Ph (+) ALL:
Öykü FM Testis muayenesi (T ALL) CBC, PY, biokimya DIK paneli TLS paneli Beyin BT/MRI (nöro+) Göğüs BT (T ALL) KİA ve biyopsisi KİA/PK: akım sitometri KİA: sitokimya (PAS; MPO; SBB) KİA: karyotip analizi NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013 Akut Lenfoblastik Lösemi KİA: FISH ile t(9;22); RT PCR ile bcr/abl Antrasiklin alacak hastalarda EKO Gebelik potansiyeli bayanlarda β HCG HLA tipleme (AKHN uygun hastalar) Yüksek riskli ve kardeş donöre sahip olmayan hastalarda alternatif donör araması Ph+ ALL (AYA) Ph+ ALL (Yetişkin) Ph- ALL (AYA) Ph- ALL (Yetişkin) RİSK SINIFLANDIRMASI NCCN K lavuzlar Dizini ALL İçindekiler Tart şma Bkz. Tedavi (ALL-3) Bkz. Tedavi (ALL-4) Bkz. Tedavi (ALL-5) Bkz. Tedavi (ALL-6)
SINIFLANDIRMA İyi risk: Hiperdiploidi (51 65 kromozomlar ve/veya DNA dizini >1.16); 4,10, ve 17 kromozon trizomileri en iyi sonuçlara sahip olduğu görülüyor; t(12;21)(p13;q22): TEL AML1 Yüksek risk: Hipodiploidi (<44 kromozomlar ve/veya DNA dizini <0.81); t(v;11q23): MLL yeniden düzenlenmiş; t(9;22)(q34;q11.2): BCR ABL; NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013 Akut Lenfoblastik Lösemi Kompleks karyotip (5 veya daha fazla kromozom anormallik).
Sitogenetik Erişkin (%) t(9;22) 20 25 25 t(v;11) 7 t(1;19) 3 t(12;21) 2 3 Hiperdiploid 5 10 Random 25 30 Normal 15 34 ALL Erişkin Sitogenetik Alt Gruplar
Ph + ALL Yaş n Etkisi Yaş Tahmini Sıklık
Erişkin ALL de tedavi sonuçları
. ALL de KT ile yaşa göre genel sağkalım Kantarjian H M et al. JCO 2000;18:547-547
Ph + ALL TEDAVİ ALGORİTMASI M S S P R O F İ L A K S İ S İ İNDÜKSİYON KONSOLİDASYON İNTENSİFİKASYON Vinkristin Steroid Antrasiklin Siklofosfamid AKHN Modifiye indüksiyon Dönüşümlü konsolidasyon TKİ TKİ (MTX±ARA-C) İDAME Vinkristin Prednizon 6-MP Metotreksat TKİ (2-3 yıl)
Ph + ALL Tedavi şeması TEDAVİ ALGORİTMASI Donör (+) Donör (-) İndüksiyon İndüksiyon Allojeneik KHN Konsolidasyon Myeloablatif Nonmyeloablatif İdame Post transplantasyon TKİ idamesi
. Ph + ALL KT ile Genel Sağkal m Konvansiyonel tedavi ile TR = % 60 90 TR süreleri = 6 12 ay 5 yıllık yaşam= KT alan hastalarda %0 10 Relaps sonrası tedavilerin OS etkisi oldukça sınırlı Kantarjian H M et al. JCO 2000;18:547-547
İmatinib + Hiper-CVAD vs HiperCVAD: Sağkal m Hasta sayısı Başarısızlık sayısı Hiper-CVAD+imatinib* 20 5 Hiper-CVAD 50 42 VAD 31 30 Sağkalım olasılığı p=0.001 *Not: Allojenik KHT ye kadar ortalama süre= 3.5 ay (n=10) Aylar Thomas DA et al. Blood. 2004;103:4396-4407.
Ph + ALL YENİ TANI: KT+TKİ Yan t
Ph + ALL TKİ + KT vs KT AKHT geçirmeyen hastalarda EFS ve OS Yanada, M. et al. J Clin Oncol; 24:460-466 2006 ALL 202= İmatinib ile kombine rejim kullanılan hastalar (ALL202, n = 31) ALL 93= Sadece KT ile tedavi edilen tarihsel kontrol hastaları (ALL93, n = 22)
Ph + ALL TKİ + KT vs KT Olays z Sağkal m Toplam Sağkal m AKHN olanlar (n=39) Yanada M et al. JCO 2006;24:460-466
Ph + ALL HiperCVAD+Dasatinib Dasatinib+KT yan tlar N=35 Tam Hematolojik Yanıt %94 Tam Sitogenetik yanıt %77 Tam moleküler yanıt %20 2 yıllık OS %64 Ravandi F, Blood 2010;116:2070-2077
Ph + ALL Dasatinib 1x140 mg vs 2x70 mg Hematolojik yanıt HTY: %50 vs %38 Sitogenetik yanıt TSY: %50 vs %39 MaSY: %70 vs %52 DFS 4.0 ay vs 3.1 ay (p:0.73) OS 6.5 ay vs 9.1 ay (p:0.33) DASATİNİB 140 mg/gün vs 70 mgx 2/gün kadar etkili, ve güvenli Lilly MB, Am J Hematol 2010;85:164-170
HiperCVAD + Dasatinib
Ph+ALL dasatinib Ravandi ve ark (Blood 2008, 112: 1005) n:28; yaş: 52 (21 79) HyperCVAD+ dasatinib 100 mg/gün D1 14 (her siklus) TR: %93; MTR: %50; IND mortalitesi: %7; relaps: %18 OS (10 ay): %75 Foa ve ark (Blood 2008;112:305) n:48; yaş: 54 (24-76) Steroid ön faz sonrası; 12 hafta dasatinib 70 mg BID PostIND tedavi belirtilmemiş TR: %100; IND mortalitesi: %0; relaps: %27 OS (10 ay): %81 Rousselot ve ark (Blood 2008; 112: 1004) n:22; yaş: 71 (61 83) EWALL yaşlı protokolü IND: dasatinib 140 mg/gün+kt (eşzamanlı) PostIND: dasatinib 100 mg/gün/kt alterne TR: %95; MTR: %28; IND mortalitesi: %4.5; relaps: %4.5
HiperCVAD + Dasatinib vs HiperCVAD + İmatinib
İmatinib vs Dasatinib
Erişkin: KHT veya no KHT
Ph + ALL 1.TR AKHN ÇALIŞMA Endpoint KT OKHN AKHN P CIBMTR vs German studies LFS 32% -- 34% NS JALSG 93 OS 40% -- 46% NS LALA 87 OS 35% 48% NS LALA 87 SR OS 45% 51% NS LALA 87 HR OS 20% 44% Allo LALA 94 HR OS 35% 44% 51% Allo GOELAL02 HR OS -- 40% 75% Allo
İmatinib + KHT: Daha genç erişkin
UKALL XII/ECOG 2993 çalışması: 3 imatinib kohortunda sağkalım
Ph+ALL: AKHN City of Hope Deneyimi City of Hope/Stanford 79 Ph+ALL/AKHN 20 yıllık deneyim 3 yıllık DFS: %55; nüks: %18 TR1 AKHN > geç AKHN (p=0.0114) Blood 2008; 112: 903-9
Lee ve ark Ph (+) 29 ALL: imatinib + KT AKHN OS: %78.1 tarihsel kontrol (% 38.7) p< 0.001 Ph+ALL: AKHN IM sonrası AKHN Lee ve ark. Blood 2005; 105: 3449-57
Başarılı bir KIT gerçekleşirse ardından TKI alsın mı? - Almasın ama AKHN sonrası relaps olursa alsın? - Nakil sonrası Relapsta TKI ile birçok hastada tam moleküler yanıt sağlanabiliyor (Kantarjian, Blood 2002) - Nakil sonrası MRD varlığında sırasıyla TKI ve DLI başarıyla uygulanabiliyor (Champlin, CLM 2009)
Başarılı bir KIT gerçekleşirse ardından TKI alsın mı? - Nakil sonrası ilk 100 gün proflaktik alsın? - TKI proflaktik kullanımı güvenli (Anderlini BBMT 2004; Carpenter Blood 2007, Olavarria Blood 2007)
Ph+ALL Posttransplant IM Prospektif, çok merkezli çalışma, n:27 Postransplant bcr/abl (+) preemptif IM %52: PCR ile ( ) İlk 3 ayda MMR+ (n: 14) 3 nüks İlk 3 ayda MMR (n:13) 12 nüks Blood 2005; 106: 458 63
Ph+ALL MRH n:36; AKHN AKHN sırasında: TR (n:19); relaps (n:17) 23 hasta: posttransplant 1 PCR+ 10 relaps 13 hasta: posttransplant PCR ( ) 2 relaps PCR (+): relaps riski 5.7 kat Blood 1997; 89: 2602 9 MRH+ : DLI yerine preemptif IM Blood 2007; 109: 2791 3
MRH Temelli Risk Sınıflaması İlk 4 haftada bcr/abl düzeyinde 3 log : Nüks ; DFS Cancer 2009; 115: 561 70 MRH temelli risk sınıflaması prognozu belirler (LALA 94; n: 154) Blood 2002; 100: 2357 66 (n: 45) Leukemia 2005; 19: 628 35
Ph+ALL MRH JALSG çalışması (Br J Haematol 2008; 143: 503 10) Ph+ 100 erişkin ALL Prospektif MRH izlemi Nüks ve RFS ile ilişkisiz
Ph+ALL MRH Zamanlama Bcr/abl düzeyi KT protokolü Metod Standardizasyon Kalite kontrolü sorunları çözülmeli
İdame tedavisi AKHN şansı olmayanlarda en etkin idame tedavisi belirsiz TR1 sonrası tek başına IM (n:7) ile DFS(2) % 75 Haematologica 2005; 90: 1275 77 MDACC: agresif idame (2 yıl) IM800 + aylık VCR/PRD + 2 intensifikasyon (HyperCVAD) Sonrasında süresiz IM Blood 2008; 112: 1008a
MSS Proflaksisi IM BOS düzeyi: serum düzeyinin %1 2 si Proflaktik tedavi şart Dasatinib: MSS geçişi Gelecekte Dasatinib temelli MSS proflaksisi konvansiyonel tedavilerin alternatifi? ASH Education Book 2009; 371-81
Ph + ALL Yaşl Hastalar: TKİ + Steroid Yan t GIMEMA D1 45 IM800+PRD IM (sürdürme) TR: %100; Medyan TR süresi/os: 8/20 ay Vignetti M. Blood 2007; 109: 3676 78 GMALL prospektif/randomize IM+KT+konsolidasyon/IM600 IM: %96 TR; OS(2) %42 (farksız) Cancer 2007; 109: 2068 76
Onkoloji Eğitim E ve Araştırma rma Hastanesi Ph+ AKHN Deneyimi 2010 2010 20122012 YANIT ORANI = % 62,5 (10/16) Ph+ ALL = %56 Sağ(9/16)
Philadelphia positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Daily Practice: A Multicenter Experience Altuntas F ve ark. J Clin Oncol 2013;31(15):e18014
Altuntas F ve ark. J Clin Oncol 2013;31(15):e18014
Ph + ALL Demografik veriler 2005-2012 7 Merkez Demografik Bilgiler, (N=41) Yaş, ortanca (min max) 42 (19 70) Cinsiyet, (%) Kadın 21 (%51,2) Erkek 20 (%48,8) Altuntas F et al. Abstract. ASCO 2013
Ph + ALL Tedavi protokolleri Uygulanan Tedaviler, n=41, (%) Kemoterapi + TKI 30 (%73) Kemoterapi 10 (%24) TKI 1 (%3) Altuntas F et al. Abstract. ASCO 2013
Ph + ALL İndüksiyon Tedavisine Yan t İnduksiyon Tedavisi, (%) Tam hematolojik Yanıt %77 CRI %10 *8 hastada nüks/direnç gözlenmiştir ve bu hastalar kurtarma tedavisi alm şlard r. Altuntas F et al. Abstract. ASCO 2013
Ph + ALL AKHN Konsolidasyonu Transplantasyon (n = 16) (%) Tam remisyon 12 (%75) Diğer 4 (%25) Hastalar n 16 s na transplantasyon yap lm şt r. Bunlar n 12 si ilk tam remisyon s ras nda operasyona girmiştir. Nakil (%) Kardeş 14 (%88) Diğer 2 (%12) Altuntas F et al. Abstract. ASCO 2013
Ph + ALL Sağkal m Takip sırasında 15 hasta hayatını kaybetmiştir. Ortalama OS=12 ay 12 aylık OS= %69,3 24 aylık OS = %49,1 Altuntas F et al. Abstract. ASCO 2013
RİSK SINIFLANDIRMASI TEDAVİYE BAŞLAMA l NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013 Akut Lenfoblastik Lösemi KONSOLİDASYON TEDAVİSİ NCCN K lavuzlar Dizini ALL İçindekiler Tart şma Ph+ ALL (AYA) (15-39 yaş) Klinik deneme veya KT + TKI TR MRH izlemi göz önünde bulundurun AKHN (verici mevcutsa) veya Verici yoksa KT+ TKI ile devam Post KHN TKİ göz önünde bulundurun İdame tedavisi+ TKI Bkz. Gözetim (ALL-7) Bkz. Gözetim (ALL-7) <TR Bkz. Tekrarlayan/Tedaviye Yan t Vermeyen Hastal k (ALL-7)
NCCN K lavuzlar Sürüm 1.2013 Akut Lenfoblastik Lösemi NCCN K lavuzlar Dizini ALL İçindekiler Tart şma RİSK SINIFLANDIRMASI TEDAVİYE BAŞLAMA KONSOLİDASYON TEDAVİSİ 65 yaş alt veya ciddi ek hastal klar olmayan hastalar Klinik deneme veya KT + TKİ TR MRH izleme göz önünde bulundurun AKHN (verici mevcutsa) veya Verici yoksa KT+ TKI ile devam Post KHN TKİ göz önünde bulundurun İdame tedavisi+ TKI Bkz. Gözetim (ALL-7) Bkz. Gözetim (ALL-7) Ph+ALL (Yetişkin) (yaş > 40) <TR Bkz. Tekrarlayan/Tedaviye Yan t Vermeyen Hastal k ALL-7 65 yaş ve üzeri veya ciddi ek hastal klar olan hastalar Klinik deneme veya TKİ +steroid veya TKI+ KT TR <TR TKİ + steroid devam VEYA TKI + KT devam Bkz. Tekrarlayan/Tedaviye Yan t Vermeyen Hastal k ALL-7 İdame tedavisi+ TKI Bkz. Gözetim (ALL-7) j
GÖZETİM w NCCN K lavuzlar Sürüm 1.2013 Akut Lenfoblastik Lösemi TEKRARLAYAN/TEDAVİYE YANIT VERMEYEN HASTALIK NCCN K lavuzlar Dizini ALL İçindekiler Tart şma TEDAVİ 1. Y l (her 1-2 ay): FM, her ay CBC/PY Normal değerler alana dek her 2 ayda bir KCFT Belirtildiği gibi Kİ asp, LP ve EKO Kİ aspirasyonu yapılmış ise: Sitogenetik, FISH, Sitometri ile hücre sayımı ve moleküler testler 2. Y l: Testis muayenesi dahil FM, her 3 ayda bir CBC/PY Yanıt vermeme Ph+ ALL (AYA & Yetişkin) ABL gen mutasyonu testini göz önünde bulundurun Klinik deneme, TKI n I+ KT z yi veya TKI n + KS ya da Allojenik KHN aa'i göz önünde bulundurun. 3. + Y l: Testis muayenesi dahil FM, her 6 ayda bir ya da belirtildiği şekilde CBC/PY Ph- ALL (AYA & Yetişkin) Klinik deneme ya da Allojenik HSCT aa 'yi VEYA Kemoterapi z,bb 'yi göz önünde bulundurun n Bu durumda farklı TKI'lerin kullan w Gözetim tavsiyeleri; idame tedavisi de dahil olmak üzere KT tamamlanmasının ardından uygulanır. x İzole ekstramedüller tekrarlama; Kİ inde tekrarlamayı önlemek için sistemik tedavi gerektirir. z Kemoterapinin Esasları ;Nelarabin (tekrarlayan T-ALL ), Klorafabin (<21 yaş tekrarlayan pre-b-all), Vincristine sülfat liposom enjeksiyonu (hastalığın 2. ya da daha fazla kez tekrarlama). aa Hastalığı tekrarlayan hastalar için; AKHN sonrasında ikinci bir AKHN ve/veya DLI göz önünde bulundurulmalıdır. bb Geç tekrarlama olan AYA hastalarında (ilk tanıdan >3 yıl sonra), aynı indüksiyon rejimiyle tedaviyi göz önünde bulundurun.
NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013 Akut Lenfoblastik Lösemi NCCN K lavuzlar Dizini ALL İçindekiler Tart şma Ph Pozitif ALL için İndüksiyon Tedavileri a 40 yaş ve üzeri yetişkin hastalar: KEMOTERAPİNİN ESASLARI (1 / 4) TKI (imatinib veya dasatinib )+ hyper-cvad TKI + ajan temelli KT: imatinib; ve daunorubisin, vincristine, prednizon ve siklofosfamid TKI (imatinib veya dasatinib) + kortikosteroidler TKI+ vincristine + deksametazon Dasatinib 15-39 yaşlar aras AYA (Ergen ve Genç Yetişkin) hastalar için Protokoller: COG AALL-0031 rejimi: vincristine, prednizon (veya dxm), ve daunomisinli veya daunomisinsiz peg-asparajinaz; veya prednizon (veya dxm) ve daunomisinli veya daunomisinsiz peg-asparajinaz; konsolidasyon süresince eklenmiş imatinib TKI + hyper-cvad: imatinib veya dasatinib; ve sırasıyla yüksek dozda metotreksat ve starabinle birlikte fraksiyon sayısı artırılmış siklofosfamid, vincristine, doksurubisin ve deksametazon TKI+ ajan temelli kemoterapi: imatinib; ve daunorubisin, vincristine, prednizon ve siklofosfamid İdame rejimleri: TKI ekleyin (imatinib veya dasatinib) Aylık vincristine/prednizon pulsları (2-3 yıl için). Haftalık metotreksat + günlük 6-merkaptopürin (6-MP) b,c a Tüm rejimler, SSS profilaksiyle sistemik terapi (örnek; metotreksat, starabin, 6-merkaptopürin) ve/veya IT terapisi (örnek; IT metotreksat, IT starabin; metotreksat, starabin ve kortikosteroidler ile üçlü IT terapisi) içerir. B 6-MP tedavisi gören hastalar için, TPMT gen polimorfizm testini göz önünde bulundurun, özellikle de 6-MP tedavisine başladıktan sonra ciddi oranda nötropeni geliştiren hastalar için. C Miyelosüpresyon ve/veya hepatotoksisite ortamında antimetabolit dozun azaltması/kullanılmaması gerekebilir.
NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013 Akut Lenfoblastik Lösemi BCR-ABL KİNAZ ALAN MUTASYON DURUMUNA DAYALI TEDAVİ SEÇENEKLERİ 1 NCCN K lavuzlar Dizini ALL İçindekiler Tart şma Mutasyon Tedavi Önerisi T315I V299L, T315A, F317L/V/I/C Y253H, E255K/V, F359V/C/I Diğer mutasyon tipleri Ponatinib 2 veya AKHN veya klinik deneme Dasatinibten ziyade ponatinib veya nilotinibi göz önünde bulundurun Nilotinibten ziyade dasatinib veya ponatinibi göz önünde bulundurun Yüksek dozda imatinib 3, dasatinib, nilotinib veya ponatinibi göz önünde bulundurun
Ph + ALL Sağkal m 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 (p=0.014). AKHN Diğer OS AKHN= 17 ay Diğer= 2 ay (p=0.014). Altuntas F et al. Abstract. ASCO 2013
Ph + ALL SONUÇ PH+ ALL tek başına kemoterapi ile yanıt oranları düşük, yanıt süreleri kısa Tek başına TKI ile yanıt mümkün ancak yanıt süreleri kısa TKI + steroid yanıt oranlarını artırıyor, ancak yanıt süreleri yine de kısa Kemoterapiye TKI eklenmesi ile yanıt oranları %90 ınüzerine çıkmakta ve yanıt sürelerini uzamakta Ph+ ALL olgularında TKİ kemoterapi ile kombine edilmelidir (kanıtdüzeyi: 1C) Kemoterapi + TKI + AKHN ve TKI idamesi en uygun tedavi seçeneği olarak görülmektedir. Standart kemoterapi alamayacak yaşlı hastalarda tek başına TKİ ile tedavi seçeneğideğerlendirilmelidir (kanıt düzeyi: 2C)