MEME DIŞI SOLİD TÜMÖRLERDE YÜKSEK DOZ TEDAVİ VE OTOLOG PERİFERİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU Bir çok kanserde, başarılı bir tedaviyi engelleyen en önemli iki faktör, tümör volümü ve intrensek tümör direncidir. Bu vakalarda kemoterapinin dozunun artırılması tedavi başarısını artırabilir. Ancak en önemli kısıtlayıcı faktör, kemik iliği ve organ toleransıdır. Bu nedenle, son yıllarda, hematolojik maliğnitelerde olduğu gibi solid tümörlerde de yüksek doz kemoterapi uygulamaları ve otolog periferal kök hücre transplantasyonuna ilgi artmaktadır. Solid tümörlerde yüksek doz tedavi ve otolog PKHT uygulamaları, bazı kanserlerde başarılı olurken, bazılarında ise hayal kırıklığına yol açmıştır. Yapılan kontrollü çalışmalar sonunda EBMT tarafından 2000 yılında solid tümörlerde OPKHT endikasyonları yönünden bir gaydline hazırlanmıştır. Tablo-: Erişkinlerde EBMT (2000) tarafından önerilen meme dışı solid tümörlerde transplantasyon endikasyonları Hastalık yaş Hastalık durumu OPKHT Testis (Germ <60 Sensitif relaps Rutin hücreli) tm Testis (Germ <60 Refrakter İleri Araştırma hücreli) tm Olarak Over Kanseri <60 Minimal Residuel Klinik Araştırma Hastalık Protokolü ile Over Kanseri <60 Refrakter Hastalık Tavsiye Edilmiyor Glioblastom <60 Cerrahi sonrası İleri Araştırma Olarak Küçük Hücreli <60 Erken evre, sınırlı Klinik Araştırma Akciğer Kanseri hastalık Protokolü ile KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ KHAK standart tedavi yaklaşımı kemoterapidir (KT). Sisplatin, etoposid, ifosfamid, siklofosfamid (cy), vinkristin ve doksorubisin gibi kemoterapotik ajanların çeşitli kombinasyonları ile çok iyi palyasyon sağlanabilmektedir. Toraksa sınırlı evre hastalıkta olguların %20-40 ı ve yaygın evre hastalıkta ise olguların %5 inden daha azı 2 yıldan uzun süre yaşayabilmektedir (3,4). Başlangıç tedavileri ile tam veya kısmi yanıt alınan hastalarda YDT ile maksimal tümör yükü eradikasyonu sağlanabilmektedir. Bu görüşü destekleyen teorik noktalar ise şunlardır; 1. Konvansiyonel tedaviye yanıt veren hastaların YDT den faydalanmaları daha belirgin olmaktadır. 2. Konvansiyonel tedaviden sonra tümör yükü azalacağından hastalar YDT ye daha iyi yanıt verecektir. 3. Konvansiyonel tedavi sonrası kalan rezidüel tümör, uygulanacak yoğun tedaviye daha az direnç gösterecektir. 4. Başlangıçta konvansiyonel tedaviye yanıt veren hastalar daha sonra uygulanacak YDT ye daha iyi klinik performans durumunda gireceklerdir.
Bu şekilde kemosensitif olduğu bilinen KHAK de YDT ile birlikte otolog kök hücre nakli uygulamaları çeşitli araştırıcılar tarafından geçerli bir tedavi yöntemi olarak öne sürülmüştür. Ancak akciğer kanserli hastaların tanı anında ortalama 60-65 yaşında olmaları, altta yatan sigara ile ilişkili kardiyovasküler ve pulmoner faktörlerin bulunması, yüksek doz tedavi (YDT) uygulamalarını kısıtlamaktadır. Arriagada ve ark. (17) hastaları, 6 siklus konvansiyonel dozda KT ve tek siklus yüksek doz KT koluna randomize etmiştir. Yüksek doz tedavi alan hastalarda tam remisyon (TR) ve sağkalım avantajı görülmüştür (17). Yüksek doz tedavi ile özellikle erken dönemde ve toraksa sınırlı evre hastalıkta daha iyi sonuçların alınabileceği iddia edilmektedir. Çünkü KHAK çok erken dönemde hematojen yayılım ile uzak metastazlar yapabilmekte ve standart tedavi yaklaşımları ile uzun süreli remisyon elde etmek mümkün olmamaktadır. Hastaların çoğunda 1 yıl içinde relaps ve 18 ay içinde ölüm görülmektedir. Otolog kemik iliği transplantasyonu (BMT) yapılan küçük hücreli akciğer kanserli hastalar; daha önce aldığı tedavi, tedaviye yanıt durumu (refrakter/relaps veya kısmi yada tam yanıt), hastalık evresi (sınırlı veya yaygın evre hastalık), hastalıksız yaşam süresi ve genel sağkalım süresine göre analiz edilmiş, 14 ayrı çalışmadaki 52 hastanın sonuçları bildirilmiştir (tablo-88-1) (25-38). Bu çalışmalarda, TR %19, PR %37 ve median yanıt süresi 2-3 ay olarak gözlemlenmiştir. Multipl alkilleyici ajan içeren kombine KT rejimleri daha etkili (yanıt oranı %58, TR %26) fakat daha toksik bulunmuştur (ölüm oranı %18 vs %6). Tablo- KHAK de yüksek doz tedavi a N TR (%) DFS (%) Toksik ölüm oranı (%) Relaps/refrakter 52 19 0 1 İlk tedavi 103 43 7 - İlk PR/S 189 42 8 1 İlk TR 110-33 - YH 25-16 - SH 85-38 - a : median takip 3 yıl PR/S: kısmi yanıt veya stabl hastalık, TR:tam yanıt, YH:yaygın evre hastalık, SH:sınırlı evre hastalık, DFS: Hastalıksız yaşam süresi İlk tedavi olarak YDT uygulanan 103 KHAK olgusunda (73 ü sınırlı evre hastalık) toplam yanıt oranı %84 ve TR oranı %42 bildirilmiştir (39-46). Daha önce tedavi almamış, yeni tanı KHAK olgularında transplantasyon, kontrol altına alınmamış hastalık ve otolog kök hücre içerisisnde yüksek oranda tümör hücresi kontaminasyonu olması nedeniyle önerilmemektedir. İlk tedaviye yanıt veren 334 hastaya konsolidasyon amaçlı YDT ve otolog KİT yapılmıştır (tablo-88-2) (47). İndüksiyon tedavisi ile PR yanıt elde edilen hastalarda YDT ile %40-50 oranında TR elde edilmiştir. En iyi sonuçlar YDT uygulaması sırasında TR da ve toraksa sınırlı hastalık evresinde olan olgularda görülmüştür. Median 3 yıllık takipte PFS %35 bildirilmiştir. Tablo-: İlk tedaviye yanıt veren KHAK olgularında YDT ve otolog KİT ile konsolidasyon Çalışma sayısı Göğüs RT Hasta sayısı DFS% Tek ajan 5 2 93 10 Tek alkilleyici ve etoposid 7 4 102 9
Kombine alkilleyiciler 10 6 92 32 Göğüs RT uygulaması 4-41 17 olmaksızın Göğüs RT uygulaması ile 6 6 76 39 birlikte KHAK de en geniş kapsamlı randomize çalışmada, Humblet ve ark (60) 5 kür konvansiyonel KT ve profilaktik kranial RT ve takiben hastalar ya yüksek doz yada konvansiyonel dozda siklofosfamid + etoposid + Carmustin den oluşan tedaviye randomize edilmiştir. Ancak göğüs bölgesine RT uygulanmamıştır. YDT den sonra PR dan TR a dönüşüm olguların %77 sinde görülürken konvansiyonel dozda tedavi uygulananlarda bu düzelme görülmemiştir. Yüksek doz tedavi alan grupta DFS, standart tedavi alan gruptan anlamlı oranda daha yüksek (10 haftaya karşılık 28 hafta) ve sağkalım süresinin ise daha iyi olduğu bildirilmiştir (55 hafta - 68 hafta). Ancak YDT kolunda %18 gibi yüksek oranda toksik ölüm görülmesi, YDT nin KHAK de standart tedavi yaklaşımı olarak düşünülmemesine neden olmuştur. Ayrıca bu çalışmada göğüs bölgesine RT uygulanmadığı için tüm relapslar toraks bölgesinde izlenmiştir. (41,56). Göğüs bölgesinde relaps görülmesi tek başına KT uygulamasını takiben 3 yılda %90, konvansiyonel doz RT uygulamasını takiben ise %60 oranında görülmektedir. Bu nedenle bulky hastalık bölgesine RT uygulaması küratif tedavi yaklaşımlarında mutlaka düşünülmesi gereken temel tedavi yaklaşımı gibi görünmektedir. Spitzer ve ark. nın çalışmasında 13 hastadan 5 inde transplantasyondan 4 yıl sonra hala TR da olduğu gözlenmiştir. Elias ve ark.nın çalışmasında 19 hastanın 15 inde TR elde edilmiş ve 2 yıllık yaşam süresi %53 rapor edilmiştir. Brugger ve ark.nın çalışmasında da tüm hastalara 50 Gy göğüs bölgesine RT ve profilaktik kranial ışınlama uygulanmıştır. Median 14 aylık takipde 13 hastanın 9 unda progresyon görülmemiştir Tomeczko ve ark. (63) çalışmasında toraksa sınırlı evre 6 hastaya ve yaygın evre 20 hastaya indüksiyon tedavisi olarak 2 kür yüksek doz siklofosfamid ve etoposid tedavisi uygulanmıştır. İndüksiyon tedavisini takiben toraksa sınırlı evrede olan 6 hasta aynı ilaçlarla ve yaygın evrede ki 20 hasta ise Carmustin ile tedavi edilmiştir. Her 2 gruptaki hastalara da mediastinal ve kranial RT uygulanmıştır. 19 hastanın 7 sinde yanıt parsiyel den tam yanıta dönmüştür. TR elde edilen hastaların %29 unda DFS 2 yıldan daha uzun süreli rapor edilmiştir (63). Brugger ve ark (64) toraksa sınırlı evre 13 hastaya (%72) yüksek doz ifosfamid, karboplatin ve etoposid (ICE) ve epirubisin tedavi şeması uygulamışlar ve median 14 aylık takipde (3-45 ay) EFS % 69 olarak bildirilmiş ve 9 hastada takip süresi içinde progresyon görülmemiştir (64). Dana Farber Cancer İnstitute (DFCI) ve Beth İsrael Hospital (BIH) da toraksa sınırlı evre de 50 hasta ve yaygın evre de 25 hastaya konvansiyonel doz indüksiyon tedavisi verilmiştir. İndüksiyon tedavisi sonrası yanıt alınan hastalara daha sonra yüksek doz kombine alkilleyici ajanlar ile tedavi protokolü uygulanmıştır. Minumum 36 ay takip sürecinde (36 ay 10 yıl) 5 yıllık EFS %52 rapor edilmiştir. Yaygın evre hastaların %15-20 sinde YDT sonrası PFS 2 yıldan daha uzun bildirilmiştir. Tüm relapsların %50 sini lokal-regional relapsların oluşturduğu görülmüştür. Perey ve ark (77) EBMT verilerini bildirmiştir. Epirubisin ve G-CSF ile mobilizasyon işlemini takiben 3 kür ICE tedavisi uygulanmış ve göğüs ve kranial bölge RT si önerilmiştir. Yanıt oranı %69 bildirilirken mortalite %14 izlenmiştir. Humblet ve ark (81) yaşları 45-66 arasında değişen 37 toraksa sınırlı evre olgulara ifosfamid ve etoposid ile karboplatin ve etoposid tedavi protokolünü değişimli olarak 4 kür uygulamışlardır. Eş zamanlı olarak da 10 Gy göğüs bölgesine RT
uygulanmıştır. 31 hastada (%65 TR, %35 PR) yanıt gözlenmiştir. Median takip süresi 16 ay olup median EFS 18 ay olarak bildirilmiştir. Takip süresi içinde 30.ayda olguların %80 ninin hayatta olduğu gözlenmiştir. Proflaktik kranial ışınlama yapılmamasından dolayı 13 relapsın 8 i beyinde görülmüş ve mortalite oranı yaklaşık %3 bildirilmiştir. Sonuç olarak; KHAK olguları özellikle hastalığın başlangıcında kemoterapiye verdikleri iyi cevap nedeniyle YDT ye potansiyel olarak iyi adaydırlar. YDT, KHAK de sadece toplam yanıt oranını artırmaktadır, ancak toplam sağkalımı değiştirmemektedir. KHAK de genellikle hastaların primer tutulum bölgelerinden progresyon göstermeleri ve YDT sırasındaki toksisite nedeniyle oluşan ölümler nedeniyle toplam sağkalımda uzama olmamaktadır. Daha etkin YDT ve RT nin daha erken dönemde kombine edilmesi, özellikle toraksa sınırlı evre KHAK olgularında yaşam süresini uzatabilir. OVER KANSERİ Over kanserinde, kemoterapi uygulamalarında, doz-cevap ilişkisi olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle, başlangıç tedavisinin yetersiz olduğu hastalarda kötü prognozun varlığı nedeniyle YDT ve OPKHT denenmiştir. Cerrahi tedaviye ek olarak cisplatin içeren kombine kemoterapi ile tedavi edilen evre III over kanserli olguların sadece %20-30 u 5 yıl hayatta kalabilmektedir. Evre IV olgularda ise bu oran %5 civarındadır (12). Platinum duyarlı nüks epitelyal over kanserinde tedavi seçenekleri ve yanıt oranları tablo- da özetlenmiştir. 10-14 23-29 Tablo-: Nüks platinum duyarlı epitelyal over kanserinde tedavi seçeneklerinin karşılaştırılması Tedavi PFS (ay) OS (ay) Platinum 6-9 16-20 Paclitaxel 4.5 16 Topotecan a 4.5 12 Heksametilmelamin 5 16 Yüksek doz kemoterapi/hkt b a : üçde biri platinum dirençli hastalık, b : 3 yılda %15-20 plato, PFS: progresyonsuz yaşam süresi, OS: toplam sağkalım, HKT: hematopoetik kök hücre transplantasyonu Over kanserli hastalarda başlangıçtaki kemoterapiye duyarlılık, zamanla kendisini gelişen ilaç direnci nedeniyle refrakterliğe bırakmaktadır. Bu nedenle bu olgularda konvansiyonel tedaviye alınan cevap %10-40 arasında olup, cevap süresi de ortalama 6 aydır. Platinum grubu ilaçlara dirençli nüks epitelyal over kanserinde tedavi seçenekleri ve yanıtları tablo- da gösterilmiştir. Tablo-: Nüks platinum dirençli epitelyal over kanserinde tedavi seçeneklerinin karşılaştırılması Tedavi PFS (ay) OS (ay) Paclitaxel 4.5 12 Topotecan a 3-3.5 12 Ifosfamid - 9 Heksametilmelamin - 5
6-7 10-12 Lipozomal doksorubisin 5.7 11 Vinorelbin 4 10 Yüksek doz kemoterapi/hkt b PFS: progresyonsuz yaşam süresi, OS: toplam sağkalım, HKT: hematopoetik kök hücre transplantasyonu Nüks over kanserinde konvansiyonel tedavi ve transplantasyon uygulamaları tablo- da gösterilmiştir. Tablo-: 12 aydan daha uzun süreli ilk relapsda transplantasyona karşılık KT(Loyola KİT verileri) Taxol (86) CAP(86) Sisplatin tabanlı OKİT (87) Hasta sayısı 41 38 19 14 İlk remisyon 30.1 30.1 26.3 24.5 (ay) Tedavi siklusu 6 6 8 1 sayısı Klinik TR oranı 20 32 50 100 (%) Median 20.3 24.3 19.3 NR sağkalım süresi (ay) Sağkalım oranı - - - 24 ayda %93, (%) 48 ayda %63 KİT: kemik iliği transplantasyonu, CAP: siklofosfamid, doksorubisin, sisplatin;nr: ulaşılmadı YDT nin uygulandığı over kanseri ile ilgili çalışmaların çoğu, refrakter hastalardan oluşan heterojen grupları kapsamaktadır. Çalışmaların çoğunda YDT ile konvansiyonel kemoterapiden daha yüksek oranda yanıt (%70-82) elde edilmesine karşın, uzun süreli sağkalıma katkısı henüz netlik kazanmamıştır. Bu konuda birikmiş bilgi retrospektif çalışmalara ve heterojen hasta gruplarına dayanmaktadır. Legros ve ark. evre III ve IV over kanserli olgularda YDT + PKHT ile 5 yıllık sağkalımı %59.9 olarak bildirmişlerdir (13). YDT ve HKHT ile ilgili 100 hastayı kapsayan ilk multivariate analiz 1997 de Stiff ve ark. tarafından bildirilmiştir (85). Olguların 66 sı platinum dirençli hastalık ve 61 i de 1 cm den daha büyük bulk tümör kitlesi olan hastalardan oluşmaktaydı. Yanıt oranları Platinum duyarlı hastalıkta veya 1 cm den küçük bulk hastalığı olanlarda sırasıyla %94 ve %97 iken dirençli ve 1 cm den fazla bulk hastalığı olanlarda ise %81 ve %78 bulunmuştur. Stiff in çalışmasında tümörün duyarlılığı, tümör kitlesinin <1 cm olmasının YDT için en ideal özellikler olduğu, refrakter ve bulky olgulara YDT uygulanmaması gerektiği belirtilmiştir (14). Platinum duyarlılığı ve düşük tümör yükü HKHT yapılan over kanserlerinde önemli prognostik faktörlerdendir. Bu durumların varlığında erken dönemde HKHT uygulamasının sonuçlarının daha iyi olacağı bildirilmektedir. Bazı pilot çalışmalarda ikinci bakış cerrahisini takiben transplantasyon uygulamaları yapılmıştır (tablo-).
Tablo-: Yaygın over kanserinde ikinci bakış cerrahisini takiben YDT uygulamaları Mulder (89) Legros (91) Viens(93) Extra (94) N 11 53 19 37 İndüksiyon tedavisi Platinum tabanlı Siklofosfamid, doksorubisin, sisplatin, UM 26+8-FU Siklofosfamid, doksorubisin, sisplatin + heksametilmela min Siklus sayısı NA 6-8 6-8 6 Hazırlama Siklofosfamid+e Melfelan rejimi toposid TR 6/11 (%55);5 inde patolojik Melfelan (23);siklofosfam id+karboplatin (30) - - - Platinum tabanlı melfelan(3) veya karboplatin (14) ile Siklofosfamid, abdomianl RT, PFS NA 24 ay 2 yılda %47 3 yılda %46 a OS 23 ay 66 ay - 32 ay Bazı pilot çalışmalarda yaygın over kanserinde indüksiyon tedavisini takiben YDT kullanılmıştır (tablo-). Tablo-: Yaygın over kanserinin başlangıç tedavisinde ikinci bakış cerrahisini takiben YDT Benedetti-Panici (97) Menichella (98) Palmer (99) Fennelly (103) N 35 13 10 16 İndüksiyon Sisplatin/siklofos famid Sisplatin/siklofos famid Sisplatin/paclitax el Siklus sayısı 2-4 2 5 2 Hazırlama rejimi Sisplatin/karbopl Sisplatin/karbopl Melfelan + atin/etoposid atin/etoposid mitoksantron (20); karboplatin/melf elan/etoposid (15) siklofosfamid/pa clitaxel Siklofosfamid, karboplatin x 4 Patolojik TR 10/24 (%42) 4/13 (%31) 5/7 (%71) 5/16 (%39) Yaygın epitelyal over kanserinde konvansiyonel tedavi yaklaşımları ile, yeni ilaç ve rejimlere rağmen sonuçlar iyi değildir. Over kanserinde taxan tabanlı rejimler ile median sağkalım süresinde iyileşme elde edilmesine rağmen güncel konvansiyonel yaklaşımlar ile sağkalımda belirgin düzelme sağlanması olası değildir. Minimal, platinum duyarlı, relaps hastalıkta HKHT konvansiyonel yaklaşıma göre sağkalım avantajı sağlıyor görünmektedir ve %20 PFS bildirilmektedir. Over kanserinde HKHT hastalığın erken döneminde uygulanmalıdır. Bazı yazarlar YDT nin çok toksik olduğunu düşünmesine rağmen bazıları da konvansiyonel tedavinin yetersiz olduğunu düşünmektedir. Kuşkusuz over kanserinde YDT nin yerini ve yararını halen devam eden randomize çalışmaların tamamlanması belirleyecektir.
TESTİS KANSERİ Testisin germ hücreli tümörleri nisbeten daha nadir görülen bir malignitedir ve erkeklerde tüm kanserlerin yaklaşık %1 ini oluşturur (1). Adolesan ve genç erişkinler de daha sık görülür ve kürabl bir hastalıktır. İyi risk grubunda olan germ hücreli kanserler ya 3 kür BEP ( bleomisin, etoposid ve sisplatin) veya 4 kür EP ( etoposid, sisplatin) ile kür elde etmek mümkün olabilir. Kötü prognostik özellikli hastaların tedavisinde yaygın olarak kullaılan konvansiyonel tedavi şeması 4 kür BEP dir. Bu standart tedavi şeması ile bu hastaların %60 ında kür elde edilebilmektedir. Çeşitli YDT şemaları bu kötü prognostik özellikli hastaların tedavisinde uygulanmaktadır. İleri evre ve dirençli testis kanserlerinde prognoz kötüdür. Son yıllarda nüks testis kanserlerinde YDT ve OPKHT uygulanmaya başlanmış ve bu hastalarda % 40 tam cevap ve 1 yıldan fazla hastalıksız yaşam bildirilmiştir. Daha önceki kemoterapilerden cevap alınamayan hastalarda bile OPKHT desteğinde yüksek doz tedavinin etkili olacağı düşünülmektedir. (261) Germ hücreli tümörlerde primer konvansiyonel tedavi ve sonuçları tablo- da özetlenmiştir. Tablo-: Germ hücreli tümörlerde primer tedavi Evre Tedavi DFS I Radikal orşiektomi ve retroperitoneal LN %95 diseksiyonu II, III Radikal orşiektomi + 3-4 x BEP + retroperitoneal İyi risk grubunda %80, LN diseksiyonu/2 x BEP (PR ve rezidüel hastalık Kötü risk grubunda varsa) %60 İleri evre germ hücreli tümörlü olguların %20-30 unda ilk tedavi olarak uygulanan sisplatin içeren konvansiyonel rejimlerle TR elde edilememekte ve bu olgularda uzun süreli sürvi sağlamak mümkün olmamaktadır. Nüks eden hastalara ilave olarak, bu hastalar da YDT adayıdırlar. İndiana universitesinde standart salvage tedavi şeması olarak vinblastin, ifosfamid ve sisplatin (VeIP) uygulanmıştır (33). Primer BEP tedavisi ile TR elde edilemeyen 77 hastanın 17 sinde VeIP ile TR sağlanmıştır. Bu sonuçlar McCaffrey ve ark. ları tarafından da doğrulanmıştır. İkinci basamak tedavinin artmış toksisitesi ve azalmış etkinliği nedeniyle bu hastalarda tedavi planı önemlidir. Tablo-: Germ hücreli tümörlerde otolog transplantasyon endikasyonları 1. BEP remisyon indüksiyon tedavisi sırasında progresyon 2. İlk relaps/ ikinci remisyon Konvansiyonel tedavi ile yanıt alınamayan bu hastaların bir kısmında YDT + PKHT ile uzun süreli sağkalım ve kür sağlanabilmektedir. İndiana üniversitesinde 1986 yılında 33 hasta yüksek doz karboplatin ve etoposid ve otolog KİT uygulanmıştır(43). 33 hastanın 7 si tedavi ile ilişkili toksisite nedeniyle ölmüştür. 8 hastada TR, 6 hastada PR elde edilmiş olup toplam yanıt oranı %44 olarak izlenmiştir. 310 hastalık bir serinin sonuçlarına göre, yüksek doz tedavinin başarısı, prognostik faktörlere (progresif hastalık, mediastinal nonseminomatoz germ hücreli tümör, standart doz sisplatine cevapsızlık, ve HCG <1000 düzeyine) göre değişmektedir. İyi risk grubuna dahil hastalarda 2 yıllık hastalıksız yaşam %51, genel sağkalım % 61, Orta risk grubunda 2 yıllık
hastalıksız yaşam % 27, genel sağkalım % 34, Kötü risk grubunda ise hastalıksız yaşam % 5, genel sağkalım % 8 olarak gözlenmiştir. (264) Beyer ve ark.nın çalışmasında konvansiyonel kemoterapinin yetersiz kaldığı ileri evre germ hücreli hastalarda YDT + PKHT uygulandığında, olguların %30 unda uzun süreli remisyonlar elde edilebildiği bildirilmiştir(15). Broun ve ark.ları relaps/refrakter germ hücreli 40 hastada çift otolog KİT uygulamışlar ve bu hastalarda %15 uzun süreli sağkalım izlenmiştir. Nichols ve ark. refrakter germ hücreli hastalarda yüksek doz karbopatin ve etoposid ve otolog KİT den oluşan ECOG protokolü uygulamışlardır(45).38 hastanın 22 sine de (%58) ikinci bir YDT protokolü uygulanmıştır. 9 hastada (%24) TR, 8 hastada PR elde edilmiş ve toplam yanıt oranı %45 olarak bildirilmiştir. TR ların 3 ü ilk KİT dan sonra görülmüştür. PR elde edilen 4 hastada ikinci KİT dan sonra TR sağlanmıştır. TR sağlanan 9 hastanın 5 i en az 18 aylık takip süresi içinde hastalıksız yaşadığı bildirilmiştir. PR elde edilen olguların ise hepsinde progresyon gözlenmiş ve median remisyon süresi 2.5 ay olarak izlenmiştir. Rosti ve ark.nın çalışmasında 21 hastaya yüksek doz karbopatin, etoposid ve ifosfamid uygulanmıştır.1-33 ay arasında değişen 8 TR elde edilmiştir.(53). Konvansiyonel tedaviler ile kür sağlanamayan hastalarda YDT ile kür sağlanabilmektedir. Ancak daha önce yoğun tedavi uygulanmış hastalarda YDT ile uzun süreli hastalıksız sağkalım %15-20 civarındadır ve toksisite artmaktadır. Bu nedenle son zamanlarda yüksek riskli olgulara YDT nin daha erken dönemde ve ilk seçenek olarak uygulanmasına yönelik araştırmalar önem kazanmaktadır. Yüksek riskli olgularda kötü prognostik faktörler olarak ekstragonadal tümörler, büyük tümör kitlesi, tümör markerlarında tedaviye rağmen devam eden yükseklik genel kabul görmektedir. Memorial Sloan Ketring Cancer Center den Motzer ve ark. kötü risk faktörlü germ hücrelerde birincil olarak uyguladıkları YDT + PKHT ile uzun süreli sağkalımın %50 lere (15/30 olguda uzun süreli hastalıksız yaşam) çıkarabileceğini göstermiştirler (16). Droz ve ark çalışmasında konvansiyonel tedavinin başarısız olacağı düşünülen kötü prognostik özellikli 32 hastaya kısa süreli konvansiyonel indüksiyon tedavisi ve takiben PEC yüksek doz tedavisi uygulanmıştır. Median 18 aylık takip süresinde 15 hasta hastalıksız yaşamakta olduğu izlenmiştir. Germ hücreli tümörlü hastaların genç olgular olmaları ve bu tümörlerin kemik iliğine yayılma olasılıklarının düşük olması, bu olguların YDT + PKHT için ideal hastalar haline getirmektedir. Ancak daha önce tedavi almamış kötü risk grubundaki hastalar, ilk tedaviye yanıt vermeyen veya multipl kemoterapilere yanıt vermeyen olgularda YDT ve KHT uygulamalarının yararı tartışmalıdır. NÖROBLASTOMA Periferik sinir sistemi tümörü olan nöroblastoma, çocukluk çağının en sık ekstrakranial solid tümörüdür ve 15 yaş altında çocuklarda insidansı yaklaşık 1/7.000 dir(1). Olguların %60 ı sıklıkla evre IV de tanınmaktadır. Konvansiyonel tedaviler ile en iyi şartlarda bu olguların ancak %10-15 i 2 yıldan fazla hastalıksız kalabilmektedir. Tablo-: Yüksek riskli nöroblastomada genel tedavi planı Tedavi fazı amaç Tedavi İndüksiyon Tümör yükünü azaltmak KT; sisplatin, etoposid, siklofosfamid (4,36); Siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, sisplatin, etoposid (42) Kemik iliği veya periferal kan kök hücre
Konsolidasyon Tümör hücrelerini eradike etmek Post-konsolidasyon Minimal rezidüel hastalığı eradike etmek harvesti, purging ve kriyoprezervasyon Cerrahi ve lokal irradyasyon Myeloablatif tedavi + OHKHT (karboplatin, etoposid, melfelan ve TBI) (4) veya sadece lokal irradyasyon (5,92) Biyolojik tedavi (13-cis retinoik asit) (7,8) EBMT, Children Cancer Study ve Pediatric Oncology gruplarının gerçekleştirdikleri 3 büyük çalışmada 2 yıllık hastalıksız yaşam YDT+RT ile %30-40 olarak bulunmuştur ve bu konvansiyonel tedavilerden daha iyidir (20). Yüksek riskli nöroblastomada YDT ve OKHT şemaları ve sonuçları tablo- ve tablo- da özetlenmiştir. Tablo-: Yüksek riskli nöroblastomada progressif hastalık öncesi OKHT Rejim n 2 yıllık 3 yıllık Median takip referans PFS PFS süresi, ay L-PAM 15 33 33 39 188 L-PAM 22 45 40 34 189 L-PAM/carm/tenip(x 1 veya 2) 33 51 38 28 127 L-PAM/TBI 54 37 37 14 122 L-PAM/vinc/TBI 62 40 25 55 191 L-PAM/tenip/dox/sisplat/TBI 31 56 56 7 95 L-PAM/tenip/dox/cisplat/TBI 45 45 45 29 4 Carm/tenip/carbo+L-PAM/vinc/TBI 32 34 34 7 192 189 40 34 29 6 L-PAM/etop/carbo/TBI Bu: busulfan, carbo:karboplatin, carm:karmustin, cisplat:sisplatin, Cy. Siklofosfamid, dox:doksorubisin, etop: etoposid, LI:lokal irradyasyon, L-PAM:L-fenilalanin mustard (melfelan), tenip:teniposid, ninc:vinkristin, TBI: total vucut ışınlaması, NA:mevcut değil Tablo-: Yüksek riskli nöroblastomada progressif hastalık sonrası OKHT Rejim n 2 yıllık 3 yıllık Median takip referans PFS PFS süresi, ay L-PAM/TBI 27 24 24 14 122 L-PAM/tenip/dox/TBI 23 32 32 30 195 L-PAM/etop/carbo/LI 25 20 NA 14 5 Bu: busülfan, carbo:karboplatin, carm:karmustin, cisplat:sisplatin, Cy. Siklofosfamid, dox:doksorubisin, etop: etoposid, LI:lokal irradyasyon, L-PAM:L-fenilalanin mustard (melfelan), tenip:teniposid, ninc:vinkristin, TBI: total vucut ışınlaması, NA:mevcut değil BEYİN TÜMÖRLERİ Beyin tümörlerinin bir çok farklı histopatolojik alt grubu vardır ve santral sinir sisteminin farklı bölümlerinden köken almaktadırlar. Bu nedenle farklı klinik seyir ve tedavi seçenekleri gösterebilirler. Erişkin primer beyin tümörleri tedavisi başlıca cerrahi ve RT dir. Bazı beyin tümörlerinin kemosensitif olduğunun tanınmasından sonra bu hastaların prognozunda iyileşmeler elde edilmiştir. Bundan dolayı da YDT ve HKHT uygulamaları beyin tümörlerinde son yıllarda uygulanmaya başlamıştır.
YDT beyinin yüksek dereceli glial tümörlerinde erken dönemde cerrahi ve radyoterapiye eklenmiş, ancak yanıt oranı artmasına rağmen uzun süreli sağkalım da değişiklik görülmemiştir. Olguların çoğu yine 2 yıl içinde ölmektedir. Tablo- de beyin tümörlerinde YDT ve HKHT sonuçları özetlenmiştir. Tablo-: Yüksek dereceli astrositomalarda YDT ve HKHT sonuçları Rejim N Hastalık durumu Sonuç Ref Thiotepa-siklofosfamid 13 11 nüks, 2 yeni 1 inde PFS (30 ay) 26 tanı Thiotepa-siklofosfamid 3 Yeni tanı 1 inde PFS (22 ay) 27 Siklofosfamid-melfelan veya busulfanmelfelan 6 2 nüks, 4 yeni 1 inde EFS 29 veya karboplatin-etoposid tanı Thiotepa-etoposid (+ BCNU veya 36 Nüks %22 EFS (4 yıl) karboplatin) Tablo-: Epandimomalarda YDT ve HKHT sonuçları Rejim N Hastalık Sonuç Ref durumu Busulfan-thiotepa 16 Nüks 3 inde EFS (15-27 ay) 37 Siklofosfamid-melfelan veya busulfanmelfelan 3 nüks, 1 inde EFS (22 ay) 29 veya karboplatin-etoposid 2 yeni tanı 2 inde EFS (22-29 ay) Thiotepa-etoposid (+ karboplatin) 15 Nüks 1 inde OS (25 ay) 38 Tablo-: Medullablastomada YDT ve HKHT sonuçları Rejim N Hastalık Sonuç Ref durumu Busulfan-thiotepa 20 Nüks %50 EFS (31 ay) 54 Siklofosfamid-melfelan 8 Nüks 2 sinde OS(24-25 ay) 28 Siklofosfamid-melfelan veya busulfanmelfelan 18 nüks, 4 inde EFS (27-49 ay) 29 veya karboplatin-etoposid Karboplatin-Thiotepa-etoposid 23 Nüks %34 EFS (36 ay) 56 EWİNG SARKOMU VE DİĞER SARKOMLAR Ewing sarkomu YDT+OPKHT ile tedavi edilebilecek tümörlerdendir. Bu hastalarda standart doz kemoterapi ve lokal radyoterapi ile lokalize hastalıkta % 50, metastatik hastalıkta % 35 uzun süreli hastalıksız yaşam elde edilmiştir. Kötü prognozlu Ewing sarkomlu olgularda YDT+OPKHT ile 2 yıllık sağkalım %31 olarak bulunurken (18), indüksiyon tedavisinden sonra tam cevap elde edilebilen olgularda YDT ile 3 yıllık sağkalım %69 lara ulaşabilmektedir(19). NCI çalışmasında ise, YDT+OPKHT ile orta derecede daha iyi sonuçlar bildirilmiştir. Metastatik hastalıkta genel sağkalım % 26, metastatik olmayan grupta % 44 bulunmuştur. (295, 296) Kötü prognostik faktörlü fakat kemoterapiye iyi cevap veren Ewing sarkomlu hastalarda, YDT+OPKHT nin yararı gösterilmiştir. Bu hastalarda 6 yıllık hastalıksız sağkalım % 48 bulunmuştur. Metastatik veya rezektabl olmayan osteosarkom olgularında YDT + otolog PKHT ile 5 yıllık toplam sağkalım %30 ve medyan sağkalım 14 ay olarak bildirilmektedir (17).
Yumuşak doku sarkomları nisbeten nadir görülen tümörlerdendir ve standart ve yüksek doz kemoterapileri karşılaştırldığı bir çalışma yapılmamıştır. Standart doz kemoterapi ile % 29 ile % 69 arasında cevaplar bildirilmiş, genel sağkalım ise 8.5 18 ay olarak bulunmuştur. Yumuşak doku sarkomlu hastalarda YDT+OPKHT konsolidasyon amacıyla uygulandığında, cevap oranı % 32 66 arasında, ortalama sağkalım 4 26 ay, 5 yıllık sağkalım % 19 31 arasında bulunmuştur. İleri evre ya da metastatik yumuşak doku sarkomlarında YDT+PKHT ile 3 yıllık toplam sağkalım %30 lar dolaylarındadır. Dirençli hastalarda YDT+OPKHT ile % 43 cevap alınmıştır. Standart tedavilerden biraz daha iyi görünen bu sonuçların randomize çalışmalarla kanıtlanmaları gereklidir. MALİĞN MELANOM, KOLON KANSERİ VE DİĞER SOLİD TÜMÖRLER YDT+otolog PKHT, malign melanomda, kolorektal kanserli olgularda, mide kanserinde, nazofarinks kanserinde, nöroendokrin tümörlerde denenmiş, ancak genellikle başarısız sonuçlar alınmıştır. Metastatik malign melanom olgularında YDT ile alınan cevap %60 lara çıkmasına karşın, cevap süresi 3-6 ayı geçmemektedir. Olguların ancak %10 unda yanıt süresi 1 yılı geçmektedir. Malign melanomada YDT ile ilgili çalışmalar son yıllarda daha çok yüksek riskli evre II ve III olgulara yönelik yapılmaya başlamıştır. Kolorektal ve mide kanserinde yapılan YDT denemeleri genellikle başarısız olmuştur. Bu tümörlerin tedavisinde önemli bir ilaç olan flurourasilin doz sınırlayıcı etkilerinden dolayı YDT ye elverişli olmaması ve bu nedenle kullanılamaması bu başarısızlığın sebeblerinden biri olabilir.