Yard. Doç. Dr. Kader Semra Karataş Recep Tayyip Erdoğan Üniversitesi Psikiyatri Anabilim Dalı
Nedir? Sınıflama, semptomlar, patofizyoloji, vücut sistemleri, ICSD-3 Nörobiyoloji, Asendan retiküler aktive edici sistem (ARAS) (Berteotti ve ark. 2015), Lateral hipotalamus, Ventrolateral preoptik alan (Nestler ve ark. 2009) Nörofizyoloji, Otonom sinir sisteminin sirkadiyen ritmlere entegre olmuş aktif bir süreci
1-İnsomnialar 2- Uykuyla İlişkili Solunum Bozuklukları 3- Santral Orjinli Hipersomnialar (Bir Sirkadiyen Ritim Uyku Bozukluğu, Uykuyla İlişkili Solunum Bozukluğu ya da Uykuyu Bozan Diğer Nedenlerden Kaynaklanmayan) 4- Sirkadiyen Ritim Uyku Bozuklukları 5- Parasomnialar 6- Uykuyla İlişkili Hareket Bozuklukları 7- Diğer Uyku Bozuklukları
Sleep arousal network Cortex ACh BF Glu ACh H Th REM sleep PPT a 2 H1 a1 NA a1 NA H H1 H TMN VLPO a2 NA LC GABA Ox Ox DA GABA Ox Ox DA VTA MCH LH GABA In 5HT2C Th TMN LH LC PPT VTA R 5HT 5HT2A 5HT R Basal forebrain Hypothalamus / thalamus Brainstem NA NA Drug Discovery Today
NT Uyanıklığı sürdürme Uykuyu başlatma Uyanıklığı başlatan ajanlar Uykuyu başlatan ajanlar Sedatif ajanlar GABA * Antagonist Agonistler Agonistler Melatonin * M1,M2 agonistleri Adenozin * Antagonist NA * Geri alım inhibitörleri, NA salınımı sağlayan ajanlar Dopamin * Geri alım inhibitörleri, Dopamin salınımı sağlayan ajanlar Agonistler α 1 antagonistleri
NT Uyanıklığı sürdürme Uykuyu başlatma Uyanıklığı başlatan ajanlar Serotonin * Geri alım inhibitörleri Histamin * H3 antagonistleri Uykuyu başlatan ajanlar 5HT2 antagonistleri H1 antagonistleri Sedatif ajanlar H1 antagonistler Asetilkolin * Muskarinik antagonistler Oreksin * OR1/OR2 antagonistleri
Uyku ve uyanıklıkta kardiyovasküler düzenleyici mekanizmaların belirlenmesinde kalp hızı, kalp hızı değişkenliği, kan basıncı, barorefleks sensivitesi ölçümleri kullanılmıştır. Birçok medikal ve nörolojik durum otonom sinir sistemini etkileyerek kardiovaskuler sorunlar ve uyku bozuklukları yaparken, uyku bozuklukları da otonom sinir sistemini etkileyerek kardiovasküler hastalıklar oluşturabilir. (Cortelli P ve ark. 2012)
NREM Barorefleks arkı Sempatik aktivite azalır Parasempatik aktivite artar Otonomik stabilite Kardiyovasküler rahatlama Kalp hızı düşer, Kan basıncı düşer, Solunum azalır, Metabolik hızda azalma REM Retiküler Aktive Edici Sistem Sempatik aktivite artar Parasempatik aktivite azalır Otonomik instabilite Aralıklı vagal inhibisyon, Ani sempatik deşarj, Kan basıncında artma, Kalp hızı değişken Akut koroner sendromlar
KVH risk faktörü Uyku süresi 5 saat 9 saat, Glukoz intoleransı, insülin direnci, diyabet Sempatik aktivite artışı, kan basıncı artışı, hipertansiyon (Williams CJ ve ark. 2007, Sabanayagam ve Shankar 2010, Grandner MA ve ark. 2016)
Primer /Sekonder insomnia Huzursuz bacak sendromu Narkolepsi REM uykusu davranış bozukluğu Uykuda solunum bozuklukları
İnsomniada Artmış sempatik aktivite, NA artışı, Kan basıncında uygunsuz yükselmeler, Medial talamusta zarar Sekonder Psikiyatrik hastalıklar Etiyoloji açık değil (Buonaura GC ve ark. 2016)
Huzursuz bacak sendromu Otonomik disfonksiyon, sempatik aktivasyon, Kalp hızı, sistolik ve diyastolik kan basıncında artma, kortikal uyanıklık, arousallar, (Penestri MH ve ark. 2007) Kardiyovasküler risk faktörleri olan artmış BMI, diyabet, hiperkolesterolemi, sigara içme ile ilişkili olabileceği, (Winter AC, 2013) Birçok geniş popülasyonlu kesitsel çalışmalarda KVS hastalıklarla ilişkisi gösterilmiş. (Innes KE ve ark. 2012)
Narkolepsi Lateral ve posterior hipotalamustaki nöronların kaybına bağlı olarak oreksin (hiporetin) sinyalizasyonda bozukluk Hayvan deneylerinde serebral oreksin injeksiyonun sempatik çıkışı arttırarak kalp hızı ve kan basıncı artışına neden olduğu çalışılmış (Grimaldi D ve ark. 2014) Benzer şekilde oreksin zarar görmüş deneklerde hipotansiyon (Zhang W ve ark. 2006) Oreksinin kardiovasküler otonomik fonksiyon üzerine düzenleyici etkisi var (Grimaldi D ve ark. 2010)
REM uykusu davranış bozukluğu (RDB) NREM uykudan REM uykuya geçerken parasempatik sistemin fizyolojik çekilmesi olmaz (Lanfranchi PA ve ark. 2007) RDB temel olarak sempatik daldaki yetersizliğe bağlı kardiovasküler otonomik kontrolünde bozukluk ile ilişkili (Frauscher B ve ark. 2012)
Obstruktif Uyku Apne (OSAS) Uyku apne sırasında sempatik aktivitede aşırı artma ile karakterize tekrarlayan intermitant hipoksilerin uyardığı kemoreseptör stimulasyonudur. Azalmış barorefleks sensivitesi ve kemorefleks bozukluğu, İstirahatte kalp hızı plazma NA seviyesi artışı (Marin JM ve ark. 2012)
OSAS, Santral uyku apnesi, Uyku ilişkili hipoventilasyon/hipoksemi Kronik akciğer hastalıkları
Uykuyla ilişkili solunum bozukluklarının, olasılıkla uykuda tekrarlayan hipoksi ve hiperkapniler, arousaller, artmış sempatik aktivite ve bozulmuş barorefleks kontrolü mekanizmalarıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir. (Dopp JM ve Morgan BJ 2010)
Uykuyu başlatma, sürdürme, sonlandırmada düzensizlikler, uykuda hareket bozuklukları olabileceği gibi gün içinde aşırı uykululuk (GAU) hali ve hipersomni ile de ilişkisi çalışılmış (Hudgel DW, 2016) İnterstisyel akciğer hastalıklarında hastalığın seyri ile ilişkili olarak herhangi bir zamanda OSAS ortaya çıkabileceği (Margaritopoulos GA ve ark. 2016)
Narkolepsi, Parkinson hastalığı, Uyku bağlantılı epilepsi, Dejeneratif beyin hastalıkları, İnme, Fatal ailesel insomni
Hastalık semptomları uykuyu etkileyebilir. Ortak yollar etkileniyor olabilir. Kullanılan ilaçlar uykuyu etkileyebilir. Eşlik eden başka hastalıklar ve psikiyatrik bozukluklar uykuyu etkileyebilir.
Pr/ Sekonder Narkolepsi Otoimmun Ensefalit Anti NMDA ab İlişkisi (Peery HE ve ark. 2012) Hipersomnia İnsomnia Hipnogojik Halusinasyon
Demans Yaşlanma ile birlikte nöroendokrin değişiklikler: melatonin azalması, nokturnal kortizol düzeyinde artış, büyüme hormonunun azalması Suprakiazmatik nukleusta kayıp NREM uykunun fazının artması Yavaş dalga uykusunun azalması (Naharcı MI ver ark. 2011)
Demans Uykuyu sürdürmede sorun Kabuslar Gün içinde uyuklamalar Sirkadyen ritim bozuklukları RDB Antipsikotik kullanan GAU (Scoralic FM ve ark. 2014, Buratti L ve ark.2017)
İnme Uykuda solunum bozuklukları çalışılmış (Fisse AL ve ark. 2017) İnsomnia (Bonaventure P ve ark. 2012) Hipersomni Sirkadyen değişiklikler RDB (Buratti L ve ark. 2017)
Epilepsi Nokturnal epilepsi, parasomni, insomnia (Karataş KS ve Bilici M 2013) Antiepileptik tedavi sonrası uyku değişiklikleri (Smith BW 2003)
Parkinson Hastalığı İnsomnia Huzursuz bacak sendromu (RLS) RDB (Buratti L ve ark.2017) Uykuda Solunum Bozuklukları Hipersomnia, talomokortikal dopaminerjik nöronların kaybı (Bonaventure P ve ark. 2012, Wienecke M ve ark. 2012)
Romatoid Artrit Juvenil Romatoid Artrit Sjögren Sendromu SLE Uyku Semptomları GAU, Halsizlik, Ağrı, Depresyon Uyku Bölünmesi, GAU, Ağrı, GAU, İnsomnia, Ağrı, Halsizlik, Depresyoni Nokturnal Terleme, Nokturnal Başağrısı Halsizlik, Ağrı, Depresyon Pr Uyku Bozuklukları ile ilişkisi OSA, RLS,PMLS OSA, Parasomnia PLMS Skleroderma GER, Dispne RLS, PMLS Behçet Hastalığı Osteoartrit GAU, Halsizlik, İnsomnia Ağrı, Depresyon, İnsomnia OSA, PLMS, Katapleksi ile birlikte Narkolepsi OSA, CSA, Myoklonus, Fibromiyalji GAU, Halsizlik, Ağrı, OSA, RLS, PLMS
Uyarıcı GH IGF-1 Progesteron Testesteron Tiroksin CRH Leptin Nöropeptid Y, Y2 reseptör Serotonin Histamin Baskılayıcı Somatostatin TRH Nöropeptid Y, Y1 reseptör Dopamin
Hipotiroidizm; Santral / Obstruktif Uyku Apnesi ( Solunumsal disfonksiyon, havayollarının infiltrasyonu) Hipoventilasyon, GAU, derin uykuda azalma, REM uykusunda azalma, uykuda hareket artışı (Mitchell ML ve Hsu HW 2016, Ashley E 2014) Hipertiroidi, insomnia
Glukoz metabolizması Bozulmuş glukoz metabolizması uyku bozukluğu gelişmesinde önemli Uyku süresi ve etkinliği HbA1c nin önemli belirleyicisi. Diyabet hastalarında insomnia, uykuda solunum bozuklukları, huzursuz bacak sendromu sıktır, rutin sorgulama içinde olmalı (Grandner MA ve ark. 2016)
Santral obezite, solunum yolunda darlık ve solunum paternini etkileyerek OSAS eğilimini arttırır. 3 randomize kontrollü çalışmanın meta analizinde kilo kaybının OSAS ı azalttığı, 10 kilo ve üzeri kayıplarda en belirgin etkinlik olduğu (Hemmingsson E 2011) Tip 2 DM yapılan çalışmalarda yine kilo vermenin OSAS azalttığı üzerine çalışmalar (Kuna ST ve ark. 2013)
Progesteron, Stimulan Hiperventilasyon, hamilelerde ve menstrüel luteal fazda Nokturnal desatürasyon, hipopne, apne post menapozal dönemde Postmenapozal dönemde kadınlarda OSAS arttığı ve progesteron verilmesi ile düzelme yaşandığı (Attarian H1, Hachul H, Guttuso T, Phillips B 2015) düzelme olmadığı (Calik MW 2016)
Testesteron solunum stimulanıdır, gece yükselmesi REM ile ilişkilidir. Kadınlarda progesteron reseptörlerini azaltarak solunum uyarımını azalttığı üzerinde de durulmuş ve OSAS lı hastalarda serum testeteron ve total testeronda azalma olduğu belirtilmiştir (Saaresranta T ve Polo O, 2002)
Leptin, grelin konsantrasyonu; OSAS da sabah leptin sekresyonunda supresyon akşam saatlerinde relatif artışın apne patogenezi ile ilişkisi olduğu belirtilmiştir. (Patel et.all 2004)
Böbrek Hastalıkları İnsomnia Huzursuz bacak sendromu Gün içi aşırı uykululuk Uyku apne sendromu (Harris TJ ve ark. 2011, Perl J ve ark. 2006, Santos RSS ve ark. 2016)
GAU, İnsomnia Subklinik üremik ensefalopati Melatonin metabolizma yetersizliği Tirozin yetersizliği Diyaliz sırasında uykuyu arttıran sitokinlerin salınımı Uyku apne sendromu birlikteliği PMLS birlikteliği (Perl J ve ark. 2006, Maung S ve ark. 2017)
RLS, PMLS Anemi Fe eksikliği Kalsiyum fosfat metabolizma bozukluğu Sinir sistemi anormallikleri
Hormonlar Antidepresanlar Antiparkinsoniyen İlaçlar Antiepileptikler Antiinflamatuvar Bronkodilatörler Diüretikler Antihipertansifler Antiaritmikler Feniletilaminler SSS Stimulanları Tiroid hormonu, Adrenokortikotropik Hormon Oral kontraseptifler Fluoksetin, Paroksetin, Sertralin, Venlafaksin, İmipramin, Fenelzin, Protriptilin Levodopa, Bromokriptin, Amantadin, Probedil Fenitoin Steroidler Teofilin Triamteren, Furosemid Klonidin, Metildopa, Propranolol, Triamteren Labetolol, Atenolol, Quinidin Efedrin, Amfetamin Kafein, Teofilin, Kokain
Uyku yoksunluğu Gürültü, ışık, girişimsel işlemler Sedatifler, analjezikler Deliryum Ağrı, inflamatuar cevap Organ disfonksiyonu Stres Tedaviye dirençle karşı karşıya kalınabilir. (Uzun K, Yavşan DM 2014, Özkaya BÖ ve ark. 2013)
Gebelik ve uyku Basit horlama OSAS Uyku bölünmesi Bacak Krampları Huzursuz bacak sendromu (Sarınç Ulaşlı S ve Ünlü M, 2014)
Kaliteli bir uyku, artmış işlevsellik Hızlı ve uyku boyunca devam eden etkinlik İlaç etkileşimlerinin olmaması / minimum düzeyde olması Aşırı doz riski, bağımlılık, tolerans, yoksunluk potansiyeli taşımamalı
Klasik Benzodiazepinler (BD) ve benzodiyazepin olmayan Z grup ilaçlar Antihistaminikler Antidepresanlar Antipsikotikler Antikonvülzanlar
Hipnotik İlaç Kullanırken Dikkat Edilmesi Gerekenler Etkisi en düşük doz olan kullanılmalı Düzenli kullanımlar dört haftayı aşmamalı Daha uzun süre için aralıklı kullanılmalı İlaç kesimi aşamalı yapılmalı İlaç kesimine bağlı oluşan insomnia kontrol edilmeli Gün içi kalıntı belirtileri hafifletmek için düşük dozda ya da yarılanma ömrü kısa olan ilaçlar tercih edilmeli
BD lerin etki düzeneğinde temel nörotransmitter GABA, (Aşkan Parlakoğlu B ve ark. 2013) İnsomnianın genelde akut tedavisinde tercih edilir, kronik tedavisi 1 ay ile sınırlandırılmalıdır. Solunum depresyonu nedeni ile solunum yetersizliği olan veya OSAS hastalarında dikkatli kullanılmalı Maddeyi kötüye kullanmada dikkat
Lorazepam deliryum tedavisinde özellikle tercih ediliyor, haloperidole ek olarak veriliyor, Kısa yarılanma ömrü ve inaktif metaboliti nedeniyle karaciğer yetersizliği olanlarda diğer BD lere nazaran daha çok tercih ediliyor. (Stahl SM 2005) Canlı rüyalar, ertesi gün sedasyonu, bilişsel bozulmalar, amnezi, bağımlılık, tolerans, yoksunluk belirtileri, rebound anksiyete kullanımını kısıtlar.
Benzodiyazepin olmayan benzodiyazepin reseptör agonistleri GABAA reseptör α -1 alt tipine etki Zolpidem ve zaleplon kısa süreli etkili Zopiklon Uyku evrelerinde tutarlı bir değişikliğe sebep olmazlar (Aşkan Parlakoğlu B ve ark. 2013) Psikomotor ve bellek sorunları, çekilme bulguları, tolerans, rebound insomni, bağımlılık, kötüye kullanımı daha nadir Obstruktif uyku apnesi sendromunu arttırmaz (Rohers T ve Roth T, 2010)
Antidepresanlar - Trisiklik antidepresanlar - MAOI - SSRI - Serotonerjik etkili atomoksetin idrar retansiyonu
5HT ve NE gerialım blokajı H1 reseptör antogonizması, antikolinerjik etki, α1 blokaj Diğer antikolinerjikler, sempatomimetikler, antihipertansiflerde doz ayarlaması (Seale JP ve ark. 2014)
İnsomnia, KVS, böbrek yetersizliği, karaciğer yetersizliği, bozulmuş glukoz metabolizması, ileri yaş, nörodegeneratif hastalıklara bağlı ise daha dikkatli davranmak gerekir. Fibromiyalji ve eşlik eden depresif duygudurum bozukluklarda ön plana çıkabilir. ( Stahl SM 2005)
Akut dönemde REM uyku üzerine etkili: REM yüzdesini azaltıp, REM latansını arttırıyor Essitolapram, CYP450 etkileşimi en az, 50 yaş üstü östrojenle birlikte kullanım, (Yasui-Furukori N ve ark. 2016) Statinlerle rabdomiyoliz (Andrade C 2014, Ramkumar S ve ark 2016), Essitalopram doz ilişkili QTc uzaması (Funk KA, Bostwick JR 2013)
Akut koroner sendrom sonrası duygudurum ve uyku uyanıklık döngüsünü düzenlemede essitalopram, fluoksetin, sertralin kullanımı (Funk KA, Bostwick JR 2013) Peryodik bacak hareketleri sıklığını arttırma, huzursuz bacak sendromu (Zhang B ve ark. 2013) İleri yaşta kullanımda cevap alınamıyorsa Alzheimer gibi degeneratif bir hastalık olabilir (Stahl SM 2005) Etkinliği daha az olsa da Alzheimer tipi demanslarda SSRI lar ilk sırada kullanılıyor (Kitching D 2015)
Trazadon, Primer insomniada hemen etkili, sekonder insomniada iki haftalık bir süreç lazım KVH da ortastatik hipotansiyon, prematür ventriküler kontraksiyonlar nedeni ile tercih edilmiyor (Nafazati ve ark. 2015) Antihipertansifler etkisini azaltabilir (Stahl SM 2005) Antiepileptiklerin etkisini azalttığı için epilepsi hastalarında kullanımı kısıtlı (Borowicz KK ve ark. 2012) İleri yaşta doz ayarlaması gerekir (Stal SM 2005)
Mirtazapin Prediyabet, diyabet, dislipidemi Antidepresan ilaçların indüklediği insomniada Kan diskrazisi olanlarda dikkat Sitokrom p450 sistemini etkilemez Huzursuz bacak sendromu (Bliwise DL ve ark. 2014) Karaciğer yetersizliği, (Gahr M ve ark. 2016) Nöbet öyküsü (Dömötör J, Clemens B 2015) KVH olanlarda kalp hızı üzerine potansiyel zararlı etkileri nedeniyle önerilmez (Nezafati ve ark. 2015)
5HT3 reseptör antagonistleri REM uyku sırasında apne sıklığını azaltıyor (Carley DW1, Olopade C, Ruigt GS, Radulovacki M 2007) Stroke geçiren CPAP tedavisini reddeden OSAS hastalarında santral ve mixt apneyi kötüleştiriyor (Brunner H 2008) NREM uykuyu etkileyerek AHI ni azaltığını gösteren çalışmalar (Marshall NS et.al, 2008) Sedayonu ve kilo alımını arttırması nedeni ile tedavide kullanma (Achuthan S, Medhi B 2015)
SNRI Duloksetin, Yaşlı kadın / erkek ve üriner staz (Anding R ve ark. 2013, Bauer RM ve ark. 2015) Mirtazapin, Bupropiyon birlikte kullanımında noradrenerjik etkiye dikkat (Stahl SM 2005) Venlafaksin, doza bağlı kan P ı etkileşimi (Martiny K, 2017) SNRI lar KVH da nötral yan etkili ilaçlar (Nezafati ve ark. 2015)
Milnasipram, hepatik yetersizliği (Nagler EV ve ark. 2012) SNRI lar özellikle Parkinson hastalığı olmak üzere nörodegeneratif hastalıklarda antidiskinetik korumada önemli (Conti MM ve ark. 2014) Kronik ağrıda kullanımı (Vincent AA ve ark. 2015)
Agomelatin Melatonin reseptör agonisti, uyku getirici etki 5HT2c reseptör antagonisti, antidepresan, Uyuduktan sonra uyanıklık sayısında azalma Hepatik yetersizliği olanlarda dikkat (Freiseleben SD, Forczyk K 2014) Vasküler demansta nöroprotektif ajan (Gupta S ve ark. 2015, Dagyte D ve ark. 2010) Ürodinamik parametrelere etkisi yok (Dobrek L, Thor PJ 2011)
Melatonin Uzun süreli melatonin kullanımı özellikle PH olmak üzere nörodegeneratif hastaklıklarda koruyucu (Patki G, Lau YS 2011) KOAH daki uyku kalitesini iyileştiriyor (Numes DM ver ark.2008, Pan L ve ark. 2009) Kr Karaciğer hastalıklarında kullanılabilir (Celinski ve ark.2014) Antidiyabetik etki (Wang S ve ark. 2008) Antiinflamatuar ilaçlar, kalsiyum kanal blokerleri, BD, fluoksetin, alkol-sigara melatonin üretimini azaltır. (Stahl SM 2005)
Melatonin reseptör agonisti Ramelteon Yaşlılarda insomni Alzheimer (Mini LJ ve ark. 2007) KOAH uyku kalitesini iyileştirir (Greenberg J, Goss JB 2009) Faz gecikmesi ile birlikte olan uyku bozukluğu, jat lag İyi tolere edilir, kötüye kullanımı yok BD reseptör agonistlerinin yaptığı konfüzyon ve bellek sorunlarını yapmaz (Stahl SM 2005)
Ketiyapin, Olanzapin, Risperidon, Klorpromazin Uyku latansını kısaltır, Evre 2 NREM arttırır Hiperglisemi, kilo artışı, metabolik sendrom Uyku ile ilişkili solunum bozukluğu, olanzapin Huzursuz bacak sendromu (Donald L ve ark. 2014)
Antihistaminik H1 antagonistler sedatif etkili, sedatif etkiye tolerans gelişebilir Üriner retansiyon, konstipasyon, konfüzyon, bulanık görme gibi antikolinerjik etkiler olabilir, dolayısıyla yaşlılarda antidepresan antipsikotik gibi antikolinerjiklerle birlikte kullanımında dikkat (Poluektov MG, Pchelina PV 2015, Stahl SM 2005)
Valerian Vallerian ekstresi Kardiyotoksik, hepatotoksik etkileri bildirilmiş Kronik insomniada uyku latansını kısaltıyor Uzun süreli etkileri çalışılmamış
Antikonvülzanlar Lityum akut dönemde yavaş dalga uykusunu arttırır Depakin NREM Evre I arttırarak uyku fragmanrasyonu ve GAU yapar Gabapentin, lamotrojin, fenitoin REM yüzdesini arttırır Topiramat, gece yeme bozukluğu Pregabalin, RLS, fibromiyalji, parasomnia (Demet M 2016)
Amfetamin Katekolamin olmayan sempatomimetik SSS de dopamini arttırır Narkolepsi Vardiyalı çalışmalarda Kardiak fonksiyon bozukluğunda dikkatli olmak gerekir, Aritmi, QTc değişikliği (Sinha A ve ark. 2016) Kardiak ve pulmoner hastalıklarla kullanımına dair kısıtlama (Zolkowska D ve ark. 2006)
Metilfenidat Amfetamin metil türevi DLPFC etki ile dikkat ve konsantrasyonu arttırıyor CYP450 enzimini etkilemez Kan P nı etkileyebilir SSRI, Antikonvülzan, TSA, Antikoagülan metabolizmasını azaltabilir, bu ilaçların dozlarının azaltılması gerekebilir (Charlson FJ ver ark. 2010, Stahl SM 2005) Serebral iskemi, nöbet, hipoglisemide dikkatli ol (Fujikawa DG ve ark. 2016)
Modafinil Histamin, dopamin, hipokretin salınımı OSAS da uyku hali, vardiyalı çalışanlarda uyku halinde onaylanan tek ilaç Warfarin alanlarda PT takibi Şiddetli hipertansiyon ve kalp aritmisinde varsa kullanma (Stahl SM 2005) KOAH kullanımı (Parnel H ve ark. 2014) Parkinson hastalığında kullanımı (Tyne HL ve ark. 2010) Narkolepsi (Zawilska JB ve ak. 2012)
Atomoksetin KVH da artmış bir risk olmamakla birlikte ventriküler aritmi açısından dikkatli ol (Schelleman H ve ark. 2013) Yaşamı tehdit eden QTc uzaması (Yamaguchi H ve ark. 2014) Fatal koroner arter intimal hiperplazi (Cohle SD, 2013)
Dopamin agonistleri Rapinirol, Pramipeksol, Pergolid, Kabergolin Kardiyak sorunlar olabilir Kafein Gama hidroksibütirat Performans arttırıcı Fibromiyalji Kötüye kullanım