Vit B12, folik asit, Cu eks, viral inf, hidroksiüre ve KT, Pb ve As zehirlenmesi, CDA
Gerekli tanısal testler Tam kan sayımı Periferik yayma Retikülosit HbF Vitamin B12, Folik asit PNH klonal değerlendirme (CD55 CD59) Yapısal KİY dışlama DEB testi Kemik iliği aspirasyonu/ biyopsisi Konvansiyonel sitogenetik FISH Aile içi/ dışı donör tarama
Prognoz MDS için International Prognostic Scoring System Skor değeri 0 0,5 1.0 1.5 2 Kİ Blast(%) <5 5-10 - 11-20 21-30 Karyotip İyi Orta Kötü Sitopeni 0/1 2/3 İyi: Normal, -Y, del (5q), del(20q) Kötü: Kompleks ( 3 anomali), 7. kr anomalisi Orta: Diğerleri Düşük risk grubu: 0 Orta-1 risk grubu: 0.5-1.0 Orta-2 risk grubu:1.5-2.0 Yüksek risk grubu: 2.5 Çocukluk çağına uyarlanmış değil
Çocuklarda MDS Prognostik Sınıflamada FPC dayalı skor sistemi (HbF, Platelet sayısı, sitogenetik) Tedavi öncesi Hb F >%10 1 PLT 40 000/mm3 1 Sitogenetik çalışmalar Klonal anomali yok 0 Basit anomaliler tek bir kr kaybı/kazanımı, tek bir tr 2 veya daha fazla yapısal/ sayısal anomaliden kaynaklanan Kompleks anomali 1 2 Skor 5 y sağkalım 0 % 61 1 % 20 2 % 0
Çocuklarda MDS ve JMML de International Prognostik Skorlama Sistemi (IPSS) IPSS Risk Grup 5y Sağkalım (%) Düşük 100 Orta 1 64 Orta 2 55 Yüksek 54 Sitopeni ve Kİ blast >%5 kötü prognozla ilişkili Sitogenetik sonuçlar bilgi verici değil
RA/ RC Tedavi Uzun stabil bir dönem Or 47 ayda RAEB dönüşür Kötü sitogenetik eşlik etmiyorsa klinik bulgular oluşuncaya dek gözlem İnf, transfüzyon gereksinimi oluşunca HSCT MRD/MUD RIC yeterli HSCT mümkün değilse IST (ATG, CycA, kortikosteroid)
Düşük Dereceli MDS AA ve IBMFS ile ayrımı önemli Klinik ve histopatolojik bulgular yetersiz Hiposellüler düşük dereceli MDS te yama tarzında dağılım gösterir KİA yeterli değildir KİB en az 2 kez yapılarak değerlendirilmeli Matürasyon bzk ile birlikte yama tarzında eritropoez, seyrek granulopoez, yağ dokuda artış, Megakaryositler belirgin azalmış veya yok Mikromegakaryositleri değerlendirmek için immunohistokimyasal çalışma gerekir Kİ hipersellüler ise hematopoietik hücreler diffüz dağılır, displazi belirgin olur
EWOD MDS RAEB KT verilmeksizin doğrudan HSCT öneriyor MRD, yoksa MUD Çoğu merkez AML tedavisi, sonra HSCT veriyor Japon çalışma grubu: Sadece KT oldukça iyi sonlanım MDS için kür sağlayan tek tedavi HSCT Çocuklarda HSCT ile hastalıksız yaşam De novo MDS MRD %50, MUD %35 Sekonder MDS %30-40
EWOG MDS 98- Çocukluk Çağı MDS Tanı ve Tedavisinde Prospektif Çalışma Uzun Dönem Sonuçları 1998-2007 arasında izlem, 2015 sonuçları <19y n=731 Primer MDS RCC n=235, RAEB n=116, RAEB-t n=30 MDR AML n=6 Sekonder MDS Tedavi ilişkili n=73, KİY n=39, diğer n=16 Down Sendromu n=34 MPS JMML n=158 JMML+Noonan S n=17, diğer n=4 Tanıda median yaş: 7.4 yıl, median izlem süresi: 65.6 ay 10 yıl OS %65, Primer MDS %74, (RCC %87,İleri MDS %54 p<0.01) RCC de tedavinin etkisi yok HSCT %85, IST %93, bekle gör %86 Yaş önemli (<2 yaş %73, >2 y %81 p<0.01) İleri MDS OS %54 Sekonder MDS % 43
Down Sendromlu Çocuklarda MDS % 10 YD döneminde TMD Kan ve Kİ nde immatür megakaryoblastlar İlk 3 ayda çoğu spontan remisyona girer %30 u 3yaşa dek AML geliştirir. DS çocuklarda MDS/ AML 1: 150 <3y 10-20X N çocuk En sık gözlenen AML M7 GATA1 edinsel mut DS AML, TMD ile ilişkili AML M7 geliştirenlerin bir kısmında jak3 mut (+)
DS Tedavi MDS/ AML gelişiminde sağ kalım oranları daha yüksek (4 yıllık DFS %88) Ancak ağır tedaviyi tolere edemezler Aynı ajanlarla daha düşük dozlarda tedavi edilmelidirler TMD Tedavisi Destek ted genellikle yeterlidir Organ yetmezlikleri, plevral effüzyon, solunum yetmezliği, hepatik fibrozis, hidrops fetalis, renal yetm gelişebilir Çok kısa süreli çok düşük doz ARAC yeterlidir