POLİKİSTİK OVER SENDROMLU HASTALARDA HORMON DÜZEYLERİ İLE İNSÜLİN DÜZEYLERİNİN ARAŞTIRILMASI

Transkript

1 T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Pof. D. Mustafa KÜÇÜK POLİKİSTİK OVER SENDROMLU HASTALARDA HORMON DÜZEYLERİ İLE İNSÜLİN DÜZEYLERİNİN ARAŞTIRILMASI (Uzmanlık Tezi) D. Yaşa ÇEĞİL EDİRNE

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süesince bilgi ve biikimleiyle bana destek olan anabilimdalı başkanı ve tez danışmanım sayın Pof. D. Mustafa KÜÇÜK e ve değeli hocalaım Pof. D.Füsun VAROL, Pof. D. M.Ali YÜCE, Doç. D. N. Cenk SAYIN, Doç. D. Tülay KILIÇ OKMAN ve Doç. D. Petek BALKANLI KAPLAN a, asistan akadaşlaıma, anabilim dalı çalışanlaına, istatistik konusunda yadımcı olan sayın Doç. D. Necdet SÜT e teşekkü edeim. 2

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 TANIM... 3 TARİHÇE... 3 TANI KRİTERLERİ... 3 PREVALANS... 4 PATOFİZYOLOJİ... 4 KLİNİK İNSÜLİN REZİSTANSI VE İNSÜLİN DUYARLILIĞININ DEĞERLENDİRİLMESİ UZUN DÖNEM SAĞLIK RİSKLERİ TANI AYIRICI TANI TEDAVİ GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER 3

4 SİMGE VE KISALTMALAR AKŞ : Açlık kan şekei DHEA-S : Dehidoeiandosteon Sulfat DHT : Dihidotestosteon DM : Diabetes Mellitus E2 : Östadiol FG : Feiman Gallwey FSH : Folikül Stimüle Edici Homon GnRH : Gonadotoin Releasing Homon HHO : Hiotalamo-Hiofizo-Ovayan HOMA : Homeostatic Model Assesment HT : Hietansiyon IGF : İnsülin Benzei Büyüme Faktöü IGFBP : İnsülin Benzei Büyüme Faktöü Bağlayıcı Potein IGT : Bozulmuş Glukoz Toleansı IR : İnsülin Rezistansı LH : Luteinizan Homon 17-OHP : 17 Hidoksiogesteon OGTT : Oal Glukoz Toleans Testi PCO : Polikistik Ove PCOS : Polikistik ove sendomu PRL : Polaktin 1

5 QUICKI : Quantitative Insulin Sensitivity Check Index SHBG : Seks Homon Bağlayıcı Globulin VKİ : Vücut Kitle İndeksi WHR : Bel kalça oanı "Waist-Hi Ratio" 2

6 GİRİŞ VE AMAÇ Polikistik ove sendomu (PCOS) üeme çağındaki kadınlaın yaklaşık %5-10 unda göülen oligo-anovulasyon, menstüel düzensizlik, hisutizm gibi biçok tabloyla otaya çıkabilen endokin bi bozukluktu (1,2). Bu hastala infetilite, sontan abotus, hieliidemi, kal-dama hastalıklaı, Ti 2 Diabetes mellitus (DM), endometium kansei gibi duumlaın gelişimi açısından isk altındadıla (1). PCOS düzensiz ovulasyon ve subfetilite için başvuan kadınladaki anovulasyonun en sık nedeni olaak bilinmektedi (3). Metabolik sendom; insülin ezistansı (IR) ve obezite ile bilikte hietansiyon (HT), yüksek tigliseit düzeylei, düşük yüksek dansiteli liootein (HDL) düzeylei, abdominal obezite ve yüksek açlık kan şekei (AKŞ) kiteleinin üç ya da daha fazlasının bilikte olmasıdı. Bu kitelee göe PCOS metabolik bi sendom olaak kabul edilmektedi (1). Polikistik ove sendomlu kadınlaın büyük bi kısmında insülin sensitivitesi azalmıştı. Ancak liteatüde bu konuda değişik sonuçla mevcuttu. Tüm çalışmalaın ve tatışmalaın sonunda PCOS da tüm yaşlada yaklaşık %10 hastada glukoz intoleansı olduğu kabul edilmişti. Bu duumun da hastalığın fizyoatolojisi ile yakından ilişkili olduğu kabul edilmektedi (3). Günümüzde DM ve bozulmuş glukoz toleansı (IGT) için en önemli isk faktöü IR olaak kabul edilmektedi. Bundan dolayı da PCOS IR ilişkisi nedeniyle PCOS lu hastalada IGT ve DM nin daha fazla göüleceği öngöülmektedi (1). Obezitede endokin değişikliklein en önemlisi insülin düzeyinin yükselmesidi. Kan dolaşımındaki insülin düzeyi vücut yağ hacmi ile oantılıdı. Obez kişilede insülin salgısındaki atışın insülin esetöleinde azalmaya neden olduğu ve bu şekilde IR nin attığı bildiilmektedi (4). Ancak 1

7 nomal kilolu PCOS lu hastalada da IR ve diğe metabolik komlikasyonlaın göülebiliyo olması tüm PCOS lu hastalada IR nin aaştıılmasını geektii. Polikistik ove sendomundaki kadiyovasküle isk atışının, IR, hieandojenemi ve disliidemiye bağlı olduğu düşünülmektedi. Bu hastalada hieandojenizm ve obezite nedeniyle disliidemi iski ata. Sonuçta oluşan ateoskleoz da kadiyovasküle hastalık iskini attıı. Ovele tüm bu metabolik ve homonal atolojilein mekezi gibi göünmektedi. Ancak sendom sadece ovelei değil hiotalamo-hiofize aks, ankeas, adenal glandla, kadiyovasküle ve endokin sistemlein hesini kasamaktadı. Ovele ise tüm bu atofizyoloji zinciinin bi halkası, ancak belki de en önemli halkasıdı. Bu kada komleks atolojilei içeen PCOS jinekoloji dışında endokinoloji, genetik, kadiyoloji, metabolizma, dematoloji, onkolojiyi içine alan çok geniş bi hekim toluluğunun ilgi alanına gimektedi. Biz çalışmamızda PCOS lu hastalada ve sağlıklı kontollede homon düzeylei ve insülin düzeyini kaşılaştıaak homon düzeyleinin IR gelişimiyle olan ilişkisini aaştıdık. 2

8 GENEL BİLGİLER TANIM Polikistik ove sendomu santal sini sistemi, hiofiz, ovele, adenal glandla ve ekstaglandule dokula aasındaki etkileşimlein bozulması sonucu; üeme çağının hehangi bi döneminde otaya çıkan konik seyeden, yaşam kalitesini olumsuz etkileyebilen komleks bi hastalıktı. TARİHÇE Polikistik ove sendomu ilk kez 1935 yılında Stein ve Leventhal taafından tanımlanmıştı. Stein ve Leventhal amenoe, şişmanlık, kıllanma atışı şikayetlei ve büyümüş olikistik ovelei (PCO) olan 4 ü obez 7 olgu tanımlamışladı. Hastalaın tamamına bilateal ovayan "wedge" ezeksiyon yaaak, ovulatuva siklusu gei döndümüşle ve "wedge" ezeksiyonun bu hastalığa uygun bi tedavi olduğunu yayınlamışladı de McAthu, Ingesoll ve Woceste ilk olaak PCOS lu kadınlaın idaında luteinizan homonun (LH) yükselmiş olduğunu otaya koydula ve 1980 lede yükselmiş LH ve testosteon düzeylei tanıda kullanılmaya başlanıken, 1980 li yıllada LH ve folikül stimüle edici homon (FSH) oanlaının LH lehine yükseldiği de otaya konuldu (5). TANI KRİTERLERİ Polikistik ove sendomu tanısı koyuluken sesifik bi endokin veya klinik kite üzeinde ısa edilmesi, bu hastalaın geçekte üyesi olduklaı geniş sektumdan ayılaak bu sektumun izole bi açası içeisinde youmlanmasına neden olmaktadı (1). 3

9 Polikistik ove sendomu tanısının evensel kiteleini belileme çabası ilk olaak 1990 da National Institutes of Health (NIH) tolantısında açıklanmıştı (Tablo 1). Daha sona Hollanda da 2003 yılında yaılan Euoean Society of Human Reoduction and Embyology, Ameican Society fo Reoductive Medicine (ESHRE/ASRM) sonsoluğundaki PCOS semozyumunda PCOS tanısında kabul göen kitele yeniden belilenmişti (6). Bu üç kiteden ikisinin bilikteliği PCOS tanısı koymak için yetelidi (Tablo 2). Tablo 1. Polikistik ove sendomu "National Institutes of Health" kitelei (6) 1. Konik anovülasyon 2. Klinik ve/veya biyokimyasal hieandojenizm bulgulaı ve diğe etyolojik nedenlein ekate edilmesi Tablo 2. Polikistik ove sendomu tanı kitelei (6) 1. Oligo-anovülasyon 2. Klinik ve/veya biyokimyasal hieandojenizm bulgulaı 3. Polikistik ovele ve diğe etyolojik nedenlein dışlanması PREVALANS Polikistik ove sendomu evalansı için yaılan çalışmalada değişik sonuçla elde edilmişti. Bu çalışmalada PCOS evalansı %17-23 olaak tesbit edilmişti (7-9). Amenoeli vakalaın %35 inde, oligoamenoeli vakalaın %85 inde, hisutizmli vakalaın %95 inde, konjenital adenal hielazili vakalaın %75 inde PCO göünümü tesit edilmişti de yaılan bi çalışmada PCOS evalansı beyaz kadınlada %4-4.7, siyahlada ise %3.4 olaak bildiilmişti. Tanı kitei olaak ta NIH kitelei kullanılmıştı (10). PATOFİZYOLOJİ Menstüasyondan hemen önce ve menstüasyon sıasında östojen, ogesteon ve inhibin in negatif "feedback" etkisi otadan kalka ve böylece hiofizden FSH sekesyonu ata. Bu atış folliküle gelişim ve steoidogenez için geeklidi. Follikülün gelişmesi ile follikül içeisinde oluşan otokin-aakin faktöle FSH ya olan folliküle duyalılığı devam 4

10 ettii. Bu da folliküle mikoçevedeki andojenik üstünlüğün östojenik üstünlüğe dönüştüülmesini sağla. FSH ve aktivin in bilikte etki göstemesi, ovulasyon ve luteinizasyon için geekli olan, ganuloza hücelei üzeinde LH esetöleinin otaya çıkmasını sağla. Dolaşımdaki östadiol (E2) seviyesinin ani atışı ovulasyonu tetikle. Hiofiz ön lobu ve muhtemelen de hiotalamus üzeinde oluştuulan bi ozitif "feedback" etki ile de, siklus otasında LH salınımı, yumutanın eksulsiyonu ve kous luteumun oluşması sağlanı. Ovulasyonla bilikte E2 düzeyleinde ikinci bi atış ve ogesteon atışı ile beabe düşük LH ve FSH düzeylei ile kaakteize olan 14 günlük luteal faz oluştuulu. Kous luteum un fonksiyonunu kaybetmesi ile homon düzeylei düşe, FSH yükselmeye başla ve yeni bi siklus oluşu (1). Polikistik ove sendomu etyolojisi net değildi. Ancak olayın temelinde konik anovulasyon esas fizyoatolojik faktö olaak göülmektedi. Aşağıda fizyoatoloji konusunda ilei süülen hiotezlee değinilmişti. Hiotalamus Hiofiz Ove Aksında Değişiklikle Nomal menstüel siklusta hiotalamustan ulsatil olaak salınan gonadotin eleasing homon (GnRH) hiofizden de ulsatil FSH ve LH salınımına yol aça. PCOS olgulaında santal gonadotoin dinamiğinde samala vadı. LH nın hem salınım fekansı hem de salınım amlitüdü atmıştı (3). PCOS olgulaındaki süekli olaak yüksek düzeyledeki sebest östojen diekt gonadotoin sentezine etki edeek ve/veya GnRH nın kendi GnRH esetöleini attıaak hiofize duyalılığı attıabili (11-13). İntinsek Ove Patolojisi İntensek ove defekti andojen üetiminde atışa yol aça ve anovulasyon oluşu. Ovede teka hüce hietofisi, ganüloza hüceleinde steoidojenik veya mitojenik anomallikle bulunmaktadı. Nomal kadınladaki düzeylele kaşılaştııldığında, süekli anovulasyon mevcut olan hastalada daha yüksek LH fakat düşük veya nomalin alt sınıında FSH düzeylei mevcuttu. LH düzeyleindeki yükselme kısmen hiofizin GnRH uyaısına duyalılığındaki atışa bağlıdı. LH salınımının amlitüd ve fekansındaki atış, bu duyalılığın fazlalaşması sonucunda oluşmaktadı. Bu düşünce, yüksek östojen düzeyleinin ön hiofizden LH salgısında atış ve FSH salgısında baskılanmaya yol açtığı şeklindeki göüşlei desteklemektedi. 5

11 Yüksek LH ve düşük FSH şeklindeki gonadotoin tablosunun GnRH salgısının fekansındaki atışa bağlı olması da mümkündü. Buna ilaveten GnRH sekesyon atenindeki değişiklik de bu kaakteistik LH/FSH oanının oluşmasına katkıda bulunmaktadı. Duyalı bi test ile yaılan inhibin-b ölçümlei, PCOS lu kadınlada inhibin-b düzeyleinin nomalden daha yüksek olduğunu göstemektedi. Bu bulgu, çok sayıdaki küçük follikülleden salgılanan inhibin-b nin dolaşımdaki düzeyinin yükseleek FSH düzeyleini baskıladığını düşündümektedi (1). Follikül stimüle edici homon düzeylei tam bi suesyona uğamadığından süekli olaak yeni folikül büyümesi uyaılmakta, fakat follikülle tam olgunluğa eişememekte ve ovulasyon oluşmamaktadı. Tüm büyüme otansiyeli belilenememesine ağmen, folliküllein yaşam süesi, 2-6 mm. çaında çok sayıda follikül kistlei şeklinde bikaç aya kada uzayabilmektedi (3). Bu follikülle, genelde yüksek LH nın etkisiyle luteinize olmuş hielazik teka hücelei ile çevilmişti. Follikül atezisi sonucu otaya çıkan doku da ovein stoma bölümüne katkıda bulunmaktadı. Follikülde steoid sentezine ilişkin iki hüce teoisine goe, atezi sıasında ganüloza tabakasında dejeneasyon olmakta ve sonuçta ovein stoma bölümüne katkıda bulunan teka hücelei valığını südümektedi. Bu nedenle fonksiyon göen bu stoma dokusunun, nomal olaak teka hüceleinin üünlei olan andostenedion ve testosteon salgılaması olağandı. Atmış LH düzeyleine ceva olaak andojen salgısı hızlanmaktadı. Daha sona bi kısı döngü ile, yükselmiş andojen düzeylei, ekstaglandüle olaak andojen-östojen dönüşümünü attııken, seks homon bağlayıcı globulin (SHBG) sentezini baskılamakta, sonuçta östojen düzeyleinde yükselmeye neden olmaktadı. Buna ilaveten SHBG deki azalma, sebest testosteon miktaında iki katlık bi atışa neden olmaktadı (1). Atmış andojenle, ove içeisinde nomal follikül gelişmesinin engellenmesine katkıda bulunmakta ve ematü ateziyi uyamaktadı. Geçekten kısı döngünün bi başka yönü olan lokal andojen bloku, süekli anovulasyonun devam etmesinin ana nedenleinden biidi. Ovedeki andojen konsantasyonlaı yüksek olduğunda bunla, aomataz aktivitesini ve östojen sentezini inhibe eden 5-alfa metabolitleine dönüşmektedi. Nomalde oluşan, bi siklusun bitmesinden sona yeni bi siklusun başlaması olayının oluşmaması sonucunda sabit bi homonal duum otaya çıkmakta, bu da nedeni atmış andojen sentezine bağlanabilecek süekli bi anovulasyona neden olmaktadı. Aşağıdaki şekilde PCOS daki kısı döngü gösteilmişti (Şekil 1). 6

12 Şekil 1. Polikistik ove sendomunda homonal kısı döngü ve sonuçlaı (1) LH:Luteinizan homon SHBG:Seks Homon Bağlayıcı Globulin Aşıı Adenaş Polikistik ove sendomu ancak eiubetal aşıı adenaş ve fizyojik IR bilikte olunca gelişi. Fizyoatolojik mekanizmanın ubetal başlangıç göstemesi önemlidi. Aşıı adenaş teoisine göe PCOS geliştimeye aday adelosanla adenaşı abatılı yaşala. Bu hastalada tüm andojenik homonlaın düzeyi ata. Atmış adenal andojenlede eifede östojene dönüşü hiofizin GnRH duyalılığını attıı LH "ulse"ını attıı (14). Obezite Obezitenin neden olduğu değişimle: 1- Peifeal aomatizasyon ile andojenlein östojenlee dönüşümü ata. 2- SHBG yaımı azalı, böylece sebest E2 ve testosteon düzeylei yükseli. 3- IR ye yolaçaak ovayal andojen yaımını attıı (1). İnsülin Rezistansı İnsülin anabolik etkili bi homon olu başlıca etkilei hüceye glukoz ve aminoasit giişini, liojenez ve mitojenezi attımaktı. Kaaciğede glukoneojenezi ve glukojenolizi 7

13 inhibe edeek heatik glukoz üetimini baskılaken, glukozu kas ve yağ dokusu gibi eifeik dokulaa taşıyaak glukojen olaak deolanmasını ya da eneji üetmek üzee okside olmasını sağla. İnsülin bu etkileini insülin esetölei aacılığıyla yaa. İnsülin esetöü, 2 alfa ve 2 beta biimleinden oluşmuş bi heteodimedi. Alfa biimlei ekstasellüledi, insülini bağla. Beta biimlei ise memban boyunca olu, intasellüle bölümü tiozin kinaz enzimatik aktivitesi içei. Tiozin kinaz aktivitesi insülin etkisinin büyük çoğunluğundan soumludu. İnsülin benzei büyüme faktöü-1 (IGF-1) büyüme homonu etkileinde bi aa madde olaak keşfedilmişti. Bu gün için büyüme homonun biçok dokuda etkileini IGF-1 aacılığı ile yatığı kabul edilmektedi. IGF-1 kaaciğede üetilen ve 12. komozom taafından kodlanan 70 aminoasitli bi olietiddi. Kanda insülin benzei büyüme faktöü bağlayan otein-1 (IGFBP-1) ile taşını. IGF-1 ve IGF-2 nin esetölei faklıdı. IGF-1 estölei insülin esetölei ile benzelik göstei. Pek çok hücde DNA sentezini attıaak mitojenik etki yaa. IGF-2 ise embiyonik ve fetal gelişim üzeine etkilidi (15-17). Eken folliküle dönem gonadotoinleden bağımsızdı ve bu dönemde lokal büyüme faktölei geeklidi. Özellikle IGF-1 in bu dönemde etkili olduğuna dai ek çok çalışma vadı. IGF-1 in inaktivasyonu ile follikül gelişiminin eantal dönemde duduğu gösteilmişti (18,19). PCOS da bi çok alanda IGF-1 atmıştı. Bu atış LH ve FSH ya ove cevabını attıı. Buna bağlı olaakta gelişen follikül sayısı ata, fakat bunu atezi izle. PCOS da IGFBP-1 in azalması da IGF-1 in etkileini attıı. IGF-1 ve insülin andojen üetimini attıı (20). IGF-1 in insülin ile benze etkisi ganüloza hüceleinde aomataz aktivitesini attıı (21). İnsülin ezistansı, belli bi mikta glukoz için geeken insülin yanıtının olmamasıdı. PCOS lu vakalaın yaklaşık %10 unda IR tesit edilmişti. Ancak bu hastalada IR nin atofizyolojisi henüz tam olaak netlik kazanmamıştı (22). Azalmış insülin duyalılığının yanısıa, PCOS lu obez kadınlada ölatif olaak insülin sekesyon defekti mevcuttu. Yani mevcut IR yi komanse edebilecek insülin sekesyonu, ankeatik beta hüce disfonksiyonu nedeniyle olamamaktadı. PCOS lu kadınlaın kilo vemesi IR yi önemli deecede iyileştimesine ağmen beta hüce disfonksiyonunu düzeltememektedi. Bu duum beta hüce disfonksiyonunun PCOS da ime anomallik olabileceğini göstemektedi. PCOS lu kadınladaki çalışmala, insülin esetöleinin nomal olduğunu göstemişti. İnsülin stimülasyonuna ceva olaak adiozitlede insülin bağlanması da nomaldi. Glukoz taşıyıcı oteinlein aktivasyonu ve glukozun hüce içine alınması gibi olaylada azalma satanması kusuun "ost-esetö" düzeyde olduğunu göstemektedi. 8

14 Son yıllada sein fosfoilizasyonunun andojen yaımında anahta ol oynayan P450- c17-alfa enzim komleksinin çalışmasını düzenlediği satanmıştı (23,24). Hieinsülineminin oanı ve hieandojenizm aasında anlamlı bi bağıntı vadı. Yüksek konsantasyonlada insülin IGF-1 esötöleine bağlanı. Böylece insülin esetöleinin bloke edildiği veya yetesiz olduğu duumlada insülin IGF-1 esetöleine bağlanı (25,26). Bunun yanında hieinsülineminin hieandojenemiye yol açışını açıklayan iki mekanizma daha vadı. 1- SHBG sentezinin inhibisyonu. 2- IGFBP-1 sentezinin inhibisyonu. Hieinsülinizmin andojen sentezini atıdığına dai bazı klinik bulgula vadı. Bu bulgulaa göe: PCOS lu kadınlaa insülin veilince andojenle ata, hieandojenizmi olan kadınlaa glukoz veilince insülin ve andojenle ata, kilo kaybı insülin ve andojenlei azaltı, insülin invito olaak andojen sentezini atıı, PCOS lu kadınlada insülin seviyelei azalınca andojenlede azalmaktadı (27). İnsülin IGFBP-1 in intafolliküle düzeyini azaltaak indiekt etki ile sebest IGF-1 in intafolliküle konsantasyonunu attıdığı ilei süülmüştü. IGF-1 ovayan intestisyel hücelece LH nın indüklediği andojen sentezinin güçlü uyaıcısı (28). Bu bilgile ışığında PCOS daki ime olayın IR olduğu hieandojenizmin IR ye sekonde geliştiği düşünülmektedi. Genetik Polikistik ove sendomu hastalaında ailesel biikmenin olması genetik özelliklein aaştıılmasına neden olmuştu (29). Genetik faktöle sendomun geek eodüktif geekse metabolik fenotileinin gelişmesine önemli katkıda bulunmaktadı. PCOS lu hastalaın anne ve kız kadeşleinde hieandojenizm ve menstüel disfonksiyonun atmış sıklıkta bulunmasının yanı sıa, baba ve ekek kadeşlede de seum andojen düzeylei atmış gibi göünmektedi (30). Ayıca tüm biinci deece yakınlada IR ve değişik deecelede glukoz metabolizma bozukluklaının göülme iski, yaş ve vücut kitle indeksi (VKİ) eşleştiilmiş sağlıklı kontollee göe atmıştı. PCOS gelişiminde ol oynayabilecek olası genetik defektlein incelendiği değişik çalışmala sendomun komleks, oligenik bi bozukluk olduğunu göstemektedi (30). 9

15 KLİNİK Semtomlaın Başlama Yaşı Semtomla genellikle eimenaşial dönemde başla. Ancak klinik seyi değişkendi. Eken yaşlada daha çok menstüel düzensizlikle göülüken daha ilei yaşlada hisutizm ve infetilite ön lana çıkmaktadı (31). Ota ve ilei deecede PCO lei olan bazı kadınlada ancak ovayan disfonksiyona sebe olacak kada adioz doku biikince semtomla otaya çıka. Bu yüzden obez kadınlada hastalık zayıflaa oanla daha geç otaya çıkmaktadı (31). Polikistik Ove Sendomunun Beliti ve Bulgulaı Beliti ve bulgula sıklık sıasına göe hisutizm, oligomenoe, infetilite, ultasonogafide PCO göüntüsü, obezite, amenoe, akne, disfonksiyonel utein kanamadı. % 22 hastada da nomal menstüel aten vadı (32). Konik Anovulasyon ve Klinik Sonuçlaı Konik anovulasyonun klinik göüntüsü, iegüle menstüel siklus, oligomenoe ya da amenoe şeklindedi. PCOS da anahta bulgu, anovulasyon olu, olgulaın %50 sinde amenoe, %30 unda ise düzensiz şiddetli kanama şeklinde kendini göstemektedi (3). Geçek viilizasyon nadi göülmekle bilikte anovulatua hastalaın %70 inde kozmetik açıdan ahatsız eden bi hisutizm mevcuttu. Oligomenoe PCOS da tedavi geekliliği olan önemli bi belitidi. Çünkü endometial hielazi ve adından gelişebilecek neolastik değişiklik iski mevcuttu. Pelvik ultasonogafi ile bu ti hastalaın endometial kalınlıklaını ölçeek monitöize etmek geeklidi. Maligniteye dönüşüm iski nedeniyle PCOS lu ve şiddetli oligomenoesi olan kadınlada, düzenli bi çekilme kanaması sağlamak geeki. Konik anovulasyonlu PCOS da anomal follikülogenezis olu. Sonuç olaak, bu hastalada kaçınılmaz biçimde infetilite şikayeti oluşacaktı. Nadien, sontan gebelik ve ovulasyon meydana gelebilmektedi. Ancak oluşan gebeliklede sontan abotus, gestasyonel DM ve gebelikte hietansif duumlaa yatkınlık atmıştı (1,3). Süekli anovulasyonun kozmetik ve uzun dönemde ciddi sistemik sounlaa yol açması muhtemeldi. Bunla: hisutizm, akne, aloesi, düzensiz menstüel kanamala, infetilite, endometial hielazi ve kanse, meme kansei, kal-dama hastalıklaı ve ti 2 DM di. Bu yüzden anovulasyon satanan hastalaın tedavisi fazla zaman kaybedilmeden lanlanmalıdı. Eğe hasta gebelik istiyosa ovulasyon indüksiyonu adayıdı. Gebelik 10

16 istemeyen, düzensiz menstüel kanamalaı olan hastalaa ise endometium ve meme kanseine kaşı kouyucu olacak düzenli çekilme kanamasını oluştuacak, medikal tedavi lanlanmalıdı. Hieandojenizm Andojen fazlalığının en yaygın belitisi hisutizmdi (33,34). Ancak bu hastalada ayıca seboe, akne, aloesi veya hidoadenitis süüativa da göülebili. Hisutizm, kadınlada kıllanmanın nomalde çok hafif olduğu veya hiç olmadığı dudak üstü, çene, yanakla, kulakla, kanın alt kısmı, sıt, göğüs ve ekstemitelein oksimal kısımlaı, kalçanın alt kısımlaı ve integluteal bölge gibi andojene bağımlı alanlaında tiik koyu ve kalın telli kıllaın fazlalığı olaak tanımlanı (35). Kadınlaın otalama olaak %70 inde hisutizm satanıken, daha azında ise akne satanı. Sık olmamakla bilikte PCOS da, viilizasyon (öneğin; maskülinizasyon, temoal saç dökülmesi, klitoomegali) oluşabili. PCOS da klinik hieandojenizm yavaş gelişi. Eğe hızlı ve şiddetli gelişmişse andojen üeten tümö valığını ekate etmek için ilei inceleme yaılmalıdı. Yaklaşık olaak testosteonun yaısı andostenedionun eifeik dönüşümünden üetili. Dolaşımdaki testosteona adenal gland ve ovele hemen hemen eşit oanda (%25) katkıda bulunula, ancak siklus otasında ovedeki üetim %10-15 daha ata. Dehidoeiandosteon sülfat (DHEA-S) ın hemen hemen tamamı, dehidoeiandosteon (DHEA) un büyük çoğunluğu adenal glanddan üetili. Dolaşımdaki andojenlein yaklaşık olaak %80 i SHBG ye, yaklaşık olaak %19 u da zayıf olaak albumine bağlanı, geiye kalan %1 lik kısmı sebestti. Andojenite esas olaak sebest ve kısmen de albumine bağlı faksiyonlaa dayanı. DHEAS, DHEA ve andostenedion anlamlı olaak oteinlee bağlanmazla. Dolaşımdaki majo andojen testosteon olmakla bilikte dihidotestosteon (DHT), kıl folliküllei ve deideki ilosebase biim gibi biçok duyalı dokuda majo andojendi. Hisutizmde, dolaşımdaki testosteonun sadece %25 i eifeik dönüşümden geli ve çoğunluğu diekt doku sekesyonundan kaynaklanı. Kadınlada hisutizmin esas nedeni anovulasyon ve oveleden aşıı andojen üetimidi (35). Hisutizmli hastada teminal kıllada ekeksi yaıya uygun bi atış vadı. Tanı ve tedavide objektif kalabilmek ve standadizasyon sağlamak amacıyla bu atışın şiddeti ve dağılımı bi skolama sistemi kullanılaak kaydedilmelidi. Bu amaçla Feiman-Gallwey (FG) yöntemi kullanılabili (34). Bu yöntemde kıl büyümesindeki atışın deecesi vücudun 9 faklı bölgesinde objektif olaak değelendiili. Bu bölgele yüz bölgesi, göğüs, meme 11

17 aeolası, linea alba, sıtın üst kısımlaı, sıtın aşağı kısımlaı, kalçala, uyluk iç kısımlaı ve dış genital bölgeledi. He bölge için 1 ile 4 aasında uan veili. Tolam sekizin üzeindeki değele hisutizm olaak değelendiili. Obezite Genellikle PCOS lu kadınla nomal kadınlaa göe daha obezdile. Obezite ile PCOS un semtomlaının daha kötüleştiği bilinmektedi. Obezite, batı tolumlaında gideek atan evalansı olan bi atolojidi. Total vücut yağ kitlesini değelendimenin çeşitli yöntemlei vadı. Bunladan en basit klinik metot bel/kalça oanı (WHR) ve kısaca bel çevesi ölçümüdü. İnfetilite üzeine çalışmala çoğunlukla ağılık veya VKİ ye dayanmaktadı. Vücut komozisyonu ve dağılımına ilişkin veile çok azdı. Bununla beabe genel tı liteatüünde eifeal obezitenin de sağlığı olumsuz etkilediği şeklinde bilgile bulunmaktadı. Polikistik ove sendomu olan kadınlada VKİ nomal kabul edilen sınıın genelde üzeindedi. Obezite, dağılımına göe santal veya eifeal olabili. Santal yağ dağılımlı kadınla daha yüksek LH, andostenedion, öston, insülin, tigliseid, düşük yoğunluklu liootein (LDL), aoliootein B seviyeleine sahiti, HDL ise düşüktü (36). Yüksek WHR nin daha fazla menstüel anomallik ve daha yüksek infetilite sıklığıyla bilikte olduğu gösteilmişti. Şişmanlık genelde santal obezite şeklindedi. Santal obezitede WHR fazladı. WHR nin belilenmesi, vücudun üst bölümünün alt bölümüne oanı hakkında fiki edinebilmenin bi yoludu. Bel ölçüsü olaak göğüs kafesi ile kista iliakala aasındaki en küçük çeve ölçülüken, kalça ölçüsü olaak bel ve uylukla aasındaki en geniş çeve ölçülmektedi. Kadınlada 0.85 ve altındaki değele nomal kabul edili. WHR 0.85 ten fazla olduğunda, andoid tite yağ dağılımı söz konusudu. Vücut kitle indeksi en yaygın kullanılan, vücut bileşimini en iyi yansıtan indeks olaak kabul edili. Ölçülen ağılığın (kg), boyun (m) kaesine oanıdı. Eişkinlede VKİ değeleine göe obezite sınıflandıması aşağıda sunulmuştu (Tablo 3). İnsülin ezistansı obezitede daha da ata. Kısa dönemde kilo kaybı (4-6 ay); IR yi, seum insülinini, abdominal yağ biikimini, andojenlei azaltı ve liid ofiline olumlu katkılaı olu. Şişman PCOS lu kadınlada metfomin tedavisi uygulandığında ve insülin düzeyi düşüüldüğünde, hieandojeneminin azaldığı tesit edilmiş ve bu kadınlaın adet göebildiklei ve fetilitenin sağlandığı bildiilmişti (23). 12

18 Tablo 3.Vücut kitle indeksine göe obezite sınıflaması (37) VKİ (kg/m²) Nomalden düşük ağılıklı <18.5 Nomal ağılıklı Nomalden fazla ağılıklı Fazla ağılıklı Şişman 1º Şişman 2º Şişman 3º VKİ:Vücut kitle indeksi. > Obezite ve PCOS u olan hastalaın sıkı kaloi kısıtlaması sonucu %5 veya daha fazla kilo kaybı duumunda insülin, IGF, SHBG ve menstüasyonda değişiklikle gözlemlenmiş, menstüel düzen sağlanmış, hisutizm düzelmişti. Bazı hastalada sontan gebelikle de göülmüştü (38). İnfetilite Polikistik ove sendomunda infetilitenin ime sebebi anovulasyondu. Anovulasyona neden olan LH hiesekesyonu ile infetilite aasındaki ilişki sanıldığından daha komleksti. Ayıca LH, bilinmeyen bi mekanizma ile fetilizasyon ve eken gebelik kayılaı ile de ilişkili olabili. Ovulasyon indüksiyonundaki ve yadımcı üeme teknikleindeki son gelişmelee ağmen PCOS lu infetil hastala hakkındaki geçekle çok fazla değişmemişti. Kilo vemeye dienç gösteen hastalada ovulasyon indüksiyonu esnasında hieinsülinemiyi azaltıcı akut bi diyet uygulaması tedavinin etkinliğini atıacaktı (22,39-42). Hieinsülinemi ve İnsülin Rezistansı ilk kez 1980 yılında PCOS ile hieinsülineminin ilişkili olduğunu tesbit edilmişti (43). Daha sona 1980 li yıllaın otalaında ise PCOS lu hastalaa oal glukoz toleans testi (OGTT) bi taama testi olaak öneilmişti. 13

19 Günümüzde PCOS ile IR aasındaki ilişki atık daha iyi bilinmektedi. Ti 2 DM hastalaının çoğunluğunda eifeik IR mevcuttu. Konik hieinsülinemi, hedef dokudaki sounun gideilmesine yönelik komansatua bi mekanizma sonucu otaya çıkmaktadı. Bu olayla sıasında lazma sebest yağ asiti düzeyleinde de değişiklikle oluşmaktadı. İnsülin düzeylei sebest yağ asiti düzeyini baskılayacak düzeye eişemediğinde atmış yağ asitlei kaaciğede glukoz yaımının atmasına ve dolayısıyla hieglisemiye yol açmaktadı (1,4). İnsülin ezistansı olan hastalada klinik bulgula hedef dokudaki IR nin ankeas taafından komanse edili edilemediğine göe değişmektedi. Plazma insülin düzeylei ile kan basıncı aasında doğudan bi ilişki mevcut olduğundan bu komansatua hieinsülinemi HT a yol açmaktadı. IR ile bilikte tigliseitlede atış ve HDL-kolesteol düzeyleinde azalma da olmaktadı. İnsülin ezistansı tanısını koymak zodu. İnsülin duyalılığında kişisel faklılıkla olması ve ölçüm yöntemleinin net sonuç vememesi bu zoluğun nedenidi. Hem zayıf hem de şişman PCOS lu kadınlada IR olabilmektedi. Ancak fazla kilolu kadınlada hieinsülinemiye daha sık astlanmakta olu bu hastalada andojenik etkile daha kuvvetlidi. Düzensiz menstüel sikluslaı olan kadınla büyük olasılıkla anovulatuadı ve bu kadınla IR açısından değelendiilmelidile. İNSÜLİN REZİSTANSI VE İNSÜLİN DUYARLILIĞININ DEĞERLENDİRİLMESİ Hem obez hem de obez olmayan PCOS lu kadınlada hieinsülinemi göülebili. Ancak tüm hieandojenemik PCOS lu kadınla hieinsülinemik değildi. Obez kadınlada hem hieinsülinemi daha sıktı hem de andojenik etkile daha yoğundu. Obez olmayan hieinsülinemik kadınlada DM gelişme iski daha düşük ve daha geç yaşlada otaya çıkma eğilimindedi. "Hieinsülinemik-öglisemik klem tekniği", insülin duyalılığını değelendimek için en güvenili yöntem olaak kabul edilmektedi. Kullanılan diğe testlein sensitivite ve sesifitesini belilemek için, yaılan çalışmalada bazal yöntem olaak da kullanılan bu yöntem zo uygulanması, invaziv olması, tecübe ve zaman geektimesi nedeniyle atikte uygulanabili olmayı, tecih edilmemektedi (1,44). Bu olumsuz yönlee çae bulmak amacıyla altenatif testlee ihtiyaç duyulmuştu. Aşağıda bu testlein sık kullanılanlaına değinilmişti: 14

20 Açlık insülin: Etnik gulaa göe değişiklik göstemekle bilikte, açlık insülin değei 24 μu'nin üzeinde olan olgula, insüline diençli olaak kabul edili. Bunun yanı sıa 13 μu'nin üzeindeki değele IR açısından uyaıcı kabul edilebili (45). Açlık kan şekei/insülin oanı: IR ile bu değe tes oantılıdı, değe düştükçe insülin diencinin deecesi ata. Pek çok çalışmada 4.5 in altındaki değelein PCOS lu hastalada IR nin tanısını koymak açısından %95 sensitivite ve %84 sesifite göstediği bildiilmişti (45). Glukoz mmol/l olaak alındığında 0.33 ün altındaki değele IR yi göstemektedi. Hieglisemik hastalada sensitivitesi düşe. Oal glukoz toleans testi: 75 veya 100 g glukoz oal yoldan veildikten sona 2 4 saat içinde değişik aalıklada glukoz veya glukozla beabe insülin değei bakılı. Bu testte; 0, 30, 60 ve 90 ıncı dakikadaki glukoz değelei kite olaak alınabildiği gibi, glukoz/insülin oanı bakılabili veya belli bi denkleme dayanaak 0 ve 120 nci dakikadaki insülin ve glukoz değelei kullanaak insülin sensitivite indeksi (ISI 0,120) çıkatılabili (44,46,47). 120 dakika sonaki glukoz cevabının değelendiilmesi: Nomal <140 mg/dl Bozulmuş mg/dl İnsüline bağımlı olmayan diabet >200 mg/dl 120 dakika sonaki insülin cevabının değelendiilmesi: IR olabili MU/mL IR MU/mL Aşıı IR >300 MU/mL Homeostatic model assesment (HOMA): (açlık insülin x açlık glukoz) / 22.5 fomülüyle hesalanı. HOMA indeksinin değei IR ile doğu oantılı olu, indeks değei ne kada fazla ise IR de o kada fazladı. HOMA indeksinin hieglisemik hastalada da anlamlı ve doğu sonuç vemesi, açlık kan şekei/insülin değeine göe önemli bi üstünlüktü. 3.8 in üzeindeki değelein IR yi göstediği bildiilmişti (47,48). Tük tolumunda HOMA nın nin üzeindeki değeleinin insülin diencini göstediği de bildiilmişti (49). Süekli glukoz infüzyonuyla model değelendime testi: Sabit bi hızda glukoz infüzyonu yaılı; 50, 55 ve 60 ıncı dakikalada glukoz ve insülin düzeyleine bakılı. 15

21 Sık öneklenen intavenöz glukoz toleans testi: Bu testte glukoz infüzyonu yaılı ve 3 saat içinde lazma glukoz düzeyine yaklaşık 25 kez bakılı, ek kullanışlı değildi. Hieinsülinemik-öglisemik klem tekniği: Bu test IR yi değelendimek için kullanılan metodla içinde altın standat olaak kabul edili. Bi koldan sabit bi düzeyde insülin infüzyonu yaılı ve aynı anda öbü koldan glukoz infüze ediliken, sık sık lazma glukoz düzeyi bakılaak sabit düzeyde tutulmaya çalışılı. IR deecesi işlem sıasındaki dokulaın glukoz alım otansiyeliyle tes oantılıdı. Başka bi deyişle, işlem sıasında doku taafından alınan glukoz ne kada az ise, o hastada IR deecesi o kada yüksekti. İnsülin toleans testi: Kısa etkili insülin dama içi bolus olaak yaıldıktan sona, lazma glukoz değeinin düşme hızı belileni. Bolustan sona ilk 15 dakika içinde insülin ve glukoz değeleine bikaç kez bakılı. İnsülin sensitivite testi: 3 saat içinde belli bi glukoz miktaı yüklemesiyle beabe sabit bi hızda insülin infüzyonu yaılı. Son yaım saatteki otalama lazma glukoz değei kişinin insüline dienç deecesini yansıtmaktadı. Bu testte glukojenik homonla atabileceğinden yanlış sonuçla veebili, bunu önlemek amacıyla somatostatin eklenebili. "Quantitative insulin sensitivity check index"(quicki): 1/[log(açlık insülin)+log(açlık glukoz)] olaak hesalanı. HOMA indeksi gibi, hem nomoglisemik hem de hieglisemik hastalada kullanışlı bi testti. Klem teknikleiyle kaşılaştııldığında IR yi satamakta iyi bi sensitivite ve sesifisite gösteen QUICKI, standat değei hala belilenmeyi değelendime aşamasındadı. İnsülin dienciyle tes oantılı olu değei düştükçe insülin diencinin deecesi atmaktadı (50). UZUN DÖNEM SAĞLIK RİSKLERİ Disliidemi- Disfibinojenemi- Koone Ate Hastalığı Polikistik ove sendomlu kadınlada hieandojenizm ve obezite nedeni ile disliidemi, disfibinojenemi gelişebili ve bundan dolayı koone ate hastalığı iski ata. 16

22 IR de disliidemiye katkıda bulunu. PCOS olan kadınlaın yaklaşık %70 inde liid düzeyleinin sınıda yüksek olduğu bulunmuştu (22). Polikistik ove sendomunda fibinolitik aktivite bozulu, lazminojen aktivatö inhibitö 1 (PAI-1) düzeyi ata. Bu atış IR ye bağlıdı. Kilo kaybı ve insülin duyalılığını atıan ajanla PAI-1 düzeyini azaltı. Bu da kadiovaskule sistem hastalığı iskini azaltı (51). Bi çalışmada kontol gubuna göe PCOS lulada subklinik ateoskleozun 45 yaş üzeinde attığı bildiilmişti (15). Hietansiyon Hietansiyon sıklığı atmıştı. Bi çalışmada yaş aasında olan PCOS lu hastalada 24 saat kan basıncı takibi yaılmış ve kan basıncı değeleinin yüksek olduğu ve sol ventikül duva kalınlığının attığı bulunmuştu (52). Ti 2 Diabetes Mellitus Polikistik ove sendomlu hastalada diyabet gelişimi iski atmıştı. PCOS hastalaında IGT ve ti 2 DM evalansı değişik çalışmalada %35-40 aasında bulunmuştu (53,54). Ayıca, PCOS hastalaının yanı sıa tüm biinci deece yakınlaında glukoz metabolizma bozukluklaı yönünden yüksek isk taşıdıklaı gösteilmişti (30). Çalışmaladaki otak sonuç, PCOS lu kadınlada ti 2 DM iskinin kilo ve yaş kontollü kişilee göe 5-10 kat attığıdı (55). Endometium Kansei Obezite, uzun süeli anovulasyon nedeni ile kaşılanmamış östojen mauziyeti, nulliaite, infetilite endometium kansei iskini attıan faktöleden bazılaıdı. DM ve HT hastalaında endometium kansei daha fazla göülmektedi (56). Bu yüzden amenoesi olan hastalaa en az üç ayda bi endometial dökülmenin sağlanması öneilmişti (1). TANI Göüntüleme Yöntemlei Tansvajinal ultasonogafideki gelişmele ovelein boyut ve şekli ile bilikte follikül ve stomanın da göüntülenmesine olanak sağlamıştı. PCO; ultasonogafi ile, stoma dokusunun atması nedeniyle büyümüş ovele ve inci kolye tazında eifeik yeleşimli

23 mm boyutlaında 10 un üzeinde follikül göümünü olaak tanımlanmıştı(57). Üeme çağındaki kadınlada ultasonogafik olaak PCO göünümünün sıklığı ile ilgili bazı çalışmalada bu oan %17-23 oanında bildiilmişti. Bu kadınlaın %10 unda PCOS tanısı koyduacak diğe semtomla vadı (57). PCO da oluşan histolojik değişiklikle şunladı (58): Yüzey alanı iki kat atmıştı. Ove hacmi 2-8 kat atmıştı. Aynı sayıda imodial follikül vadı. Ancak büyümekte olan ve ateziye uğamış follikül sayısı nomalin yaklaşık 2 katıdı. Kotikal stomada 1/3 kat, subkotikal stomada 5 kat atış vadı. Ove hilus hüce hielazisi nomalden 4 kat fazladı. Multifolliküle ovele PCO ile kaıştıılmamalıdı. PCO, nomal ovele ve multifolliküle oveleden daha büyük olması, daha fazla follikül içemesi ve hietofik stoması ile ayılmaktadı. Stomal hietofi ve hieekojenite PCO ve multifolliküle ovelei ayımada en güvenili ultasonogafik beliti olaak kabul edilmektedi (59). Tanıda kullanılan ultasonogafik kitele ekstenal ve intenal olmak üzee ikiye ayılı. Ekstenal mofolojik bulgula: ovaian alan ve volümün atması, yuvalak indeks (ovaian genişlik/uzunluk) atışı, utein genişlik/ovaian uzunluk oanının azalmasıdı. İntenal mofolojik bulgula ise, çok sayıda eifeal dağılımlı mikokist (<10 mm), ovaian stomanın atmış ekojenitesi ve ovaian stomanın yüzeyinin atmasıdı (31). Manyetik ezonans göüntüleme: Manyetik ezonans göüntüleme (MRG) ile PCO nun göüntülenmesinde ultasonogafiden daha fazla bilgi sağlanamamaktadı. MRG, şiddetli hieandojenizm gibi zo vakalada hasta obez veya bakie ise yadımcı olmaktadı. MRG nin ana olü viilizan ove tümöleinin dışlanmasını sağlamaktı (60). Dole ultasonogafi: Renkli Dole ove stomasındaki vaskulaizasyon ağının tesitini sağlamaktadı. Kan akımı, eken folliküle fazda PCOS lu hastalada (%88) nomal hastalaa (%50) göe daha sık olaak göüntüleni ve atmış gibi göünmektedi. PCOS de atmış stoma komonenti, atmış sistolik hız ve azalmış ulsatilite indeksi ile beabedi. Şimdiye kada PCOS da Dole ultasonogafinin tanısal faydasını gösteen bi vei elde edilememişti. Ama son veile, gonadotoin tedavisinde ovaian hiestimulasyonu tahmin etmede yaalı olabileceği yönündedi (61). 18

24 Homon Analizlei Andojenik homonla: Teminal kıllaın büyümesini stimüle eden, ses ve kas yaısında değişikliklee, klitoal büyümeye ve meme hacminde küçülmeye neden olan homonladı. En iyi bilinenlei testosteon ve andostenedion du. DHEA-S ise önemli bi andojen eküsöüdü. 1. Testosteon: Kadınlada adenal bez ve ovele taafından eşit olaak üetili. Bu iki yedeki üetim dolaşımdaki testosteonun %50 sini oluştuu. Geiye kalan testosteon ove ve adenal bezden salgılanan andostenedionun eifede testosteona dönüşümü ile oluşu. Kadında nomal testosteon konsantasyonu 20 ila 75 ng/dl aasındadı. Testosteon düzeylei ile hisutizmin şiddeti aasında yüksek bi bağıntı yoktu. Çünkü hisutizme neden olan testosteon değil onun daha güçlü bi metaboliti olan DHT di. Yüksek sebest testosteon düzeylei (>80 ng/dl) anovulasyonlu ve hisutizmli kadınlada bulunu. Total testosteon düzeyinin >200 ng/dl olduğu olgulada tümö aaştıması yaılması öneilmektedi (62). 2. Andostenedion: Adenal bez ve ovele taafından eşit olaak üetili. Testosteondan daha az otentti. Ancak aşıı konsantasyonlada andojenlein biyolojik etkinliğini göstei. 3. Dehidoeiandosteon: DHEA ve sülfat fomunun hemen tamamı adenal bez taafından üetili. DHEA hızla metabolize olu ve bu nedenle düzeyinin ölçülmesi tam olaak adenal bez aktivitesini göstemez. DHEA-S ise bunun tesine daha uzun yaılanma ömüne sahiti ve adenal bez aktivitesini göstei. DHEA nın nomal değelei 38 ile 338 mg/dl aasındadı. Luteinizan Homon: PCOS lu kadınlada, sıklıkla seum LH düzeylei yükselmiş, FSH düzeylei baskılanmıştı. Böylece LH/FSH oanı ata. Geç başlayan konjenital adenal hielazili kadınla genellikle nomal bi LH/FSH oanına sahiti. Polaktin: PCOS lu vakalaın %10-30 unda olaktin (PRL) yükselmiş olabili (>30ng/mL). Bu bilgile ışığında PCOS da; 19

25 1. Andostenedion ve testosteon gibi ime olaak ove taafından salgılanan biyolojik olaak en aktif andojenlein dolaşımdaki düzeylei atmıştı. 2. Vakalaın yaklaşık %50 sinde DHEA ve DHEA-S gibi adenal andojenle atmıştı. 3. Öston (E1) seviyesi E2 düzeyinden daha yüksekti, nomal E1/E2 oanı tesine dönmüştü. 4. Olgulaın yaklaşık 2/3 ünde LH atmıştı, hemen tamamında FSH baskılanmıştı. 5. Ovulasyon yokluğunda ogesteon düzeylei süekli düşük seyede. 6. Seum insülin düzeyinde beligin atış vadı. 7. Olgulaın %25 inde olaktin düzeyinde atma olduğu satanmıştı. AYIRICI TANI Polikistik ove sendom ayııcı tanısı yaılıken; andojen yüksekliği ve anovulasyon ile bilikte olan klinik duumla, andojen salgılayan tümöle, Cushing sendomu, konjenital adenal hielazi, hieolaktinemi göz önünde bulunduulmalıdı. Dehidoeiandostenodion sülfat ve DHEA düzeylei andojen salgılayan tümölede çok yükselmektedi. Konjenital adenal hielazi ile ayııcı tanı eifeik kanda 17-hidoksi ogesteon (17-OHP) düzeyleinin yüksekliğinin gösteilmesi ile yaılabili. Hieolaktinemi, GnRH ulsasyonlaını değiştieek gonadotoin salgısını etkile. Östojenin LH üzeine olan ozitif "feedback" etkisini engelle, adenal kaynaklı andojenlein salgısını uyaı. PCOS ile ayııcı tanıda PRL düzeylei de önemlidi. PCOS da %3-12 oanında ota düzeyde PRL yüksekliği göülmektedi. Cushing sendomu, devamlı olaak kotizol sekesyonu fazlalığıdı. Tanıda bazal şatlada en faydalı ölçümle 24 saatlik idada kotizol miktaı (10-90 µg/24 saat) ve gece lazma kotizol düzeyidi (< 15 µg/dl) (1). TEDAVİ Tedaviyi yönlendimede, fetilite isteğine göe tedavi seçeneklei hastayla bilikte değelendiili kaa veilmelidi. Tedavide dikkat edilmesi geekenle: nomal kiloya ulaşabilmek için yaşam tazı değişikliklei, kan andojen düzeyleini azaltmak, endometiumun kounması, IR ile ilgili olası komlikasyonlaa yönelik tedavi, eodüktif fonksiyonlaı düzeltmek, infetiliteye yönelik tedavidi (14). 20

26 Yaşam Tazı Modifikasyonu Bu hastalada bilinen en etkin tedavi zayıflamadı. Kilo kaybı ve düzelmiş endokin ofil ile ovulasyon ve sağlıklı bi gebelik ihtimali atacaktı. Mevcut kilonun %10 kadaı veilmelidi. Kilo kaybı ile eifede andojenlein östojene dönüşme oanı azalı, SHBG düzeylei ata. İnsülin düzeyleinde azalma olu (14). İnsülin Hassaslaştııcıla Kaın duvaında ve visseal mezenteik bölgelede tolanan yağ dokusu katekolaminlee kaşı daha duyalı, insüline kaşı ise duyasızdı. Yağ dokusunun bu dağılımı ile bilikte hieinsülinemi, IGT, DM ve andojen yaım hızında atış göülmektedi. Andojenledeki atış ise SHBG düzeyini azaltaak sebest testosteon ve E2 düzeyleinin atmasına neden olmaktadı. Hieinsülineminin hieandojenizme yol açtığı hiotezi insülin düşüücü ilaçlaın tedavide kullanılabileceği düşüncesine yol açmıştı. Metfomin: DM tedavisinde insüline olan duyalılığı attımak amacıyla yaygın kullanılan bi oal antihieglisemik ilaçtı. Son yaılan çalışmala metfominin PCOS lu kadınlada hem hisutizm hem de ovulasyon indüksiyonu için etkili olduğunu göstemişti. Metfomin glukoz tansotunu attıaak PCOS lu hieinsülinemik hieandojenemik olgulada insülin düzeyini düşüeek, insülinin IGF-1 üzeinden olan etkisini azaltmakta ve sonuçta andojen düzeylei de düşmektedi. Metfomin 1500 mg/gün tek doz veya 2000 mg/gün ikiye bölünmüş doz olaak alını. Tedavi sonucu endokin anomallikle 8 hafta sona nomal değelee inebilmektedi (63). Thiazolidinedionla: Peoksizom olifeasyon aktivatö esetö agonistidile. Postesetö mekanizma ile insülin duyalılığını atııla. Hieinsülinemiyi ve buna bağlı olaak andojenlei azaltaak etki yatığı düşünülmektedi (63). Oal kontasetifle Polikistik ove sendomunda uzun dönem kontol için kullanılı. Hisutizm tedavisinde halen en oüle tedavi aacıdıla. Oal kontasetifle dolaşımdaki LH ve FSH düzeyini baskılayaak ovede andojen yaımını azaltıla (64). Henüz tam olaak anlaşılamamış bi mekanizmayla adenal andojen üetimini de azaltmaktadıla. Oal kontasetifledeki ogesteonla deideki 5 α edüktaz aktivitesini de inhibe ede. 21

27 GnRH agonistlei Ovayan andojen sentezi LH etkisi ile olduğundan GnRH agonistlei tedavisi ile hiofiz suesyonu hisutizmin geilemesini sağla. PCOS lulada 4 hafta süeyle günlük kısa etkili GnRH agonisti kullanan kadınlada ovayan steoidogeneziste beligin baskılanma olu. Ovayan andojen üetiminin baskılanması, hisutizmde beligin düzelmeye yol aça. Sionolakton Sionolakton; aldosteon antagonistidi. Etkisini DHT nin kıl follikülleindeki esetölee bağlanmasını yaışmalı olaak inhibe edeek veya 5-alfa edüktaz aktivitesini azaltaak geçekleştii. Diğe ilaçlala kombine edildiğinde andojen fazlalığına bağlı kıl büyümeleinin yavaşlatılmasında da yaalıdı (65). Etki mekanizmalaı bibileinden faklı olduğu için daha damatik bi ceva oluştumak amacıyla sionolakton ile oal kontasetiflei bilikte kullanmak oldukça mantıklı gözükmektedi (66). Sioteon Asetat Sioteon asetat kuvvetli bi ogestin ve andojen esetö bloköüdü. Resetö düzeyinde testosteon ve DHEA-S için kometetif inhibitödü. Hem LH suesyonu sağlayaak gonadotoin sekesyonunu inhibe ede hem de andojen esetöleine bağlanaak andojen etkisini bloke ede. Hisutizmde beligin iyileşme tedavinin üçüncü ayında göülü. Ülkemizde kullanımı yaygındı. Gebelikte kullanımı kontendikedi (31). Flutamid Nonsteoid yaıda bi antiandojendi. Günde 3 defa 250 mg dozda veilebili. Günlük mg lı dozlada hisutizm için etkili bi tedavi sağla (31). Finasteide 5 alfa-edüktaz enzim inhibitöüdü. Günlük 5 mg dozunda hisutizm tedavisi için yaalı olabili. Gebelikte kullanımı güvenli değildi (31). Simetidin Testosteon, DHT ve adenal andojenlein seum düzeyini azaltmadan bunlaın andojen esetöleine bağlanmasını engelle (31). 22

28 Ketokonazol 400 mg/gün dozunda 6 hafta içinde hisutizmde tedavi edici etkiye sahiti. Adenal ve gonadal steoidogenezisi bloke ede (31). Ceahi Tedavi Ceahi tedavide ya "wedge" ezeksiyon ya da "dilling" kullanılabili. "Wedge" ezeksiyonda ovein en kalın kısmından yaısını medulla dokusunun oluştuduğu ove dokusu çıkaılı. "Dilling" ise ove stomasında lase yada kote ile temal hasa oluştuulmasıdı. He iki işlem sonasında nomal menstüel siklusla, gebelik, homon değeleinde düzelme gibi olumlu sonuçla elde edilebilmektedi (3,21). Laaoskoik ovayan dilling işlemi ile, 3-6 ay aasında gonadotoinle ile ovulasyon indüksiyonu yaılan hastala kaşılaştııldığında sonuçlaı benzedi (21). İnfetilite Tedavisi Polikistik ove sendomlu hastalada ovülasyon indüksiyonunda ilk seçenek klomifen sitattı. Bu ajanla hastalaın %80 inde ovülasyon, %40 ında gebelik sağlanı. Klomifen sitata yanıtsız hastalada ikinci basamak ekzojen gonadotoinle kullanılabili. 23

29 GEREÇ VE YÖNTEMLER Çalışmamıza, Takya Ünivestesi Tı Fakültesi Eğitim ve Aaştıma Hastanesi Kadın Hastalıklaı ve Doğum AD genel jinekoloji ve infetilite olikliniğine eylül 2008 ve şubat 2009 taihlei aasında başvuan 15 ile 38 yaşlaı aasında (otalama 23 ± 4.6) klinik ve endokinolojik özellikleine dayanılaak PCOS tanısı konulan 59 hasta ve sağlıklı 41 olgu olmak üzee tolam 100 olgu dahil edildi. Çalışma için Fakültemiz Dekanlığı Yeel Etik Kuulundan onay alındı (Ek 1). Polikistik ove sendomu tanısı Rottedam yeniden gözden geçiilmiş tanı kiteleine (6) göe oligo-anovulasyon (siklus uzunluğu >45 gün veya yılda 8 siklustan az), klinik veya biyokimyasal hieandojenizm (FG skou>8 veya nomalin üzeinde seum andojen düzeylei) ve tansvajinal ultasonogafide PCO göüntüsü (stoma dokusunun atması nedeniyle büyümüş ovele ve inci kolye tazında eifeik yeleşimli 2-8 mm boyutlaında 10 un üzeinde folikül göümü) ve diğe etyolojik nedenlein dışlanması kiteleinden en az ikisinin valığı ile konuldu(57). Tüm hasta ve kontollein tioid fonksiyonlaı, AKŞ, PRL, DHEAS, kotizol, 17-OHP, andostenedion, total ve sebest testosteon düzeyleine bakılaak tioid hastalığı, hieolaktinemi, Cushing sendomu, konjenital adenal hielazisi olan hastala ve geçmiş 6 ay içinde homonal ilaçla, ovulasyon indüksiyon ajanlaı, glukokotikoid, antiandojen ve antihietansif gibi ilaçlaı kullanan hastala çalışmaya dahil edilmedi. Kontol gubuna ise aynı dönemde kliniğimize başvuan hiçbi endokinolojik şikayeti veya hastalığı olmayan 41 kadın dahil edildi. Bu kadınla klinik olaak nomal, nomoovulatua kadınladı. 24

30 Çalışmamıza katılan tüm kadınlaa, çalışma hakkında ayıntılı açıklama yaılı, onamlaı alındı (Ek 2). Ayıntılı anamnezlei takiben kilo ve boylaı ölçüleek tüm olgulaın [Vücut ağılığı (kg)/boy(m²)] fomülüne göe VKİ hesalandı. Çalışmaya alınan PCOS lu ve nomal kadınla VKİ 25 kg/m² nin altında ve üstünde olacak şekilde gulaa ayıldı. Bel ve kalça çevesi ölçüldü ve WHR 0.85 ten daha fazla olanla andoid obez olaak kabul edildi. Bel ölçüsü olaak göğüs kafesi ile cista iliaca aasındaki en küçük çeve ölçülüken, kalça ölçüsü olaak bel ve uylukla aasındaki en geniş çeve ölçüldü. Hisutizm skou FG sistemine göe hesalandı. Bu sisteme göe 9 anatomik bölge (bıyık ve sakal bölgesi, göğüs, meme aeolası, linea alba, sıtın üst kısımlaı, sıtın aşağı kısımlaı, kalçala, uyluk iç kısımlaı ve dış genital) değelendiildi; he bölge için 0 (teminal kıl gelişimi yok) ile 4 (maksimum kıl gelişimi) aasında uan veildi. Sekizin altındaki sko nomal kabul ediliken, 8 36 aasındaki sko atolojik olaak değelendiileek hisutizm deecesiyle doğu oantılı kabul edildi.. LABORATUAR TESTLERİ Kadınladan kan öneklei, sontan veya gestagenle indüklenmiş menstüel sikluslaının 3. ve 5. günlei aası eken folliküle fazda alındı. Venöz kan ön koldan sabah saat ile aasında, 8 saatlik açlığı takiben alındı. 75 g OGTT için; 3 gün boyunca 300 g lık kabonhidat diyetinden ve saatlik gece açlığından sona açlık, 75 g glukoz içimini takiben 60. ve 120. dakikalada eifeik venöz kandan önek alınaak çalışılmıştı, Glukoz düzeyinin mg/dl olması IR olaak değelendiildi (46). Alınan kanlada tioid fonksiyon testlei, LH, FSH, E2, PRL, ogesteon, total testosteon, insülin ve kotizol kimyasal immün assay yöntemi ile Modüle E170 cihazında DPC-Roche ile, IGF-1, andostenedion, DHEA-S kimyasal immün assay yöntemi ile İmmulite 2000 cihazında DPC-Roche ile, sebest testosteon ve 17-OHP adyoimmunassay yöntemi ile Siemens Medikal solutions Diagnostic Los Angeles USA ile çalışıldı. Sonuçla tek tek değelendiileek; LH/FSH ve AKŞ (mmol/l)/açlık insülin oanlaına bakıldı altı IR olaak kabul edildi(45). HOMA indeksi [açlık insulin x açlık glukoz (mmol/l) / 22.5] fomülü kullanılaak he hasta için hesalandı. HOMA değei 2.7 nin üzei olanlaı IR olaak kabul ettik (49). 25

31 İSTATİSTİKSEL ÇALIŞMA Sonuçla otalama ± standat sama ya da sayı (yüzde) olaak ifade edildi. Veilein nomal dağılıma uygunluğu tek öneklem Kolmogoov Sminov test ile incelendi. Gula aası kaşılaştımalada nomal dağılım gösteen değişkenle için bağımsız gulada t-testi, nomal dağılım göstemeyenle için Mann Whitney U testi kullanıldı. Değişkenle aası ilişkilei incelemede Seaman koelasyon analizi kullanıldı. Kategoik veilein gula aası kaşılaştımalaında ki-kae testi kullanıldı, "Odds atio" değelei ve güven aalıklaı hesalandı. İstatistiksel hiotezle iki yönlü "two-tailed" yanılma ayına göe değelendiildi. P<0.05 değei istatistiksel anlamlılık sınıı olaak kabul edildi. İstatistiksel analizlede Statistica 7.0 (Lisans no: 31N6YUCV38) aket ogamı kullanıldı. 26

32 BULGULAR Polikistik ove sendomlu hastala ve kontol gubunun demogafik bilgilei Tablo 4 te sunulmuştu. PCOS lu hastala ile kontol gubu kıyaslandığında bel çevesi, WHR ve FG skou anlamlı olaak daha yüksek olaak bulundu (Tablo 4). Tablo 4. Polikistik ove sendomlu hastala ve kontol gubunun demogafik özelliklei PCOS Kontol (n=59) (n=41) Yaş (yıl) 23.0± ± Boy (cm) 163.0± ± Kilo (kg) 74.0± ± Vücut kitle indeksi (kg/m²) 27.6± ± Feiman Gallwey skou 16.8± ±3.7 <0.001* Bel çevesi (cm) 87.6± ± * Kalça çevesi (cm) 106.3± ± Bel/kalça oanı 0.81± ± * PCOS:Polikistik ove sendomu. *P<

33 Polikistik ove sendomlu hastala ve kontol gubunun homon değelei Tablo 5 te sunulmuştu. LH/FSH oanı, E2, total testosteon, sebest testosteon, andostenedion, DHEA- S, insülin, HOMA, OGTT 2. saat değei PCOS lu kadınlada anlamlı olaak daha yüksek iken AKŞ/insülin değei ise anlamlı olaak daha düşük bulundu (Tablo 5). Tablo 5. Polikistik ove sendomlu hastala ve kontol gubunun homon değelei PCOS Kontol (n=59) (n=41) LH/FSH oanı 2.1± ±0.6 <0.001* Östadiol (g/ml) 53.0± ± * SHBG (nmol/l) 32.8± ± * Total testesteon 65.8± ±16.1 <0.001* (ng/ml) Sebest testosteon 2.51± ±0.5 <0.001* (g/ml) Andostenedion 4.36± ±1.2 <0.001* (ng/ml) DHEA-S (µg/dl) 321.4± ± * İnsülin (µu/ml) 19.4± ±6.4 <0.001* Açlık kan şekei (mg/dl) Açlık kan şekei /İnsülin 93.8± ± ± ±1.06 <0.001* HOMA 4.7± ± * OGTT 2.saat (mg/dl) 119.3± ± * IGF-1 (ng/ml) 229.0± ± PCOS: Polikistik ove sendomu; LH: Luteinizan homon; FSH: Folikül stimüle edici homon; SHBG: Seks homon bağlayıcı globulin; DHEA-S: Dehidoeiandosteon Sulfat; HOMA: Homeostatic model assesment; OGTT: Oal glukoz toleans testi; IGF-1: İnsülin benzei büyüme faktöü-1. *P<