Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde 1., 2., 3. basamak tedaviler Dr. Mustafa Erman Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Nisan 2007, Antalya
Soru: 1>0?
MRC-IGR meta-analizi Sisplatin içeren rejimler destek tedavisine göre ölüm riskini %27 azaltır (p<0,0001), ortanca sağkalımda 6 hafta ve bir yıllık sağkalımda %10 düzelme sağlarlar. Alkilleyicilerden oluşan rejimler sağkalımı kısaltabilirler. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group, BMJ 1995;311:899-909
Yaşam kalitesi Lokal ileri hastalar: RT RT + MIC İleri evre hastalar: Destek tedavisi Destek tedavisi + MIC Her iki hasta grubunda da tedaviye MIC kemoterapisi eklenmesi, sağkalım süresini uzatmanın yanı sıra, EORTC QLQ-LC13 skalası ile ölçülen yaşam kalitesini de düzeltmektedir. Cullen, M. H. et al. J Clin Oncol 1999, 17:3188-94.
Cevap: Evet, 1>0 Sisplatin içeren rejimler ölüm riskini azaltır, ortanca sağkalım süresi ve bir yıllık sağkalım oranlarında küçük, ancak tutarlı bir düzelme sağlarlar. Akut toksisitesine rağmen kemoterapi, semptom palyasyonu sağlayarak yaşam kalitesini yükseltebilir.
Soru: 2 > 1?
Vinorelbin, sisplatin veya ikisi birlikte IGR SWOG VNB + VNB + VNB CDDP CDDP CDDP Hasta sayısı 208 206 218 214 Yanıt % 14 30 10 25 Ort. Sağkalım (hf) 31 40 26 30 1 yıllık sağkalım % 25 35 12 33 VNB: Vinorelbin; CDDP: Sisplatin; IGR: Institut Gustave Roussy; SWOG: South West Oncology Group Le Chevalier T, et al. Semin Oncol 1994, 21:28-33. Wozniak A, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1996, 15: 374.
Cevap: Evet, 2>1 İkili kombinasyonlar her bir ajanın tek başına kullanımına göre daha iyi sonuç vermektedirler.
Soru: 2 > 2?
2. vs 3. jenerasyon ECOG EORTC EP PPG PP TP PP2 Hasta sayısı 200 198 201 168 168 Yanıt % 12 32 27 29 47 Ort. Sağkalım (hf) 32 43 41 37 41 1 yıllık sağkalım % 31 40 37 NR NR EP: Etoposid, sisplatin; PPG: Paklitaksel 250, sisplatin, G-CSF; PP: Paklitaksel 135, sisplatin; TP: Teniposid, sisplatin; PP2: Paklitaksel 175, sisplatin Bonomi P, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1996, 15: 382. Giaccone G, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1997, 16: 460.
Cevap: Evet, bazen 2>2 3. jenerasyon ikili kombinasyonlar (platin + paklitaksel / dosetaksel / gemsitabin / vinorelbin), ikinci jenerasyon rejimlere (platin + etoposid / teniposid / vindesin; MIC) göre daha etkilidir.
Soru: 3 > 2?
1 vs 2 vs 3 lü tedaviler Çalışma Hasta Mutlak Sayısı Sayısı Odds oranı p Katkı (%) Yanıt oranı (%) 2 vs 1 ajan 33 7175 0.42 (0.37-0.47) 0,001 13 3 vs 2 ajan 35 4814 0.66 (0.58-0.75) 0,001 8 Bir yıllık sağkalım (%) 2 vs 1 ajan 13 4125 0.80 (0.70-0.91) 0,001 5 3 vs 2 ajan 10 2249 1.01 (0.85-1.21) 0,88 0 Ortanca sağkalım (ay) 2 vs 1 ajan 30 6022 0.83 (0.79-0.89) 0,001 NA 3 vs 2 ajan 30 4550 1.00 (0.94-1.06) 0,97 NA Delbaldo C, et al. JAMA 2004, 292: 470-84.
Cevap: Hayır, 3=2 İkili kombinasyonlara üçüncü bir kemoterapötik ajan eklenmesi yanıt oranını arttırmakla birlikte, belirgin sağkalım avantajı sağlamamakta, artmış toksisite ile sonuçlanmaktadır.
Soru: 2 = 2?
ECOG 1594 Evre IIIB veya IV KHDAK; 1155 hasta PS=0, 1 veya 2 (PS=2 olanlar daha sonra çıkarılıyor) 4 tedavi rejimi Sisplatin 75 mg/m 2 (G2) + paklitaksel 135 mg/m 2 (G1); q21 gün Sisplatin 100 mg/m 2 (G1) + gemsitabin 1000 mg/m 2 (G1, 8, 15); q28 gün Sisplatin 75 mg/m 2 (G1) + dosetaksel 75 mg/m 2 (G1); q21 gün Karboplatin AUC = 6,0 mg/ml/dk (G1) + paklitaksel 225 mg/m 2 (G1); q21 gün
ECOG 1594 - Sonuçlar Schiller J. et al. N Engl J Med 2002;346:92-98
ECOG 1594 Schiller J. et al. N Engl J Med 2002;346:92-98
Üçüncü jenerasyon rejimlerin karşılaştırılması Ort. GS (ay) Yanıt Oranı Genel Toksisite QoL TAX 326 Vinorelbin + sisplatin Dosetaksel + sisplatin Dosetaksel + karboplatin 10.1 11.3 a 9.4 24.5 31.6 b 24.5 VC > DC VC > DCb DC > VC DCb > VC SWOG 9509 Vinorelbin + sisplatin Paklitaksel + karboplatin 8.1 8.6 28 25 VC > PCb PCb = VC ILCP Vinorelbin + sisplatin Paklitaksel + karboplatin Gemsitabin + sisplatin 9.5 9.9 9.8 30 32 30 VC > GC = PCb PCb < VC = GC ECOG 1594 Paklitaksel + sisplatin Paklitaksel + karboplatin Gemsitabin + sisplatin Dosetaksel + sisplatin 7.8 8.1 8.1 7.4 21 17 22 17 PC = PCb = GC = DC - a p=0,044 b p=0,029
Cevap: Evet, 2=2 Platin içeren üçüncü jenerasyon rejimlerin etkinliği benzerdir. Dosetaksel, paklitaksel, gemsitabin ve vinorelbin etkili ajanlardır. Tedavi tercihi yan etki profili, komorbid durumlar ve uygulama kolaylığına göre yapılabilir.
Soru: Karboplatin mi, sisplatin mi?
Karboplatin vs sisplatin Rosell R et al. 618 hasta İki tedavi kolu Sisplatin 80 mg/m 2 (G1) + paklitaksel 200 mg/m 2 (G1); q21 gün Karboplatin AUC = 6,0 (G1) + paklitaksel 200 mg/m 2 (G1); q21 gün
Karboplatin vs sisplatin Sisplatin içeren kolda ortanca sağkalım 9,8 ay, karboplatin içeren kolda 8,2 ay (HR=1,22; %90 GA: 1,06-1,40; p=0,019) 2 yıllık sağkalım oranları sırasıyla %15 ve %9
Karboplatin vs sisplatin Rosell, R. et al. Ann Oncol 2002, 13:1539-49.
Karboplatin vs sisplatin: Meta-analiz Sisplatin veya karboplatin içeren kemoterapiler ile genel sağkalım HR = 1,050 (%95 GA=0,91-1,22; p = 0,51) Hotta, K. et al. J Clin Oncol 2004, 22:3852-9.
Karboplatin vs sisplatin: Meta-analiz Sisplatin veya karboplatin içeren 3. jenerasyon rejimler ile genel sağkalım HR= 1,106 (%95 GA=1,005-1,218; p = 0,039) Hotta, K. et al. J Clin Oncol 2004, 22:3852-9.
Cevap: Sisplatin > Karboplatin Sisplatin, karboplatine göre daha etkili olabilir ve tercih edilmelidir. Ancak tedavinin palyatif amaçlı göz önüne alınarak, karboplatin içeren rejimler de kullanılabilir.
Soru: Hedefe yönelik tedavilerin birinci basamakta yeri nedir?
Gefitinib faz III çalışmalar Çalışma Rejim n RR PFS OS 1.yıl INTACT-1 Plasebo 363 47,2 6,0 10,9 44 (Sis-Gem) Gef250 365 51,2 5,8 9,9 41 Gef500 365 50,3 5,5 9,9 43 INTACT-2 Plasebo 345 28,7 5,0 9,9 42 (Karbo-Pak) Gef250 345 30,4 5,3 9,8 41 Gef500 347 30,0 4,6 8,7 37 INTACT: Iressa NSCLC Trial Assessing Combination Therapy
INTACT 2 Genel ve progresyonsuz sağkalım
Erlotinib faz III çalışmalar Çalışma Rejim n RR PFS OS 1.yıl TALENT Plasebo 586 29,9 5,6 10,1 42 (Sis-Gem) Erlotinib 586 31,5 5,4 9,9 41 TRIBUTE Plasebo 540 19,3 4,9 10,5 44 (Karbo-Pak) Erlotinib 539 21,5 5,1 10,6 47
TRIBUTE Genel ve progresyonsuz sağkalım
Bevasizumab KT kombinasyonu 878 metastatik veya reküren KHDAK Epidermoid kanserler ve beyin metastazları çalışma dışı bırakılıyor. Önceden tedavi almamış 444 ü karboplatin-paklitaksel, 434 ü aynı KT ye ek olarak bevasizumab almak üzere randomize ediliyor.
Kemoterapi ± bevasizumab Toksik Tedavi kolu n RR PFS OS Ölüm (n) KT 444 15 4,5 10,3 2 KT + bev 434 35 6,2 12,3 15
Kemoterapi ± bevasizumab: Sağkalım Sandler A et al. N Engl J Med 2006;355:2542-2550
Cevap: Evet, KT+Bevasizumab etkilidir. Karboplatin-paklitaksel kemoterapisine bevasizumab eklenmesi, epidermoid olmayan KHDAK li hastalarda sağkalımı uzatmaktadır. Günümüzde EGFR inhibitörlerinin birinci basamakta yeri yoktur.
Soru: Platin kullanmak zorunda mıyız?
Platinsiz kombinasyonlar Toplam 4600 hasta içeren 14 çalışmanın meta-analizine göre, platin içeren kombinasyonların kullanımı 1 yıl sonunda ölüm riskini %12 azaltmaktadır (Sağkalım oranındaki mutlak artış %2,94) Pujol JL, et al. Lung Cancer 2006, 51: 335-45.
Platinsiz kombinasyonlar Platin içeren rejimlerle yanıt oranı %2,5 daha yüksektir. Platin içeren rejimlerle febril nötropeni olasılığı %25, toksik ölüm olasılığı %50 artmaktadır. Pujol JL, et al. Lung Cancer 2006, 51: 335-45.
Cevap: Evet, platinsiz olabilir Gemsitabinin paklitaksel, dosetaksel, vinorelbin ile kombinasyonları yanında paklitaksel-vinorelbin kombinasyonu KHDAK inin birinci basamak tedavisinde uygun seçeneklerdir.
Sonuçlar: 1. basamak Metastatik KHDAK nde kemoterapi, genel durumu iyi olan hastalarda, destek tedavisine göre sağkalım ve yaşam kalitesi avantajı sağlar (1>0) Günümüzde önerilen standart tedavi, bir platin bileşiği ve 3. jenerasyon ajanlardan oluşan ikili bir kombinasyondur (2>1; 2=2) Sisplatin, karboplatine göre biraz daha aktif olabilir, ama karboplatin de düşük toksisitesi nedeniyle uygun bir seçenektir.
Sonuçlar: 1. basamak Standart tedaviye 3. bir kemoterapötik veya EGFR TKI eklenmesi katkı sağlamamaktadır. Standart tedaviye bevasizumab eklenmesi sağkalım avantajı sağlamaktadır. Platin içermeyen rejimler, özellikle genel durumu düşkün veya renal fonksiyonu bozuk hastalar için uygun seçenekler oluşturabilirler.
Sonuçlar: 1. basamak Tedavinin 3-4 kür ötesine uzatılmasının katkısı gösterilemiştir. Monoterapi, genel durumu düşkün veya ileri yaştaki hastalarda uygun bir tedavi seçeneği olabilir.
2. basamak tedavi
TAX 317 Önceden bir basamak tedavi almış KHDAK hastaları PS=0-2 Dosetaksel 100 mg/m 2 (49 hasta) veya dosetaksel 75 mg/m 2 (55 hasta) Kontrol kolu: Destek tedavisi (100 hasta)
TAX 317: Sonuçlar Yanıt oranı: %7,1 (Her iki doz ile de) Ortanca sağkalım dosetaksel alan hastalarda 7,0 ay; 75 mg/m 2 dozunda 7,5 ay; kontrol kolunda 4,6 ay (p=0,047 ve p=0,010) Bir yıllık sağkalım tedavi kolunda %37; kontrol kolunda %11 Dosetaksel 100 mg/m 2 alan 11 hastada febril nötropeni geliştiği ve 3 hasta öldüğü için doz düşürülmüş.
TAX 317: Dosetaksel dozlarına göre
TAX 317: Sonuç Dosetaksel 75 mg/m 2 ; 3 haftada bir tedavisi KHDAK li hastaların ikinci basamak tedavisinde etkilidir.
Pemetrekset vs Dosetaksel Önceden bir basamak tedavi almış KHDAK hastaları PS=0-2 Toplam 571 hasta Dosetaksel 75 mg/m 2 veya pemetrekset 500 mg/m 2
Pemetrekset vs dosetaksel: Progresyona kadar geçen süre
Pemetrekset vs dosetaksel: Genel sağkalım
Pemetrekset vs Dosetaksel: Sonuçlar Yanıt oranları D kolunda %8,8; P kolunda %9,1 (p=0,105) Ortanca progresyona kadar geçen süre her iki kolda da 2,9 ay Ortanca sağkalım süresi P kolunda 8,3 ay; D kolunda 7,9 ay P kolunda grade III-IV nötropeni (%40,2 vs %5,3), febril nötropeni (%12,7 vs %1,9), hastaneye yatış (%23,9 vs %7,9) ve koloni stimüle edici faktör kullanımı (%19,2 vs %2,6) daha az görülmüş.
Pemetrekset Pemetrekset 500 mg/m2 q3 hf tedavisi, dosetaksel 75 mg/m2 q3 hf tedavisine benzer etkinliktedir. Pemetrekset ciddi hematolojik toksisite ve buna bağlı komplikasyonlar açısından daha avantajlıdır.
Erlotinib: BR-21 Kanada Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI Canada) 731 KHDAK hastası 2. veya 3. basamak aşamasında 2:1 oranında erlotinib 150 mg/gün veya plasebo almak üzere randomizasyon Tsao, M. et al. N Engl J Med 2005;353:133-144
BR-21: Sonuçlar Tedavi n RR PFS OS Plasebo 243 <1,0 1,8 4,7 Erlotinib 488 8,9 2,2 6,7 Shepherd, F. et al. N Engl J Med 2005;353:123-132
BR-21: Genel ve progresyonsuz sağkalım Shepherd, F. et al. N Engl J Med 2005;353:123-132 Shepherd, F. et al. N Engl J Med 2005;353:123-132
BR-21: Alt grup BR21 Predictors analizleri of Survival Tsao, M. et al. N Engl J Med 2005;353:133-144
BR-21: Alt grup analizleri BR21 - Analysis of Responses and Survival Tsao, M. et al. N Engl J Med 2005;353:133-144 Tsao, M. et al. N Engl J Med 2005;353:133-144
Sonuçlar: 2. basamak 2. basamakta sağkalımı uzattığı gösterilen 3 ilaç vardır: Dosetaksel Pemetrekset Erlotinib Gemsitabin de etkili olabilir. Kombinasyonların avantajı gösterilemiştir. Setuksimab ve ZD6474 ün kemoterapiyle kullanımı ümid vaad etmektedir. Paklitaksel ve navelbinin etkinliği tartışmalıdır.
3. basamak tedavi
3. Basamak tedavi Erlotinib (BR-21)
IDEAL 1 ve 2 Randomizasyon IDEAL 1 (n=209) Önceden 1-2 rejim IDEAL 2 (n=216) Önceden >2 rejim Gefitinib 250 mg/gün Gefitinib 500 mg/gün Birincil bitim noktaları Objektif tümör yanıtı Semptomlarda düzelme (IDEAL 2) Güvenilirlik (IDEAL 1) IDEAL: IRESSA Dose Evaluation in Advanced Lung cancer Hastalık progresyonuna veya sınırlayıcı toksisiteye kadar Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003
IDEAL 1 ve 2: Semptomatik düzelme (%) 50 40 43,1 40,3 IDEAL 1 (67 semptomatik hasta) IDEAL 2 (102 semptomatik hasta) 35,3 30 20 10 0 22,4 22,4 14,9 17,6 3,9 Düzelme Aynı kalma Kötüleşme Bilinmiyor Hastalığa bağlı semptomlar Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003;
Sonuçlar: 3. basamak 3. basamaktaki etkinliği gösterilmiş olan tek ajan erlotinibdir. Gefitinib bazı hastalarda semptomatik düzelme sağlayabilir. Hangi hastaların 3. basamak tedaviden fayda göreceğine dair prospektif çalışma yoktur. Tedavi verilip verilmemesi kararı ve ajan tercihi ampiriktir.
Kolorektal kanserde kemoterapi
İleri evre KHDAK: İlerleme 0 2 4 6 8 10 12 14 KT + bevasizumab 3. jenerasyon rejimler Sisplatin Destek Ted