Baş Boyun Kanserlerinde Sistemik Tedavi Dr. Mustafa Özdoğan Memorial & Medstar Kanser Merkezi Antalya
Yassı Hücreli Baş Boyun Kanserlerinde Evrelere Göre 5 Yıllık Sağkalım Cases, % 5-Yr Survival, % Stage I 15 85 Stage II 20 70 Stage III 25 55 Stage IV 25 %65 30 Unresectable 15 10 Multimodal tedavi sonrası; %40-80% lokal rekürrens, %10-30 uzak metastaz
Tarihi Perspektif 1970 ler: aktif sitotoksikler tanımlanmış ve çalışılmış Neoadjuvan tedavide yüksek yanıt oranları 1980 ler: randomize neoadjuvan tedavi çalışmaları Radyosensitiviteyle ilişkili kemosensitivite Definitif lokal tedavinin gecikmesinde bir mahsur yok Uzak metastazlarda azalma Lokorejyonel kontrol veya SK da düzelmeye dair bulgu yok RT yle birlikte olduğunda, larenksin korunmasında etkili
Tarihi Perspektif: 1990 lar: randomize kemoradyaterapi çalışmaları Lokorejyonel kontrol ve sağkalımda artış, Akut/geç toksik etkilerde artış, Organ koruma oranlarında artış, Alana spesifik yararlar Orofarenks Nazofarenks Larenks Lokal kontrolün artıran bazı çalışmalarda uzak metastazın lokal rekürrensten daha sık görülmesi
2000-2009 Adjuvant tedavide kemoradyoterapi Setuksimab-RT : Lokal kontrolde ve sağkalımda artış; bioterapiye ilgi artışı Neoadjuvant (indüksiyon) tedaviye yeniden ilgi Taxanlar. Uzak metastaz öneminde artış Risk-tabanlı yaklaşım (pozitif N, primar yerleşim alanı) Randomize taxan çalışma sonuçları HPV nin özellikle oral kanserlerde öneminin tanınması.
Yassı Hücreli Baş Boyun Kanserlerinde Sistemik Tedavi MTX 5FU Cisplatin Taxanes Bleomisin antracyclines Bioterapies targeted therapies Mitomisin Vinblastin Oncovin Cetuximab Afatinib 1960 1980 2015
Hangi durumlarda sistemik tedavi Rezeksiyon sonrası Adjuvant amaçlı (RT eş zamanlı kemoterapi/biyoterapi) Rezektabl hastada organ koruma Radyoterapi eş zamanlı (radyoduyarlılığı artırma; kemoterapi/biyoterapi) İndüksiyon (İnduksiyon kemoterapi sonrası RT/KT, RT/Biyoterapi) Rezeke edilemez hastada Radyoterapi eş zamanlı (radyoduyarlılığı artırma; kemoterapi/biyoterapi) İndüksiyon (İnduksiyon kemoterapi sonrası RT/KT, RT/Biyoterapi) Nüks/Metastatik hastada Kemoterapi/Biyoterapi
1965-2000 arası yapılan çalışmalar
ARRANZ BRAVO Eduardo, "Poem 6", 2000. ADAGP, Banque d'images, Paris 2009. Tedavinin Sırası Hakkındaki Tartışma: MACH-NC Bulguları Tasarım (Araştırma sayısı/gönüllü sayısı) Risk Oranı (HR) (%95 CI) Kemoterapinin etkisi (P Değeri) Mutlak Yarar 2 Yıl 5 Yıl Adjuvan 1 (8/1854) Neoadjuvan 1 (31/5269) Eş zamanlı 1 (26/3727) 0.98 (0.85-1.19) 0.95 (0.88-1.01) 0.81 (0.76-0.88) 0.74 %1 %1 0.10 %2 %2 < 0.0001 %7 %8 Araştırma sayısı Gönüllü sayısı 5 yıldaki fark P Değeri PF ile indüksiyon 2 15 2487 %5 0.01 MACH-NC = Baş ve Boyun Kanserinde kemoterapi ile ilgili meta analiz ; PF = sisplatin + flurourasil. 1. Pignon ve ark. Lancet. 2000;355:949. 2. Monnerat ve ark. Ann Oncol. 2002;13:995.
Baş Boyun Kanserlerinde Faz III RKÇ öncesi Taksan çalışmaları
İndüksiyon tedaviden beklentiler Organ koruma Uzak metastazda azalma Sağkalımda artış Rezektebilitede artış Definitif tedaviye entegrasyon
Randomized Trials of PF ± Taxane Induction Therapy Trials Study Eligibility N T + PF CR/PR, n/n (%) PF CR/PR, n/n (%) TPF/PF PFS, Mos TPF/PF OS, Mos P Value (HR) Hitt JCO 2005 Stage III-IV 382 33/47 (80) 14/54 (68) 20 12 43 37 2 yrs: 66%/61%.035 (0.67) TAX 323 ASCO 2006 Unresectable 358 (68) (54) 11 8 18.6 14.2 3 yrs: 24%/18%.005 (0.71) Gortec ASCO 2006 L/HP II-IV 205 43/39 (82) 30/30 (60) LP: 63%/41%.036 TAX 324 ASCO 2006 III-IV 501 17/55 (72) 15/49 (64) 2-yr PFS: 53%/42% 70 30 3 yrs: 62%/48%.006 (0.7)
İndüksiyon kemoterapi. ASCO 2008 Induction Chemotherapy should be standard of care for advanced head and neck cancer ASCO educational book page 235
2009 ASCO Annual Meeting
TPF İNDÜKSİYON İÇİN UMUT VERİCİ SONUÇLAR BİLDİRİLMİŞTİ Kaderi bilinmeyen çalışma
ESMO guidelines 2009 Locally advanced stage III & IV, non resectable SCCHN ESMO guidelines: recommendations for locally advanced non resectable Treatment Level of evidence Grade of recommendation Concomitant chemoradiotherapy I A Cetuximab + radiotherapy I A Sequential TPF chemoradiotherapy I A
Randomize Çalışmalar TPF induksiyon+krt vs KRT
NEGATİF ÇALIŞMA - TPF İNDÜKSİYON Lancet Oncol 2013; 14: 257 64
NEGATİF ÇALIŞMA - TPF İNDÜKSİYON J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 5500)
NEGATİF ÇALIŞMA - TPF İNDÜKSİYON Eligibility criteria included untreated stage III or IVA locally advanced resectable OSCC; n=222 pts TPF induction followed by radical surgery and postoperative RT vs up-front radical surgery and postoperative radiotherapy
In conclusion, this trial failed to show advantage of ICTCCRT over CCRT alone in unresectable LASCCHN.
Kombinasyonda ve/veya dozda bir sorun mu var!
Rezeke edilemez hastalıkta sınırları ne kadar zorlayabiliriz?
109 hasta randomize edilmiş RT-KT; 53 hasta - RT; 56 hasta 5 haftada 64 Gy KT; Sisplatin 100 mg/m2 2. 16. 30. günler 5FU 1000 mg/m2 1 5 ve 29 33 RT-KT sonrası iyi yanıtlılara Sisplatin-5FU adjuvant 2 kür. Kontrol kol; very accelerated RT, 3 haftada 64 Gy.
5-year survival rates RT-CT ;19.3% vs RT 18.3%
CR rate after PF induction; 21% in laryngeal, 20% in oropharyngeal carcinoma, and 33% in oral cavity carcinoma
TPF indüksiyon tamamen unutulmalı mı? 35 yıllık emek ve tecrübe! Yüksek Tam Yanıt Oranı Uzak metastaz riskinde azalma Küratif tedaviyi alamayan hastalar
Lancet Oncol 2013; 14: 697 710
Hasta gruplarının ¾ ü N0-N1, 1 yılda yutma disfonksiyonu; RTKT vs İKT-RT: %26 vs %9 ``believe that in most patients with laryngeal cancer, the disease can be managed without a primary surgical approach,
10 yıllık sonuçlar Lokoregional kontrol ve larenks korunma oranları RTKT de anlamlı üstün, Hastalıksız ve genel sağ-kalım kollar arasında farksız
J Natl Cancer Inst 2009 3 yıllık larinks koruma oranı: TPF %70.3 vs PF %57.5 (fark = %12.8, P =.03). Genel yanıt oranı: TPF % 80.0 vs PF %59.2 (fark = %20.8, P =.002).
Cetixumab Şimerik yapıda anti EGFR monoklonal antikor Baş Boyun YEHK de EGFR ekspresyonu >% 95
6 february 9, 2006 Sağkalımda ve bölgesel hastalık kontrolünde artış sağladı
Bonner et al Lancet 2010 Sağkalım ile hasta özelliklerinin ilişkisi
Akneiform cilt lezyonlarının ortaya çıkış süresi
ECOG 5397 Stratified: New diagnosis vs recurrent PS 0 vs 1 R A N D O M I Z E Cisplatin 100 mg/m² Day 1 q28days + Cetuximab 400 mg/m 2 x 1, then 250 mg/m 2 wkly Cisplatin 100 mg/m² Day 1 q28days + Placebo
ECOG 5397 Cisplatin + Plasebo vs Cisplatin + Cetuximab: Sonuçlar Parametre CDDP + Cetuximab (n = 63 ) CDDP + Plasebo (n = 60) P değeri Genel yanıt oranı, % 26.3 9.8.029 Düşük -orta EGFR, % 40.0 11.5 Yüksek EGFR, % 11.8 5.9 Medyan PFS, ay 4.2 2.7.09 Medyan OS, ay 2-yıllık OS, % 9.3 15.6 8.0 9.2.21 NS 123 hasta; çalışmanın gücü anlamlı bir SK avantajını göstermek için yetersiz kalmıştır. Veriler, döküntüsü olan hastalarda daha iyi sonuçlar aldığını ortaya koymaktadır. Burtness B, et al. J Clin Oncol. 2005;23:8646-8654.
Vermorken JB, et al. N Engl J Med. 2008;350:1116-1127. Recurrent/Metastatic SCCHN Stage III/IV No prior chemotherapy except if given for locally advanced disease > 6 mos prior to study entry No nasopharyngeal carcinoma Endpoints OS PFS Response rate Disease control Safety Quality of life (N = 442) R A N D O M I Z E (EXTREME) Carboplatin AUC 5 Day 1 or Cisplatin 100 mg/m 2 Day 1 + 5-FU 1000 mg/m 2 Days 1-4 every 3 wks, 6 cycles Cetuximab 400 mg/m 2 then 250 mg/m 2 /wk until PD or unacceptable toxicity + Carboplatin AUC 5 Day 1 or Cisplatin 100 mg/m 2 Day 1 + 5-FU 1000 mg/m 2 Days 1-4 every 3 wks, 6 cycles
Rekürren veya Metastatik YHBBK de Cetuximab + Birinci kuşak Platin (EXTREME) Patient and Disease Characteristics Cetuximab + Platin/5-FU (N = 222) Platin/5-FU (N = 220) Medyan yaş, yıl (aralık) 56 (37-80) 57 (33-78) Erkek/kadın, % 89/11 92/8 Rekürrrens/metastaz, % Loko-rejyonel rekürrens 54 Metastaz 46 54 46 Primer metastatik hastalık, % 8 7 Hastaların çoğuna daha önce radyoterapi veya ve cerrahi - radyoterapi uygulanmış. Vermorken JB, et al. N Engl J Med. 2008;350:1116-1127.
Rekürren veya Metastatik YHBBK de Cetuximab + Birinci kuşak Platin (EXTREME) Median sağkalımda 2.7 ay fark var ve zaman içinde bu fark korunuyor. Cetuximab ilavesi kemoterapinin tipik yan etkisilerinde bir artışa neden olmamıştır. Vermorken JB, et al. N Engl J Med. 2008;350:1116-1127. Copyright 2008 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Cetuximab Bazlı Tedavi ve Diğer Bazı İkinci Kuşak Tedavilerin Karşılaştırılması Tedavi N ORR (CR + PR), % Hastalık kontrolü (CR + PR + SD), % Median OS, ay Median TTP, ay Cetuximab monoterapi 103 13 46 5.9 2.3 Cetuximab + cisplatin veya carbo 96 10 53 6.1 2.8 Cetuximab + cisplatin 79 10 56 5.2 2.2 Retrospektif Tüm hastalar 151 3 15 3.4 N/A Sadece KT alan hastalar 43 0 9 3.6 N/A 2010 un başında platine refrakter hastalarda Cetuximab onaylanmıştır Vermorken JB, et al. J Clin Oncol. 2007;25:2171-2177.
Erbitux ve Cilt Döküntüleri EGFR epidermis, sebaseus glandlarda, ve saç folliküllerinde yer alır ve bir çok önemli görevde rol alır. (inflamasyon inhibisyonu, yara iyileşmesi, ultravioleden tahribatından korunma)
Cilt döküntüsü, grad, tedavi
Magnezyum düzeyi Grad III/IV hipomagnezemi; %5.6 Tüm gradler için sıklık %36 Monitörize etmek ve erken replasman hipomagnezemiyi önleyecektir. Cao Y. Et al. Epub 2010 Nov 18. Meta-analysis of incidence and risk of hypomagnesemia with cetuximab for advanced cancer. Chemotherapy. 2010;56(6):459-65.
322 Afatinib; 221 Mtx pts; PFS (median 2.6 vs 1.7 months; p = 0.03). OS; median 6.8 vs 6.0 months. Disease control rate; 49.1% vs 38.5%; p=0.035
Nazofarenks Kanseri
JCO Vol 16, No 4 (April), 1998: pp 1310-1317
Nazofarenks indüksiyon çalışmaları
Lancet Oncol 2012; 13: 163 71
median follow-up of 37 8 months Median follow-up of 37 8 months Compliance to three cycles of adjuvant Chemotherapy in our trial (158 [63%] of 251)
23 HPV-positive, 37 HPV-negative ORR: %20 (response duration: 8+ to 41+ weeks) ORR was similar in HPV-positive and HPV-negative PFS and OS were longer in HPV-positive patients. PD-L1 expression was positively correlated with ORR (p = 0.018) and PFS (p = 0.024). ORR was 50% in the 12 patients with high PD-L1 expression
xx stimulating cytotoxic T cell response, against tumor cells
İlaç Geliştirilebilir Hedefler
Yeni ilaçlar ve yeni çalışmalar.
Düden Şelalesi Antalya Sabrınız için teşekkürler