ÇOCUKLUK ÇAĞI SOLİD TÜMÖRLERİNDE KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONUNUN YERİ Serap Aksoylar Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, İzmir 1950 li yıllardan günümüze çocukluk çağı kanserlerinde yaşam oranları %0 dan %80 lere ulaşmakla birlikte halen yüksek risk neuroblastom ve metastatik sarkomlar gibi kötü prognoza sahip bir grup hastalıkta daha etkin tedavi yöntemleri araştırılmaktadır. Bu bağlamda; bu hastalık grubunda, çeşitli megaterapi yöntemleri güncel tedavi yaklaşımını oluşturmaktadır. Bu yazıda; bazı çocukluk çağı solid tümörlerinde otolog kök hücre transplantasyonunun (KHT) yeri tartışılacaktır. Solid tümör grubunda KHT deneyimi büyük oranda otolog uygulamalardır. KHT genel olarak solid tümörlerde önerilmez. Ancak son yıllarda allojenik KHT ve hücresel tedaviler, deneysel tedavide yerini almıştır ve özel protokollerle, belirli merkezlerde uygulanmaktadır. Otolog KHT nun Temel Prensipleri Otolog KHT, gerçek anlamda bir kök hücre nakli değildir, burada amaç KHT yapmaktan çok hastalara kemik iliğinin tolere edebileceği dozdan daha yüksek dozlarda kemoterapi (KT)-megaterapi verebilmektir. Bu nedenle bu tedavi şekli yaygın olarak yüksek doz KT ve otolog kök hücre kurtarması (high-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue) olarak adlandırılmaktadır. Hastanın kendi hematopoetik hücreleri toplanarak saklanır ve yüksek doz sitotoksik tedavinin ardından tekrar geri verilir. Böylece hastaya çok yoğun tedavi verme olanağı sağlanır. Bu yoğunluktaki tedavi, bazı çocukluk kanserlerinde hastalıksız yaşam oranlarını arttırabilmekte ancak bir taraftan da tedavi-ilişkili ölüm veya geç yan etki risklerini de arttırmaktadır. Bu nedenle böyle bir tedaviyi uygulamaya karar verirken bazı temel kriterler göz önüne alınmalıdır: 1) Tümör indüksiyon kemoterapisine iyi yanıt vermiş olmalı ancak 3-5 yıllık olaysız yaşam (EFS) beklentisi düşük olmalı 2)Verilecek yüksek doz kemoterapi (megaterapi), hastalığa karşı etkin olduğu bilinen ve indüksiyon kemoterapisinde kullanılmayan birden fazla sayıda aktif ilaç içermelidir. Halen, çocukluk çağının birçok kanserinde otolog KHT tedavisinin faydası ve kullanılması tartışmalı olmakla birlikte yüksek risk nöroblastom yukarıdaki kriterleri karşılamaktadır. Nöroblastom KHT tedavisinin etkinliğinin randomize klinik çalışmalarla gösterilmiş olduğu tek solid tümördür. Otolog kök hücre toplarken kök hücre kaynağı olarak periferal kök hücre (PKH) kemik iliğine yeğlenmelidir. PKH ile tümör bulaşması daha az, engrafman daha hızlı ve dolayısıyla beklenen nötropenik süre daha kısadır. Kök hücre toplanması zamanı mümkün olduğunca çok sayıda kemoterapi kürü arkasına bırakılmamalı, tedavinin erken döneminde (2-3 kür sonrası), kemik iliği halen rezervlerini korurken, tedaviye ilk yanıt alındıktan sonra ve böylece istenen in-vivo purging sağlandıktan sonra toplanmalıdır. EBMT nin Avrupa daki KHT aktivite raporlarına göre 2009 yılı solid tümörlerdeki güncel endikasyonlar aşağıdaki tabloda gösterilmiştir. Ewing Sarkom (ES) Lokalize ES da uzun süreli yaşam oranları %70 i bulmaktadır. Ancak aşağıdaki 2 grupta prognoz kötüdür. 1) metastatik hastalık ( 4 yıllık OS %39), 2) Nüks hastalık (10 yıllık OS %10). Metastatik hastalıkta standart tedavideki ilaçların dozla- 29
rını arttırmak, prognoza katkı sağlamamış, sadece toksiteyi arttırmıştır. Primer tedavide; yüksek risk grubu-kötü prognostik grup hastalarda otolog KHT nun yeri araştırılmıştır. Bu hastalar: 1) çok büyük ve çıkarılamayan tümör 2) metastatik hastalık veya evre 4 akciğer dışı metastazı olan hastalardır (bu hastaların prognozu sadece akciğer metastazı olanlara göre daha kötü). CCG grubu, tanıda kemik iliği (Kİ) metastazı olan 36 hastada TBI+ melphelan + etoposid içeren hazırlama rejimi ile yapılan otolog KHT nun yaşam oranlarına katkı sağlamadığını belirlemişlerdir. Bu umut kırıcı bulgu allojenik ve otolog KHT ile 3 ayrı çalışmada daha gösterilmiş, özellikle allojenik KHT ile, transplant ilişkili mortalite yüksek bulunmuştur. Şu anda devam eden randomize EuroEWING-99 çalışması; akciğer metastazı olan veya tedaviye lokal yanıtı kötü olan olgularda, otolog KHT nun yoğunlaştırılmış kemoterapiye üstün olup olmadığı araştırmaktadır. Nüks hastalıkta prognoz daha da kötüdür. Sadece ikinci kez remisyon elde edilebilen küçük bir hasta grubunda KHT ile uzun süreli yaşam elde edilebilmiştir. Bu küçük grup hastada da KHT nun yoğunlaştırılmış standart tedaviye üstün olup olmadığı bilinmemektedir. Genel olarak büyük kalıntı kitlesi olan olgularda megaterapi ve otolog KHT ile sonuçların kötü olduğu bilinmektedir (5 yıllık OS %19). Sonuç olarak şu anda; yüksek riskli veya nüks hastalıkta, otolog KHT nu ile yoğun standart kemoterapi karşılaştırmasını yapabileceğimiz yeterli veri yoktur. EuroEWING-99 çalışmasının sonuçları beklenmektedir. Aşağıdaki hasta gruplarında düşünülebilir-denenebilir: Tanıda metastatik hastalık Tanıda çok büyük tümörü olan non-metastatik olgular Tümörün ilk tedaviye yanıtının iyi olmadığı non-metastatik olgular (lokal tedavi sonrası) Nüks tedavisine iyi yanıt vermiş, 2. remisyon elde edilmiş nüks hastalar Hazırlama rejiminde standart melphelan / busulphan kullanılmaktadır. Rabdomyosarkom (RMS) Çocukluk çağının en sık gördüğümüz sarkomu olan RMS da düşük ve orta risk grubunda tedavi başarıları çok iyi iken, metastatik hastalık yada grup 4 hastalıkta 5 yıllık yaşam oranları ancak %30 lardadır. Tümörün melhelan a duyarlı olduğu bilindiğinden KHT çalışmalarında genellikle bu ilaç kullanılmıştır. Avrupa da 1994 lerde ilk kez 98 nüks yada ilerleyici hastalığı olan olguda yapılan otolog KHT ile OS da eski hasta gruplarına göre bir farklılık bulunmamıştır. Yapılan tek merkezli çalışmalarda, tedaviye yanıtlı ve remisyondaki hastalarda yapılan otolog KHT ile bazı olgularda uzun süreli remisyon sağlanmış ancak bu uygulamanın standart tedaviye üstün olup olmadığı hiç netleşmemiştir. Tanıda yüksek riskli olup, kemoterapi yanıtı iyi olan ve büyük kalıntı tümörü olmayan hastalarda, konsolidasyon tedavisi olarak megaterapi ve oto- MSD MUD MMD Otolog Germ hücreli Tm Önerilmez Önerilmez Önerilmez Olabilir /II Ewing sarkom (> TR1 veya yüksek risk) Deneysel/II Önerilmez Önerilmez Yapılır /II Yumuşak doku sarkomu (>TR1 veya yüksek risk) Deneysel/II Deneysel/II Önerilmez Olabilir /II Nöroblastom (Yüksek risk) (>TR1) Olabilir/II Olabilir/II Önerilmez Deneysel/III Önerilmez Deneysel/III Yapılır /II Yapılır /II Wilms tümörü (>TR1) Önerilmez Önerilmez Önerilmez Olabilir/II Beyin tümörü Önerilmez Önerilmez Önerilmez Olabilir/II Osteosarkom Önerilmez Önerilmez Önerilmez Deneysel/II MSD: Tam uyumlu kardeş verici, MUD: Tam uyumlu akraba dışı verici, MMD: Uygunsuz verici. I: Destekleyen en az 1 randomize çalışma var, II: Destekleyen en az 1 randomize olmayan ancak iyi planlanmış, genellikle çok merkezli çalışma var, III: kanıt ancak klinik deneyime dayanan hekim önerisi düzeyinde 30 7. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
log KHT nunu standart yoğun tedavi ile randomize karşılaştıracak çalışmaya gereksinim vardır. Güncel literatürde bu yaklaşımı destekleyen az sayıda veri mevcuttur. Sonuçta RMS da otolog KHT nun faydasının netleştiği hasta grubu yoktur. Aşağıdaki hasta grubunda denenebilir: Tanıda yüksek riskli (metastatik hastalık), tedavi yanıtı iyi olan, büyük kalıntı tümörü olmayan olgularda konsolidasyon tedavisinde Tedaviye yanıtlı nükslerde denenebilir. Hazırlama rejimi melphelan içermelidir. Nöroblastom (NBL) Klinik ve biyolojik olarak çok farklı olabilen NBL da klinik, histopatolojik ve genetik çalışmalara dayanarak yapılan risk gruplandırması ile düşük ve orta risk grubu hastalık tedavi edilebilir grupta yer almaktadır. Buna karşın, yüksek risk grubu hastalıkta standart tedavilerle uzun süreli yaşam %10 lardadır. Son yıllarda yüksek riskli NBL de, çok yoğun indüksiyon kemoterapisi ve ardından konsolidasyon tedavisi olarak megaterapi ve otolog KHT eklenerek uzun süreli yaşam sağlanmaya çalışılmaktadır. Buna rağmen halen prognoz kötüdür. Bu süreçte, yaşca ve kiloca küçük çocuklarda yeterli sayıda periferal kök hücre toplamanın ve megaterapinin oluşturduğu transplantla ilişkili ölümlere engel olmanın zor olduğu ancak olanaksız olmadığı görülmüştür. 1990 ların başında ilk kez yapılan geriye dönük çalışmalar ile yoğun tedaviye KHT nun eklenmesinin yaşam oranlarını düzeltebileceği gösterildi. En geniş geriye dönük toparlama, 1070 yüksek riskli nöroblastom olgusuna yapılan KHT sonuçlarının verildiği EBMT nin 1997 de yayınlanan çalışmasıdır ve 2 yıllık yaşam oranları bu olgularda %49 olarak bulunmuştur. Bu çalışmada, nüksler en sık KHT sonrası 18 ayda izlenmiş, nüks sonrası ikinci KHT yapılan hiçbir olgu yaşamamıştır. Geç nüks 7 yıl sonra bile görülmüştür. Daha sonra randomize, ileriye dönük çalışmalar planlanmış ve bunların arasında en genişi CCG grubunca planlanmış ve 1999 da yayınlanmıştır. Bu araştırmada KHT grubunun konvansiyonel tedaviye üstün olduğu (olaysız yaşam oranlarında artış genel yaşam oranlarında fark yok) gösterilmiştir. Şimdiye dek yapılan 3 randomize kontrollü karşılaştırma çalışmada toplam 739 olgu değerlendirilmiş ve sonuçlar, yüksek risk grubu NBL nin primer tedavisinde, indüksiyon tedavisine yanıt veren olgularda, megaterapi ve otolog-kht uygulamasını desteklemiştir. Yüksek riskli NBL de güncel tedavi modeli; 5-6 kür indüksiyon kemoterapisi, primer tümöre yönelik cerrahi tedavi ve ardından radyoterapi, otolog KHT ve ardından 13-cis retinoik asid (diferansiye edici tedavi) ve/veya anti GD2 (immunoterapi) ile minimal rezidüel hastalık tedavisidir. Bu çoklu tedavi modeli ile bile uzun süreli yaşam oranları %50 nin altındadır. Nüks etmiş yüksek risk NBL da sonuçlar çok kötüdür, bu grupta 2. KHT ile ilgili yeterli veri yoktur. Sonuçta; günümüzde neuroblastom tanılı hastalar arasında HKT önerilen gruplar şunlardır: Tanıda yüksek risk grubu olup indüksiyon tedavisine yanıt veren (en az kısmi remisyon sağlanmalı) olgulara konsolidasyon tedavisi olarak ilk remisyonda Orta risk grubunda olup nüks gösteren olgularda ve nüks tedavisine iyi yanıt veren hastalarda 2. Remisyonda Nöroblastom da hazırlama rejimi literatürde farklılıklar göstermektedir. Bir grup çalışmada TBI kullanılmıştır. NBL de primer tümör bölgesine RT önemli olmakla birlikte TBI kullanımı tartışmalıdır. Özellikle geç yan etkiler bu konudaki çekincelerin temelini oluşturur. Son yıllarda en sık kullanılan 2 hazırlama rejimi vardır: CEM (Carboplatin-Etoposid-Melphelan): Daha çok Amerikan gruoları kullanmaktadır. Ülkemizdeki Ulusal nöroblastom tedavi protokolü de (TPOG-NB-2009) bu hazırlama rejimini kullanmaktadır. BU/MELP (Busulphan/Melphelan) : Daha çok Avrupa grubu ve EBMT grubunda kullanılmaktadır. ( oral busulfan 150 mg/m 2 /gün 6, 5, 4, and 3. günler (total 600 mg/m 2 ) ve melphalan 140 mg/m 2 2. gün ve ardından 0. gün kök hücre infüzyonu). Bu 2 hazırlama rejiminin hangisinin daha iyi olduğunu randomize olarak test eden SIOPEN- HR-NBL-1 çalışmasının ön sonuçları, BU/MELP lehine görünmektedir. Yüksek doz MIBG ve ardından otolog KHT: Nöroblastomun nöroendokrin yapısı radyofarmakolojik tedaviye olanak sağlamaktadır. NBL lerin %95 inde tümör dokusu katekolamin ve derive- 31
lerini tutar. Metaiodobenzil guanidin (MIBG) bir katekolamin prekürsör analoğudur ve I131 eklenmiş MIBG tedavide kullanılmaktadır. İlk çalışmalar yüksek doz MIBG ile birlikte megaterapinin (ardından otolog KHT ile) iyi tolere edildiği ve etkili olabileceği yönündedir. Purging hastaya verilmeden önce otolog kök hücre ürünü içinden tümör hücrelerinin ayıklanması işlemidir ve NBL da çok çalışılmıştır. 1990 lı yıllardaki çalışmalarda kök hücre ürünü içindeki tümör hücrelerinin hastalık nüksüne sebep olabileceği düşünüldüğünden, daha sonraki yıllarda purging yapılmasının yaşam oranlarına katkısını araştıran çalışmalar planlandı. purging teknik olarak 2 yolla yapılmaktadır: Pozitif seleksiyon: Üründen CD34 taşıyan hücrelerin ayıklanarak hastaya verilmesidir. Böylece tumör hücreleri geride bırakılmış olur. Negatif seleksiyon: Ürün içinden tümör hücrelerinin ayıklanarak çıkarılmasıdır, bu işlem için tümöre karşı monoklonal antikorlar (örneğin anti NSE) kullanılır. Daha yaygın kullanılan yöntem budur. Özellikle otolog kemik iliği kullanıldığında purging yapılmasının önemi kabul edilmektedir. Pratikte otolog kök hücre kaynağı olarak yaygın bir şekilde periferal kök hücre (PKH) kullanılmaktadır ve PKH nin tümör hücre bulaşması riskinin daha düşük olduğu bilinmektedir. Ayrıca bu ayıklama işleminin yaşam oranlarına katkısını gösteren çalışma da mevcut değildir. COG nin yakın zamanda tamamlanan randomze olarak purging yapılan ve yapılmayan 2 grubu karşılaştıran çalışmasının ön sonuçları, purging in yaşam oranlarına bir katkı sağlamadığını göstermektedir (2 yıllık EFS purging yapılanda %47i yapılmayanda %51). Sonuç olarak : Otolog kök hücre indüksiyon tedavisinin erken döneminde (2-3 kür sonrası) ve PKH olarak toplanmalı, purging yapılmasının üstünlüğü gösterilmediğinden merkezin tercihine göre karar verilmelidir. Diğer solid tümörler: KHT nunun etkili olduğuna dair bir veri bulunmayan ancak klinik araştırmaların devam ettiği ve KHT un uygulanabileceği diğer tümörler şöyledir: Beyin tümörleri: Medülloblastom ve yüksek gradlı gliomlarda KHT uygulanabilir. Genel olarak medülloblastomda 3 yaş altında radyoterapiden kaçınmak ya da ötelemek amacıyla, 3 yaş üstünde ise radyoterapi dozunu azaltmaya yönelik olarak kemoterapi yoğunlaştırılmasında kullanılabilir Germ hücreli tümörler: Nüks olgularda veya ilerleyici hastalık varlığında Wilms tümörü: Nüks olgularda Osteosarkom: Hematopoietik kök hücre transplantasyonu endikasyonu yok Retinoblastoma: Metastatik hastalık veya tedaviye yanıtlı nüks olgularda Hasta düzeyinde karar verirken KHT nun geç yan etkileri unutulmamalıdır. Örneğin yoğun ve çok yönlü tedaviler ile yaklaşık 2-3 hastadan 1 inde uzun süreli yaşam sağlanabilen yüksek riskli nöroblastomda, yaşam kalitesi mutlaka sorgulanmalıdır. Yakın dönemde 23 olguluk bir seride geç dönem sorunlar incelenmiş, büyüme geriliği %100, pubertal yetmezlik %83, işitme kaybı %73, ortopedik sorunlar %63, böbrek yetersizliği %47 ve tiroid patolojileri %37 oranında bulunmuştur. Amaç sadece yaşatmak değil, kaliteli yaşatmak olmalıdır. Kaynaklar 1. Ljungman P, et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe 2009. Bone Marrow Transplant 2010; 45: 219-234. 2. Hale GA. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for pediatric solid tumors. Expert Rev Anticancer Ther 2005; 5: 835-846. 3. Ringden O, et al. The allogeneic graft-versus-cancer effect. Br J Haematol. 2009;147(5):614 33. 4. David Barrett, Jonathan D. Fish, Stephan A. Grupp. Autologous and allogeneic cellular therapies for highrisk pediatric solid tumors. Pediatr Clin North Am. 2010 February; 57(1): 47 66. 5. Chen AR. High-dose therapy with stem cell rescue for pediatric solid tumors: rationale and results. Pediatr Transplant. 1999;3(Suppl 1):78 86. 6. Ladenstein R, et al. Primary disseminated multifocal Ewing sarcoma: results of the Euro-EWING 99 trial. J Clin Oncol 2010; 28: 3284-3291. 7. Miser JS, et al. Treatment of metastatic Ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumor of bone: evaluation of increasing the dose intensity of chemotherapy- -a report from the Children s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer. 2007;49(7):894 900. 8. Oberlin O, et al. Impact of high-dose busulfan plus melphalan as consolidation in metastatic Ewing tumors: a study by the Societe Francaise des Cancers de l Enfant. J Clin Oncol. 2006;24(24):3997 4002. 32 7. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ
9. Houghton JA, et al. Melphalan: a potential new agent in the treatment of childhood rhabdomyosarcoma. Cancer Treat Rep. 1985;69(1):91 6. 10. Koscielniak E, et al. Do patients with metastatic and recurrent rhabdomyosarcoma benefit from high-dose therapy with hematopoietic rescue? Report of the German/Austrian Pediatric Bone Marrow Transplantation Group. Bone Marrow Transplant. 1997;19(3):227 31. 11. Matthay KK, et al. Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cisretinoic acid. Children s Cancer Group. N Engl J Med. 1999;341(16):1165 73. 12. Philip T, et al. 1070 myeloablative megatherapy procedures followed by stem cell rescue for neuroblastoma: 17 years of European experience and conclusions. European Group for Blood and Marrow Transplant Registry Solid Tumour Working Party. Eur J Cancer. 1997;33(12):2130 5. 13. Yalçin B, Kremer LCM, Caron HN, van Dalen EC. High-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem cell rescue for children with high-risk neuroblastoma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 5. Art. No.: CD006301.DOI: 10.1002/14651858.CD006301.pub2. 14. Grupp SA, et al. Collection, storage, and infusion of stem cells in children with high-risk neuroblastoma: saving for a rainy day. Pediatr Blood Cancer. 2006;46(7):719 22. 15. Kanold J, et al. Long-term results of CD34(+) cell transplantation in children with neuroblastoma. Med Pediatr Oncol. 2000;35(1):1 7. 16. Seeger RC, et al. Removal of neuroblastoma cells from bone marrow with monoclonal antibodies and magnetic immunobeads. Prog Clin Biol Res. 1986;211:285 93. 17. Matthay KK, et al. Phase I dose escalation of iodine- 131-metaiodobenzylguanidine with myeloablative chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in refractory neuroblastoma: a new approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium Study. J Clin Oncol. 2006;24(3):500 6. 18. Gajjar A, et al. Risk-adapted craniospinal radiotherapy followed by high-dose chemotherapy and stemcell rescue in children with newly diagnosed medulloblastoma (St Jude Medulloblastoma-96): long-term results from a prospective, multicentre trial. Lancet Oncol 2006; 7: 813-820. 19. Yalçin B, Kremer LCM, Caron HN, van Dalen EC. High-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem cell rescue for children with high-risk neuroblastoma. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 5. 20. Trahair TN, et al. Long-term outcomes in children with high-risk neuroblastoma treated with autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2007;40(8):741 6. 33