HEMODİYALİZ HASTALARINDA KORONER ARTER KALSİFİKASYON PROGRESYONU VE OSTEOPROTEGERIN / RANKL Abdullah Özkök¹, Yaşar Çalışkan 1, Tamer Sakacı 2, Gonca Karahan 3, Çiğdem Kekik 3, Alper Özel 4, Abdulkadir Ünsal 2, Alaattin Yıldız 1 ¹İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Nefroloji BD ²Şişli Etfal Eğitim Araştırma Hastanesi, Nefroloji Bölümü 3 İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji AD ²Şişli Etfal Eğitim Araştırma Hastanesi, Radyoloji Bölümü
GİRİŞ Vasküler kalsifikasyon kronik hemodiyaliz (HD) hastalarında sıklıkla görülür ve kardiyovasküler mortalitede artış ile ilişkilidir *. * Foley RN et al. Am J Kidney Dis 32[Suppl 3]: S112 S119, 1998
OPG-RANKL Son zamanlarda yapılan çalışmalarda, osteoprotegerin (OPG) ve receptor activator of NF-κB ligand (RANKL) adlı moleküllerin vasküler kalsifikasyonda önemli rolleri olduğu bulunmuştur 1. OPG, TNF reseptörü superfamily ye mensuptur ve RANKL ın decoy reseptörü olarak görev yapar 2. RANKL kemik rezorpsiyonunu arttırırken, OPG nin ise kemik rezorpsiyonunu azaltıcı etkisi bulunmaktadır. 1. Collin-Osdoby P. Circ Res 95: 1046 1057, 2004 2. Simonet WS et al. Cell. 1997;89:309-319.
OPG-RANKL
OPG / RANKL & KEMİK DÖNGÜSÜ OPG/RANKL oranı kemik kitlesi ve kemik döngüsünün iyi bir göstergesi olarak kabul edilebilir*. OPG Yüksek OPG/RANKL oranı düşük kemik döngüsünü göstermektedir. RANK-L * Persy V et al. Trends in Molecular Medicine Vol.15 No.9: 405-416.
OPG/RANKL & KV RİSK Epidemiyolojik çalışmalarda yüksek serum OPG seviyelerinin, hem genel popülasyonda 1 hem de hemodiyaliz popülasyonunda 2 kardiyovasküler risk ve mortaliteyle ilişkili olduğu gösterilmiştir. 1.Kiechl S et al. Circulation 109: 2175 2180, 2004 2. Morena M et al. J Am Soc Nephrol 17: 262 270, 2006
AMAÇ Bu prospektif çalışmamızda, serum OPG- RANK-L aksı, inflamasyon ve osteoporozun koroner arter kalsifikasyon progresyonu üzerine etkilerini incelemeyi amaçladık.
HASTALAR VE YÖNTEM Çalışmamıza 78 HD hastası (E/K : 38/40, ortalama yaş: 52 yıl) katıldı. Koroner arter kalsifikasyon skoru (KAKS), serum OPG, RANKL, kemik alkalen fosfataz (BAP) ve fetuin A seviyeleri bir yıl ara ile iki kez ölçüldü. KAKS ta %10 dan veya 50 birimden fazla artış olanlar progresif grup (PS), diğerleri non-progresif grup (NPS) olarak kabul edildi.
DEMOGRAFİ / BİYOKİMYA / KMD Hastalar (n=78) Yaş (yıl) 52 ± 14 VKI (kg/m²) 24.2 ± 3.7 Dx süresi (ay) 59.2 ± 42 Sistolik KB (mmhg) 126 ± 19 Diastolik KB (mmhg) 75 ± 10 Kalsiyum (mg/dl) 8.8 ± 0.5 Fosfor (mg/dl) 4.9 ± 1.4 ALP (U/L) 156.2 ± 110.7 PTH (pg/ml) 344.7 ± 292.1 Ürik asit (mg/dl) 6.4 ± 1.2 Albumin (g/ dl) 3.9 ± 0.2 CRP (mg/l) 1.8 ± 2.4 Trigliserit (mg/dl) 181.7 ± 116.7 Kolesterol (mg/dl) 166.68 ± 39.7 Ferritin (ng/ml) 696 ± 499 Hemoglobin (g/dl) 10.9 ± 1.5 URR 78.4 ± 7 Lomber Z -0.81 ± 1.69 Lomber T -1.56 ± 1.87 Femur Z -0.69 ± 1.20 Femur T -1.95 ± 1.23 Wards Z -0.59 ± 1.23 Wards T -2.41 ± 1.38
Bazal KAKS & KAKS KAKS, bir yılda 488 835 ten 582 969 a yükseldi. Bazal KAKS ı yüksek olanların progresyonu daha fazla oluyordu (r = 0.451, p<0.0001).
KAKS & OPG KAKS artışı ile hem bazal OPG (r=0.255, p=0.02), hem de birinci yılın sonundaki OPG düzeyleri (r = 0.366, p=0.001) ilişkili bulundu.
KAKS & OPG KAKS progresyonu ile OPG deki artış da korele saptandı (r=0.40,p<0.0001).
PS-NPS KARŞILAŞTIRMA: DEMOGRAFİ & RUTİN BİYOKİMYA NON-PROGRESİF PROGRESİF (n=39) (n=39) p değeri Yaş (yıl) 48.36 ± 15.11 55.95 ± 13,14 0,021 VKI (kg/m²) 23.95 ± 3,91 24,51 ± 3.68 AD Dx süresi (ay) 54.51 ± 38.50 64 ± 45.38 AD Sistolik KB (mmhg) 126.1 ± 21.22 125.9 ± 17.8 AD Diastolik KB (mmhg) 75.38 ± 10.22 75.33 ± 10.90 AD Kalsiyum (mg/dl) 8.83 ± 0.52 8.89 ± 0.62 AD Fosfor (mg/dl) 5.02 ± 1.58 4.86 ± 1.36 AD ALP (U/L) 142.08 ± 92.58 170.46 ± 125.93 AD PTH (pg/ml) 321.26 ± 265.64 368.30 ± 318.15 AD Urik asit (mg/dl) 6.45 ± 1.29 6.51 ± 1.14 AD Albümin (g/ dl) 3.97 ± 0.26 3.87 ± 0.32 AD Trigliserit (mg/dl) 188.6 ± 126.6 174.9 ± 107.1 AD Kolesterol (mg/dl) 174.56 ± 44.34 158.79 ± 33.25 AD Ferritin (ng/ml) 682.97 ± 485.43 709.10 ± 519.49 AD Hemoglobin (g/dl) 10.85 ± 1.65 11.05 ± 1.49 AD
PS vs NPS GRUP Non-progresif (n=39) Progresif (n=39) p value Fetuin A (bazal) (g/l) 1.31 0.36 1.34 0.34 AD Fetuin A (1. yıl) (g/l) 0.57 0.38 0.60 0.23 AD BAP (bazal) (µg/l) 29.93 21.48 27.62 21.07 AD BAP (1. yıl) (µg/l) 34.55 22.34 50.09 61.29 AD RANKL(bazal) (pmol/l) 166.88 85.10 174.58 144.68 AD RANKL(1. yıl) (pmol/l) 121.04 37.79 126.54 66.62 AD RANK-L (pmol/l) 45.84 68.82 38.60 93.83 AD OPG (bazal) (pmol/l) 12.90 6.59 16.94 9.94 0.038 OPG (1. yıl) (pmol/l) 24.01 11.65 35.17 18.35 0.002 OPG (pmol/l) 11.10 6.74 18.01 10.79 0.001
PS-NPS KARŞILAŞTIRMA: KAKS & İNFLAMASYON & KMD Non-progresif (n=39) KORONER ARTER KALSİFİKASYON SKORU Progresif (n=39) p değeri KAKS (bazal) 417.2 932.9 559.8 729.6 AD % KAKS değişim 42 132 642.2 2341.5 <0.0001 İNFLAMASYON GÖSTERGELERİ IL-1 (pg/ml) 1.41 2.98 0.97 0.31 AD IL-6 (pg/ml) 10.81 12.53 8.27 7.48 AD TNF-α (pg/ml) 32.62 9.37 33.10 10.66 AD CRP (mg/l) 1.86 ± 2.72 1.75 ± 2.23 AD KEMİK MİNERAL DANSİTESİ (KMD) Lumbar T skoru -1.56 ± 1.80-1.56 ± 1.96 AD Femur T skoru -1.93 ± 1.38-1.97 ± 1.08 AD
RANKL & KAKS Bazal serum RANKL seviyeleri, bazal KAKS değerleriyle ters korele idi (r= -0.294, p=0.011). 1. yıl serum RANKL seviyeleri ise 1. yıl KAKS değerleriyle ters korele idi (r= -0.293, p=0.001).
OPG / RANKL ORANI & KAKS Bazal OPG/RANKL oranı ile bazal KAKS (r = 0.327, p=0.003) ve 1.yıl OPG/RANKL oranı ile 1. yıl KAKS (r = 0.414, p<0.0001) anlamlı olarak korele idi.
OPG / RANKL ORANI & KAKS 1. yıl OPG/RANKL oranı KAKS daki değişim ( KAKS) ile anlamlı korele idi ( r = 0.344, p=0.002).
OPG / RANKL & KEMİK DÖNGÜSÜ Hastalar düşük ve yüksek BAP olarak iki gruba bölündüğünde, OPG/RANKL oranının düşük BAP grubunda anlamlı olarak daha yüksek olduğu gözlendi (1.23 3.11 vs 0.11 0.11, p=0.037). Hastalar düşük ve yüksek PTH olarak iki gruba bölündüğünde, OPG/RANKL oranının düşük PTH grubunda anlamlı olarak daha yüksek olduğu saptandı (0.87 2.61 vs 0.11 0.09, p=0.044).
OPG / RANKL & KEMİK DÖNGÜSÜ Bazal OPG/RANKL oranı serum BAP seviyeleri ile ters korele idi (r= -259, p=0.032). Yüksek OPG/RANKL oranı düşük kemik döngüsünü göstermektedir. Yüksek OPG BAP PTH RANKL
OPG & KEMİK MİNERAL DANSİTESİ Hastalar T skoru -2.5 seviyesine göre osteoporotik ve osteoporotik olmayan şeklinde iki gruba ayrıldılar. Serum OPG seviyesi osteoporotik grupta anlamlı olarak daha yüksek saptandı (20.04 9.48 vs 12.78 7.32 pmol/l, p<0.0001).
OPG & KEMİK MİNERAL DANSİTESİ
LİNEER REGRESYON ANALİZİ KAKS progresyonuna etkili faktörlerin incelenmesi amacıyla lineer regresyon analizi yapıldı. Analize bağımsız değişkenler olarak yaş, diyaliz süresi, serum fosfor ve albumin seviyesi, bazal KAKS, OPG ve RANKL dahil edildi. Model r Adjusted r 2 Model p +0.535 +0.267 <0.001 Unstandardized Standardized P value b Standard error b (Constant) -0.723 0.429 0.096 Baseline CACS 0.361 0.094 0.386 >0.001 Delta OPG 1.153 0.391 0.297 0.004
Sonuç olarak; Serum OPG seviyeleri, KAKS ile pozitif; serum RANKL seviyeleri ise negatif koreledir. Bu bulgular, koroner arter kalsifikasyon progresyonunda OPG- RANKL aksının direk rolü olduğunu düşündürmektedir. OPG-RANKL aksının kemik metabolizması ile damar kalsifikasyonu arasındaki bağlantıyı sağlayan ana düzenleyici olduğu kanısına varılmıştır.
TEŞEKKÜR EDERİM