Doç.Dr.M.Özdeş EMER Gülhane Nükleer Tıp AD

Doç.Dr.M.Özdeş EMER Gülhane Nükleer Tıp AD

19 Mayıs Atatürk'ü Anma, Gençlik ve Spor Bayramımız Kutlu Olsun!

Tanı: Tüm vücut kemik sintigrafisi F-18 NaF PET/BT Ga-68 PSMA Tedavi: Lu-177 PSMA Ra-223

En sık kullanılan ajan Tc-99m MDP Çok uzun zamandır kullanımda Sensitivitesi yüksek, kolay bulunur ve ucuz Orta ve yüksek riskli prostat kanserlerinde rutin olarak önerilmekte (PSA>10 ng/ml, Gleason>7) Bir çok ürolog kemik ağrısı olan hastalarına preoperatif dönemde (PSA değerine bakmaksızın) kemik sintigrafisi istemekte

KS osseoz kemik metastazlarının saptanmasında çok sensitif bir testtir. Serum ALP, KS de metastaz tespit edilen hastaların yarısında yüksek X-ray grafi de bu hastaların %30 da normal Testin duyarlılığı PSA ve GS değerleri ile doğru orantılı PSA <10 ng/ml olan hastalarda metastaz olasılığı yaklaşık %1

KS ideal ve mükemmel bir tetkik mi??? Düşük anatomik korelasyon Yüksek sensitiviteye karşın düşük spesifite Tümör dışı bir çok patolojide artmış tutulum Çözüm: SPECT/BT Hibrit Gama Kameralar

SPECT/BT, SPECT komponenti sayesinde fonksiyonel görüntüleme, BT komponenti sayesinde ise anatomik korelasyonu başarı ile yapmakta Özellikle pelvis ve vertebral kolon tutulumlarında ayırıcı tanıda çok etkili Planar ve SPECT görüntülemeye göre spesifitesi oldukça yüksek olup hasta management ını önemli oranda değiştirmekte

O zaman aradığımız ideal tetkik Tc-99m MDP SPECT/BT Hibrit Görüntüleme Sistemi mi??? Maalesef DEĞİL!!!

3D fonksiyonel ve anatomik görüntüleme yapan PET/BT cihazlarının gelişimi, konvansiyonel görüntülemelere (planar, spect, spect/bt) oranla, uzaysal çözünürlüğü, sensitivite ve spesifiteyi önemli oranda arttırmıştır.

F-18 NaF bir pozitron salıcısı olup kemik görüntülemede ilk kullanımı 40 yıl öncesine dayanmaktadır Ancak yüksek enerjisi (511 kev) ve kısa yarı ömrü (110 dk) nedeni ile kullanımı kısıtlıdır Son 10 yılda PET/BT cihazlarının sayısındaki hızlı artış bu tetkikin kullanımını arttırmıştır Siklotron merkezlerinin artışı da kullanımı olumlu yönde etkilemiştir.

F-18 NaF ın kemikteki tutulumu MDP ile hemen hemen aynı Kemikte hidroksiapatit kristallerine bağlanarak osteoblastik aktivite artışında tutulumu artmakta F-18 NaF ın first-pass clearance değeri neredeyse %100 dür F-18 NaF, Tc-99m ile kıyaslandığında radyasyon enerjisi daha yüksek gibi görünse de daha kısa yarı ömrü nedeni ile hastaların aldıkları doz hemen hemen aynıdır Atılım tamamen üriner ekskresyon ile olduğundan iyi hidrasyon alınacak dozu belirgin azaltmaktadır

Yüksek uzaysal çözünürlük!!! (4-5 mm / 10-15 mm) Yüksek hedef/geriplan aktivitesi!!! ht tp ://dx.doi.org/10.1053 /j.se mnuc lmed.20 16.07.003

Tedavi monitörizasyonu!!! ht tp ://dx.doi.org/10.1053 /j.se mnuc lmed.20 16.07.003

Langteger ve ark. 42 prostat ca lı hastada F-18 NaF ın sensitivite, spesifite ve doğruluk oranlarını %91, %83 ve %88 olarak bulmuşlar, özellikle küçük (<1 cm) ve vertebral lezyonlarda MDP sintigrafisinden üstün olduğunu saptamışlar Even-Sapir ve ark yapmış olduğu 23 hastalık karşılaştırmalı çalışmada ise planar MDP sintigrafisinde hasta bazında sensitivite ve spesifite %70 ve %50, F-18 NaF PET/BT de ise %100 ve %100 bulunmuş (p<0.05)

Son dönemde yapılan bir çok karşılaştırmalı çalışmada F-18 NaF PET/BT nin, prostat ca da primer evreleme, tedaviye yanıt ve takip endikasyonlarında planar MDP kemik sintigrafisine üstün olduğu bildirilmekte Ancak F-18 in kısa yarı ömür, bulunma zorluğu ve pahalı üretim/görüntüleme kısıtlayıcı etkenlerdir Ayrıca kemik yapının dışındaki tutulumlar hakkında bilgi vermemesi de bir diğer dezavantaj

Prostat ca tanısı sonrası ilk tetkikler prostat/prostat yatağı, lokorejyonel lap, solid organ tutulumu ve kemik tutulumu değerlendirmesi için TRUS, BT ve MR Kemik metastazı için MDP ve NaF ilave yöntemler FDG PET ise erken evre hastalıkta kısıtlı Doğru primer evreleme, tedavi takibi ve rekürrens sonrası doğru bir yeniden evreleme yapabilecek bir görüntüleme yöntemi gerekli

PSMA, prostat kanseri hücre yüzeyinde fazlaca eksprese olan, 750 aminoasitten oluşan, tip 2 transmembran proteini (19 exon lu PSMA geninden eksprese)

Neredeyse tüm prostat kanser hücrelerinde eksprese Kötü diferansiye, metastatik, hormon refrakter PK da artmış ekspresyon Tutulum agresiflik, metastaz ve hormon tedavisi direnci ile doğru orantılı Yüksek Gleason skorlarında PSMA ekspresyonu fazla Proksimal ince bağırsak, tükrük bezleri, hiperplastik ve benign prostat bezine göre prostat kanserinde 10-1000 kat fazla eksprese

Ga-68, Ge-68-Ga-68 jeneratöründen elde edilen, pozitron salınımı yapan bir ajandır Fiziksel yarı ömrü 68 dk Enjeksiyondan yaklaşık 1 saat sonra görüntüleme yapılır Ga-68 PSMA PET e bağlı hastanın maruz kaldığı radyasyon dozu 150 MBq RF uygulaması için yaklaşık 3 msv olup bu değer bir çok sintigrafi ve BT tetkikinde alınan dozdan düşüktür. Böbrek en yüksek doza maruz kalan organdır. Bunu sırası ile mesane, tükürük bezleri, karaciğer ve dalak izlemektedir.

Böbrek ve tükürük bezlerinde yoğun, lakrimal bez, dalak, karaciğer, intestinal sistemde orta düzeyde uptake Eur J Nucl Med Mol Imaging (2013) 40:486-495 doi 10.1007/s259-12-2298-2

PK li ve PSA değerleri artmakta olan biyokimyasal relapslı daha önce konvansiyonel tedavi almış, 37 hasta Ortanca yaş 70 Ortanca Gleason 7 Ortanca PSA 3.3 Ortalama aktivite 121 MBq 33 olgu prostatektomi li, 4 olgu ise RT almış bu nedenle prostat bezinde hafif düzeyde FDG tutulumu mevcut

37 hastanın 31 inde (%83.8) en az bir şüpheli tutulum saptanıyor Toplamda 65 lezyonun 11 i lokal relaps 25 i kemik metastazı 21 i lenf nodu metastazı 8 i ise yumuşak doku metastazı Patolojik tutulumu olan 31 hastada Ortanca PSA 4.2 Ortanca GSC 7.0 Patolojik tutulumu olmayan 6 hastada Ortanca PSA 0.3 Ortanca GSC 7

PSA<2.2 iken malignite yönünden şüpheli lezyon olguların %60 ında mevcut, PSA>2.2 iken %100 Geç görüntülemede SUVmax: 28 lezyonda artmış, 8 lezyonda azalmış ve 28 lezyonda ise stabil Unclear lezyonlarda geç görüntüleme önerilmekle birlikte, hem erken hem geç görüntülemede bütün lezyonlar açık bir şekilde saptanmış 1 olguda dinamik görüntüleme yapılması ile erken görüntülerde prostat yatağında rekürrens mesane etkisi öncesi saptanmış

Radikal prostatektomi sonrası biyokimyasal rekürrens olan 393 hastada yapılan Ga- PSMA PET/BT sonuçları retrospektif olarak değerlendirilmiştir Sadece RP yapılan, PSA değerleri 0.2 nin üzerinde olan ve KT almamış 248 hasta dahil edilmiş Ortanca Yaş 70 Gleason 7 PSA 1.99 70 hasta RP sonrasi HT 20 hasta RP sonrasi RT

248 hastadan 222 sinde (%89.5) 1 veya daha fazla rekürren odak PSA değerlerine göre deteksiyon etkinliği 2 nin üzerinde %96.8 1-2 arası %93 0.5-1 arası %72.7 0.2 ile 0.5 arasında %57.9

Gleason skoru 7 ve altında olanların %86.7 sinde PET/BT + 8 ve üzeri olanların %96.8 inde PET/BT + İstatistiksel olarak anlamlı fark mevcut P değeri 0.0190 HT nin deteksyon oranları üzerine etkisi HT alan olguların %95.7 sinde lezyon + HT almayanların %87.1 inde lezyon + İstatistiksel olarak anlamlı bir fark yok P değeri 0.0783

BT ile karşılaştırıldığında hastaların %58 inde sadece PSMA PET/BT görüntüleri esansiyel bilgiler vermekte %33 ünde rekürren odak sadece PET/BT ile detekte % 25 inde ise BT ile saptananların üzerine ek lezyon PSA 1-1.5 altında diğer C11 ve F18 li PET görüntüleme ajanlarının çok üzerinde deteksiyon oranı mevcut Bu ajanların deteksiyon oranları PSA artışına belirgin bağımlılık gösterirken (PSA 1 in altında %19-36), Ga-68 PET/BT ile oran %67

12 hastada PET/BT + lenf nodlarında histopatolojik konfirmasyon mevcut. Hepsi + 35 hastaya selektif radyasyon tedavisi mevcut PSA değerlerinde azalma 45 hastada ise takiplerde ve diğer görüntüleme yöntemleri ile yapılan araştırmalar ile PET/BT + lezyonların metastaz olduğu ortaya konulmuş PSA 1 in üzerinde olan olgularda %90 üzerinde deteksiyon oranı ile diğer tüm görüntüleme modalitelerinin üzerinde PSA 0.5 in altında iken yaklaşık %50 oranında deteksiyonu ile RT yi yönlendiriyor %50 olguda sadece kendine özgü esansiyel bilgi veriyor Lu-177 PSMA için kılavuzluk yapıyor

SONUÇ: Ga-68 PSMA PET/BT prostat ca da primer lezyonun görüntülenmesinde, evrelemede ve tekrarlayan hastalığın erken dönemde gösterilmesinde başarılı sonuçlar elde etmiştir. Özellikle PSMA hedefine yönelik radyonüklid tedavinin yaygınlaşması ile hem prostat kanserinin izlemi hem de tedavi planlaması bakımından Ga-68 PSMA PET/BT nin önemi giderek artmaktadır.

Tanı: Tüm vücut kemik sintigrafisi F-18 NaF PET/BT Ga-68 PSMA Tedavi: Lu-177 PSMA Ra-223

Prostat ca erkekte en sık görülen kanser olup kansere bağlı ölüm nedenleri arasında da akciğer ca dan sonra gelmekte Ölümler kastrasyona dirençli metastatik prostat ca (KDMPK) gelişiminden sonra olmaktadır Son 10 yılda önce dosataksel tedavisinin yaygınlaşması, bunu takiben yeni jenerasyon antiandrojen (enzalutamid ve abirateron) ve immünoterapi ajanlarının da kullanıma girmesiyle sağ kalım önemli ölçüde artmıştır Sağ kalımın yanı sıra bu ajanlar yaşam kalitesinin artışını ve iskelet metastazlarının gecikmesini sağlamışlardır

Ancak yeni ajanlar kullanılsa bile KDMPK de medyan sağ kalım süresi 24 ayın altındadır Lu-177 PSMA bu hasta grubunda ilk olarak 2004-2005 yılında kullanılmıştır Henüz klinik sonuçların kesinleşmemiş olması ve geniş çalışma grubunun olmaması nedenleri ile Lu-177 PSMA ile yapılan klinik çalışma sayısı fazla değil

Baum ve ark nın 56 hastalık KDMPK li hastayı kapsayan çalışmasında ortalama progresyonsuz sağ kalım süresini 13.7 ay bulmuşlar En az 6 ay süre ile takip edilen 25 hastada 2 kür sonrası yapılan yanıt değerlendirmede 14 hastada parsiyel yanıt, 2 hastada stabil hastalık ve 9 hastada progresyon izlenmiş Otuz hastada yapılan dozimetri sonucunda ise en yüksek radyasyon dozuna maruz kalan organın parotis glandı olduğu bulunmuş böbrek dozunun ise daha düşük olduğu saptanmış Bu çalışmada tüm hastaların tedaviyi iyi tolere ettiği ve akut yan etki oluşmadığı bildirilmiş

Dozimetrik çalışmaların ortak bulgusu fizyolojik tutulum nedeniyle parotislerin en yüksek radyasyon dozuna maruz kaldığı böbrek toksisitesinin ise belirgin olmadığıdır Kabasakal ve ark nın 7 hastada yaptıkları dozimetrik çalışmada benzer sonuçlar bulunmuş en yüksek doz alan organların sırası ile parotisler, böbrekler, mesane ve kemik iliği olduğu saptanmış Yaklaşık 700 mci toplam dozda bile parotislerin 30 Gy eşik radyasyon değerini aşmadığı belirtilmiş Ayrıca parotisleri korumak amacıyla soğuk uygulama gibi tedbirler de tedavi protokollerinde önerilmektedir.

Hasta Seçim Kriterleri: Prostat adenokarsinom tanısının bulunması Androjen yoksunluğu tedavisi almış olması Kastrasyon düzeyinde testesteron (<50 ng/dl) Dosataksel tedavisi almış veya tedaviye uygun bulunmamış Tümör progresyonu saptanmış olması (PSA yüksekliği veya RECIST kriterlerine göre radyolojik progresyon)

Hasta Seçim Kriterleri: Tedavi öncesi yapılan Ga-68 PSMA sintigrafisinde tutulum olması >6 ay yaşam beklentisi Yeterli hasta performansı (ECOG 0 veya 1) Yeterli böbrek fonksiyonu (üre-kreatinin normal) Yeterli kemik iliği rezervi (Hb>9 g/dl, nötrofil> 1,5x10 9 /L, lökosit>4x10 9 /L, Plt>120000, Yeterli karaciğer fonksiyonu (normalin 2.5 katının altında ALT ve AST, normalin 2 katının altında serum bilirubin)

1200 1095 İnsidans Mortalite Tahmini sayı (bin) 1000 800 600 400 200 0 307 345 233 72 Global EU US 30 World Health Organization. GLOBOCAN Fast Stats 2012. http://globocan.iarc.fr/pages/fact_sheets_cancer.aspx.

Tahmini İnsidans 1-3,a Kemik Metastazları Prostat ~%90 Myelom Meme Tiroid Mesane Akciğer Böbrek Melanom %70-95 %65-75 %60 %40 %30-40 %20-25 %14-45 Kemik metastazları genellikle lumbar omurga, vertebra, ve pelvistedir 3 a. Otopside saptanan kemik metastaz insidansı 1. Coleman R, et al. Cancer Treat Rev. 2008;34:629 639. 2. Mundy G. Nat Rev Cancer. 2002;2:584 593. 3. Bubendorf L, et al. Hum Pathol. 2000;31:578 583.

100 90 Viseral Tutulum Kemik tutulumu 80 70 Hastalar (%) 60 50 40 30 20 10 0 >24 15 24 12 15 9 12 6 9 3 6 <3 Ölüme kadar geçen süre (Ay) Pezaro C et al. Eur Urol 2014;65:270 3 L.TR.MA.11.2016.0118

Kemik metastazı yönetimi ve geciktirilmesi 1,2 Denosumab Bifosfonatlar Ağrı yönetimi 1,2 EBRT β-emitters Konvansiyonel analjezikler Mevcut tedavilerin dezavantajları 3 5 Yüksek yan etki Genel sağkalıma belirgin katkıları yok Bu noktada etkili bir hedefe yönelik tedavi ihtiyacı mevcut!!! EBRT, external beam radiation therapy; mcrpc, metastatic castration-resistant prostate cancer; SRE, skeletal-related event. 1. EAU Guidelines on Prostate Cancer 2015. http://www.uroweb.org/guidelines/online-guidelines/; 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Prostate Cancer V2.2016. htpp://www.nccn.org/ ; 3. Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813-822.; 4. Smith M, et al. J Urol. 2003;168:2008-2012; 5. Lewington V, et al. Eur J Cancer. 1991;27:954-958.

Radium un radyoaktif izotopu Kalsiyum mimetik Kemik mineral dokusuna kalsiyum gibi nüfuz eder 1 α-partikül yayar 1 11.4 gün yarılanma ömrü vardır 20 Ca 38 Sr 56 Ba 88 Ra 1. Bruland Ø, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:6250s-6257s.

α-emisyon yapan partiküller Radium Ra 223 dichloride: Uygulama sırasında koruyucu kılıfa gerek yoktur 1 Ayaktan uygulanabilir 1 α β γ, x - ışını 1. Biggin C. Eur J Nucl Med Mol Imag. 2007;34:S391. Abstract P646.

Kalsiyum Radium 223 Fosfat Radium 223, kemik metastazı içinde ve çevresinde oluşan yeni kemik dokusunda, kalsiyumun yerine geçerek hidroksiapetit kristalleri ile birleşir 1. Bruland Ø, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:6250s-6257s. 2. Henriksen G, et al. Cancer Res. 2002;62:3120-3125.

β-yayıcılar Düşük-LET β-radyasyon, DNA üzerinde tek sarmal kırıkları oluşturur 1 Tek sarmal DNA kırıkları kolayca onarılabilmektedir. Tek sarmal DNA kırıkları hücre ölümü üzerinde yeterince etkili değildir. 1 α-yayıcılar Yüksek-LET α-partikülleri DNA da çift sarmal kırıkları oluşturur. 1,2 Çift sarmal kırıkların onarılması çok zordur 1,2 Onarılamayan DNA hasarı hücreyi apoptosise sürükler 1 Çift sarmal kırıkları kromozomal anomaliler ile mitotik hücre ölümüne yol açar. LET, linear energy transfer. 1. Hall E, Giaccia A. Radiobiology for the Radiologist. 6th Ed. Philadelphia: Lippincott William & Wilkins; 2006; 2. Bruland Ø, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:6250s-6257s.

Marrow α-partikül mesafesi ( 2-10 hücre 2 ) Radium 223 Bone 1. Henriksen G, et al. Cancer Res. 2002;62:3120-3125. 2. Bruland Ø, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:6250s-6257s.

Kullanıma hazır solüsyon 10 ml flakon içinde 6 ml solüsyon, 6,6 MBq radium-223 (Kalibrasyon gününde) Standart doz kalibratörleri ile ölçülebilir Raf ömrü: 28 gün Yarılanma ömrü: 11.4 gün Eliminasyon: Feçes yoluyla Ra-223 1100 kbq/ml IV enjeksiyon için çözelti içeren flakon, Kısa Ürün Bilgisi, 06.06.2016, Türkiye

Pahalı tedavi Henüz SGK geri ödemesi bulunmuyor Uygulayan merkez sayısı çok az Klinik çalışma verileri henüz yetersiz Uygun hasta seçimi önemli Kemik dışı metastazlarda etkisi yok

63 y da erkek hasta 2 yıl önce prostat adenokarsinom tanısı ile RP li Takiplerde artan PSA değerleri mevcut Ocak 2016 PSA 24.7 ng/ml Ocak 2016 da Ga-68 PSMA; iliak, obturator, paraaortik ve mediastinal lenf nodlarında ve torakal vertebralar ile sol hemitoraks kotlarda metastaz 4-6 hafta ara ile 4 kür 175 mci Lu-177 PSMA uygulandı

İlk tedavi sonrası Tüm vücut tarama ve Pelvis spot görüntü

4. tedavi sonrası tüm vücut tarama görüntüsü PSA: 0.42 ng/ml

81 y da erkek hasta 3 yıl önce prostat adenokarsinom tanısı ile RT Takiplerde artan PSA değerleri mevcut Şubat 2016 PSA 16.48 ng/ml Şubat 2016 da Ga-68 PSMA; sol plevral yüzeylerde multpl tümör implantları, T10 vertebrada ve sol asetabulumda metastaz 4-6 hafta ara ile 4 kür 175 mci Lu-177 PSMA uygulandı

1. tedavi sonrası tüm vücut tarama ve toraks spot görüntüsü

4. tedavi sonrası tüm vücut tarama görüntüsü