BAŞ BOYUN TÜMÖRLERİNDE REİRRADİASYON

Transkript

1 BAŞ BOYUN TÜMÖRLERİNDE REİRRADİASYON Dr. Güler Yavaş Selçuk Üniversitesi Radyasyon Onkolojisi AD 1 Aralık 2012-Adana

2 Konuşma planı Baş boyun tümörlerinde reirradiasyon-giriş Hangi hastalar reirradiasyon için uygundur? Primer reirradiasyon Postoperatif reirradiasyon Toksisite Primer reirradiasyon ± KT± hedefe yönelik tedaviler Sonuç

3 Baş-boyun tümörlerinde reirradiasyon Baş-boyun kanseri tedavisindeki ilerlemeler: Cerrahi teknikler Rekonstrüksiyon teknikleri Radyoterapideki teknikler Hastaların %30-50 sinde rekürren hastalık geliştirirler Bourhis ve ark., Curr Opin Oncol, 2007 Brockstein ve ark., Ann Oncol, 2004 Bernier ve ark., N Engl J Med, 2004 Cooper ve ark., N Engl J Med, 2004 Forastiere ve ark., N Engl J Med, 2003 Hall ve ark., Laryngoscope, 2008

4 Baş-boyun tümörlerinde reirradiasyon İkinci primer hastalık riski yüksektir! Hayat boyu ikinci primer hastalık riski ~ % İlk 8 yıl içerisinde ~ %4-6 En önemli ölüm nedeni ikinci primer tümör!!!! Haughey ve ark., Otol Rhinol Laryngol, 1992

5 Baş-boyun tümörlerinde reirradiasyon UM riski yüksek olsa da çoğu hasta primer tümörde kontrol edilemeyen büyüme nedeni ile kaybedilir Spencer ver ark.,head and Neck, 2008 Bu hastalar tedavi edimezlerse sağkalımları birkaç ayla sınırlıdır Kotwall ve ark., Am J Surg, 1997 Otopsi serilerinde UM, persistan LBH ile ilişkilidir Nishijima ve ark., Arch Otolaryngol Head and Neck Surg, 1993

6 Baş-boyun tümörlerinde reirradiasyon Lokal nüksler yaşam kalitesini azaltır Fonksiyonel hasar Yutkunma bozukluğu Konuşma bozuklukları Nekrotik tümör kötü koku Görünür tümör güven azalması sosyal aktivitede Sciubba ve ark., Oral Oncol, 2009

7 Tedavi seçenekleri sınırlıdır: Cerrahi Kemoterapi Destek tedaviler Reirradiasyon Kemo-reirradiasyon

8 Kurtarma cerrahisi Seçilmiş hasta grubunda etkin bir tedavi seçeneği olabilir Sadece ~%20 vakada uygundur Ancak: Anatomik nedenler Medikal nedenler Daha önce RT uygulanan bölgede cerrahinin zorluğu Perioperatif komplikasyonlar Etkinlik-morbidite analizi Metaanaliz: 1633 hasta, 32 çalışma 5 yıllık GS %40 Nüks larinks: %48, oral kavite: %43 ve farinks: %26 Wong ve ark., JCO, 2006 Goodwin ve ark., Laryngoscope, 2000 Kao ve ark. Cancer Treat Rev, 2003 Chmura ve ark., Semin Oncol, 2004 McDonald ve ark., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011 Goodwin ve ark., Laryngoscope, 2000

9 Kemoterapi Cerrahiye bir alternatif Ancak tek başına KT ile: Pek çok hasta aylar içerisinde progresif hastalık nedeni ile kaybedilir Yanıt oranı %50-60 Medyan sağkalım 5-6 ay Sadece sisplatin %30 yanıt; medyan sağkalım 4-8 ay Sisplatin+FU 7.4 ay Sisplatin+FU+Setüksimab 10.1 ay Vermorken ver ark., N Eng J Med, 2008 Burtness ve ark., JCO, 2005 Soulieres ve ark., JCO, 2004 Forasetiere ve ark., JCO, 1992 Bentzen ve ark., Head and Neck, 2007 *Vermorken ver ark., N Eng J Med, 2008

10 Kemoterapi Yazarlar N KT protokolü Yanıt Oranı (%) MS (ay) Forastiere ve ark. 87 Sisp+ 5-FU Forastiere ve ark. 86 Karbo+ 5-FU Forastiere ve ark. 88 Metotreksat Burtness ve ark. 57 Sisp+ Setük Souliers ve ark. 115 Erlotinib Bentzen ve ark. 32 Pakli+Kapest Vermorken ve ark. 222 Platin+FU+Setük

11 169 HNC nüks hasta Kurtarma amaçlı reirradiasyon SC, larinks, OS ve OK dozları normal doku tolerans sınırlarında! Toksisite Mukozal nekroz %35 Osteoradyonekroz %18 Trismus %41 Servikal fibroz %52 Karotid arter rüptürü : 5 hasta De Crevoisier ve ark., JCO, 1998

12 Reirradiasyon 3D-CRT, IMRT, IGRT, SBRT, Yanıt oranları %60-70 Grad 3 ve 4 toksisite %10-40 Baş boyun kanserlerinde seçilmiş hasta grubunda reirradiasyon etkin ve kabul edilebilir toksisite ile uygulanması mümkün bir tedavi seçeneğidir Lee ve ark., IJROBP, 2007 Salama ve ark., Semin Oncol, 2008 Biagioli ve ark., IJROBP, 2007

13 Reirradiasyon EBRT+/-BRT LK %27 GS %21 Stevens, 1994 Skolyszeski, 1980 Dawson, 2001 Wang, B-KRT LK %27-60 GS %22 Lagendijk, 2006 IMRT, SRS, SBRT LK %30-83 GS Sulman,2009 Lee, 2007 Cengiz, 2011 Ozyigit, 2011 Chen, 2011

14 Reirradiasyon Yazarlar N KT Medyan Doz (Gy) Medyan Takip (ay) LK% MS (ay) De Crevoisier 169 +/ Haraf Spencer Langer Salama Lee 105 +/ Dawson 60 +/ Sulman 78 +/ Watkins Unger 605 +/ Cengiz 46 +/ Roh 36 +/

15 Hangi hastalar reirradiasyon için uygundur?

16 Toksisite göz önüne alındığında tedaviden en fazla faydalanabilecek hastalar seçilmelidir Hasta seçim kriterleri henüz kesin değil Merkez protokolleri farklı, çalışmalar heterojen Pek çok çalışma retrospektif Hasta sayısı az Prognostik faktörler iyi değerlendirilmemiş Çok farklı tedavi seçenekleri, RT teknikleri kullanılmış

17 1. Hastaya bağlı özellikler KPS Yaş Bazal organ fonksiyonları Ko-morbid hastalıklar Toksisite ile baş etme Toksisiteyi kabul etme

18 Rekürren tümör/spt 24 ay takip (N=103) Kurtarma cerrahisi+ir+ (N=46) Kurtama cerrahisi IR+ (N=57) Hastalıksız sağkalım:12.1 ay Genel sağkalım: 19.3 ay Komorbidite analizi: Charlson indeksi Adult Comorbidity Evaluation-27 (ACE-27) Tanvetyanon ve ark., JCO, 2009

19 Bazalde organ disfonksiyonu %37 Genel sağkalım (ay) Organ disfonksiyonu + Organ disfonksiyonu - Kormorbidite- CCI ACE Bazal organ disfonksiyonu ve komorbid hastalık en önemli prognostik faktörlerdir Tanvetyanon ve ark., JCO, 2009

20 2. Tümöre ve önceki tedaviye bağlı özellikler İlk RT den sonra geçen süre Postoperatif prognostik kriterler Tümörün yerleşim yeri ve yayılımı Tümörün büyüklüğü/yükü Nüks hastalık evresi İlk tedavide uygulanmış olan doz İlk tedavide kritik organların aldığı dozlar

21 İlk RT den sonraki süre uzadıkça ciddi komplikasyon riski Lokal kontrol şansı İlk RT den sonra <6. ayda nüks Radyorezistan tümör!!! Tanvetyanon ve ark., JCO, 2007 Spencer ve ark., Head and Neck, 2008 Langer ve ar., JCO, 2007 Janot ve ark., JCO, 2008

22 RTOG Prospektif Çalışması HNC (N= 86 ) İlk RT den geçen süre 3 yıl vs <3 yıl GS %48 vs %35 LBK %65 vs %15 Toksisiteler arası fark yok Tedaviye bağlı 6 hastada ölüm Gastrostomi tüp bağımlılığı %75 ANCAK. Standart, karşılıklı paralel alanlardan Wedge ile ya da oblik alanlar ile GTV ye geniş emniyet sınırı ile Spencer ve ark., Head and Neck, 2008

23 Tümörün Yerleşim Yeri & Yayılımı Nüks nazofarenks kanserinde uygun seçilmiş hastalarda reirradiasyon ile lokal kontrol ve genel sağkalım artar Sonuçlar tümör büyüklüğü, yayılımı, RT tekniği ve dozu ile ilişkilidir. Teo ve ark., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998 Yu ve ark., Head and Neck, 2005 Lee ve ark., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007 Koutcher ver ark., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010 Keith ve ark., Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010

24

25 Tümör Büyüklüğü Sağkalımla ilişkili Tm yüzey alanı<125cm 3 Hacim<650 cm 3 De Crevoisier ve, JCO, 1998 Lokal kontrol-ptv PTV<27 cm 3 2 yıl LK %80 Chen IJROBP, 2011

26 HNSCC N: 96 SBRT Gy Gy 40 Gy Gy Medyan takip: 14 ay Rewigema, Am J Clin Oncol, 2011

27 Postoperatif Prognostik Risk Kriterleri Kurtarma cerrahisi sonrasında Makroskopik hastalık CS+ ECE, PNI, LVSI, multipl LN Postop RT+/- KT önerilir Postop RT ile HS Janot JCO, 2008 Kasperts Cancer, 2006 De Corvoisier Cancer, 2001 Kasperts Oral Oncol, 2005

28 Hasta Seçimi-Sonuç Kurtarma cerrahisi sonrasında yüksek risk faktörleri bulunan hastalar (CS+, ECE+, LN, LVSI) Medikal olarak küratif tedaviye uygun olan; ancak cerrahiye uygun olmayan hastalar Medikal olarak küratif tedaviye uygun olmayan; ancak palyatif tedaviden fayda görebilecek olan hastalar

29 Primer Reirradiasyon

30 İlk tedavilerde küratif dozlar Nüks Radyorezistan tümör kolonojeni Düşük doz RT yeterli değil

31 Radyorezistans Problemini Nasıl Doz eskalasyonu? Aşalım? Radyosensitizörler? Konkomitan kemoterapi? Hedefe yönelik tedaviler?

32 Doz-Cevap İlişkisi Var Mıdır?

33 Doz-Cevap İlişkisi Faz III çalışma yok Retrospektif serilerde doz artışının sonuçlar üzerine olumlu etkisi vardır Toplam doz??? Fraksinizasyon şeması??? 50 Gy Pek çok çalışmada 60 Gy Fu ve ark., IJROBP, 2009 Choe ve ark., Cancer, 2011 Salama ve ark., IJROBP, 2006 Lagendijk ve ark., Curr Opin Oncol,2007 Haraf ve ark., Ann Oncol, 1996

34 Rezidü ya da rekürren HNC reirradiasyon RT, KRT ya da KT RT (N = 124) 40 Gy <40 Gy Yanıt oranı %91 vs %33 GS anlamlı fark (+) Datta ve ark., Int J Clin Oncol 2003

35 SPT ya da rekürren HNSCC (N: 115) 58 Gy <58 Gy LK%56-%33* HS%38-%21* GS%30-%6* *P<0.05 Salama ve ark., IJROBP, 2006

36 Primer Reirradiasyon SPT ya da rekürren inop ve/veya unrezektable HNSCC (26 SPT) (N=34) Konvansiyonel fraksinizasyon TD: 60 Gy LBK %27 GS % yıl Lagendijk Radiother Oncol, 2006

37 Reirradiasyon-BRT BRT tek başına ya da EBRT ile birlikte %50-70 LBK (5 yıl) Deneyimli merkez Yüzeyel ve küçük boyutlu nükslerde Grimardve arkhead and Neck, 2006 Mazeron ve ark., IJROBP, 1987 Puthawala ve ark. IJROBP, 2001 Hepel ve ark., IJROBP, 2005

38 Sonuç Küratif tedavi Standard fraksinizasyon ile 60 Gy Önerilen IMRT/IGRT Gy

39 Postoperatif Reirradiasyon

40 Postoperatif Reirradyason UM (-) seçilmiş hastalarda kurtarma cerrahisi etkin Lokal ileri evre nükslerde sonuçlar Mc Laughlin ve ark., 1996 Ganly ve ark., 2005 Agra ve ark., 2006

41 Postoperatif Risk Faktörleri Gross hastalık+ CS+ Lokal Nüks ECE+ Multipl LN+ LVSI PNI Kasperts ve ark., 2006

42 GETTEC/GORTEC Prospektif Faz III 130 hasta kurtarma cerrahisi Makros. hastalık (N = 130) 60 Gy RT+ 5-FU ve Hidroksiüre RT: konvansiyonel ya da 3BKRT İzlem Grad 3-4 mukozit %28 RT+ 2 yıl Grad 3-4 toksisite %10 vs %39 Janot ve ark., JCO, 2008

43 Postoperatif Reirradiasyon-Sonuç Riskli hastalarda postop kemoirradiasyon ile LBK Toksisite??? RT teknik Fr. şeması

44 Toksisite

45 Toksisite Değişken Düşük Risk Orta Risk Yüksek Risk İlk RT zamanı (yıl) >3 1-3 <1 KPS <70 Tümör hacim <30 cm cm 3 >60 cm 3 GT bağımlılığı Yok Biraz Tamamen İlk RT dozu (Gy) < >60 Chen IJROBP, 2011

46 Normal Doku Komplikasyon Olasılığı??? Normal doku komplikasyon olasılığı için doz tanımları? Sadece preklinik veriler Kümülatif BED 130Gy SC 2Gy/46 Gy 1-2yıl 2Gy/23-24 Gy (tolerans dozun %50 si) Karotis arter tolerans dozu??

47 Toksisite Toksisite-Reirradiasyon 41 nüks HNSCC IMRT Toksisite-Kemo-Reirradiasyon RTOG İlk 90 günde 6/79 hasta kanama ve nötropeni ile ex Grad 3-5 akut toksisite %63 %78 toksisite %68 grad 3 ve 4 Akut komplikasyonlar; mukozit ve ağrı Goldstein ve ark., Head and Neck, 2008 RTOG-9911 Tedaviye bağlı ölüm %11 Nötropenik sepsis, degidratasyon, pnömoni ve strok Grad 3-5 toksisite %78 3 hasta geç dönemde ex karotid arter rüptürü, oral kutanöz fistül ve yumuşak doku nekrozu

48 Karotis Arter Rüptürü Literatürde 27 HNC-reirradiasyon serisinde 1554 hasta SRT, BRT, NPC, PNS yok Karotid arter rüptürü 41 (%2.6) %76 fatal Medyan süre 7.5 ay (0-54 ay) Konvansiyonel fr %1.3 Hastaların %36 kemo-reirradiasyon Akselere hiperfr % nüks HNC SBRT, medyan doz 30 Gy %15.2 (7 hasta) karotis arter kanaması G1:Karotis arterle ilişkili olmayan tümör G2:Karotis arteri <180 0 saran tümör G3:Karotis arteri saran tümör G4:Karotis artere invaze tümör G3 tümör kanama anlamlı McDonald ve ark. IJROBP, 2012 Cengiz ve ark., IJROBP, 2012

49 Tedaviye Bağlı Morbiditeyi Nasıl Azaltalım?

50 Geç Yan Etkileri Belirleyen En Önemli Prognostik Faktörler Hedef volüm Re-iradiasyon dozu Fraksiyon dozu Stevens ve ark., 1994

51 3B-KRT Yazar Medyan Doz (Gy) Hacim tanımı Milano 61 PTV=GTV+1cm Popovtzer 64 PTV=GTV+5mm Ozyigit 60 PTV=GTV+5mm Rusthoven 61.6 CTV=GTV+1-2cm PTV=CTV+5mm

52 IMRT Yazar Medyan Doz (Gy) Hacim tanımı Lee 59.4 PTV=GTV/CTV+1-2cm Sulman 60 CTV=GTV+1-2 cm; PTV=CTV+3-5mm Popovtzer 68 GTV=CTV; PTV=GTV+5mm Chen 66 CTV=GTV+1-5mm; PTV: CTV+3mm Langendijk 60 CTV=GTV+5mm; PTV=CTV+5mm Watkins 60 GTV=CTV; PTV=GTV+5mm

53 SBRT Yazar Medyan Doz (Gy) Hacim tanımı Roh 30 PTV=GTV+2-3mm Cengiz 30 GTV=CTV=PTV Unger 36 CTV=GTV+2-10mm PTV=CTV Ozyigit 30 GTV=CTV=PTV Comet 36 CTV=GTV+5mm PTV=CTV+1mm

54 Elektif Nodal Re-irradiasyon??? 66 rekürren HNC IMRT ve 3B-KRT GTV=CTV; PTV=GTV+5mm 47/66 nüks %96 alan içi %4 alan dışı Popovtzer ve rak., IJROBP, 2009

55 2. Yeni RT Teknikleri IMRT SRT Yüksek doz tedavi LBK Toksisite halen önemli bir problem

56 IMRT Yazar N Medyan Doz (Gy) LBK (%) GS (%) Geç toks(%) Lee Sulman Sher Chen Zwicker Popovzter

57 IMRT vs 3D-KRT LBK IMRT %52 vs %20 LK GS Lee ve ark., IJROBP, 2007

58 SRT Yazar N Medyan Doz (Gy) LBK(%) GS(ay) Geç Toksi(%) Unger* Roh Cengiz Ozyigit Rwigema

59 SRT vs 3B-KRT 51 LRNPC SBRT (24) 3B-KRT (27) 3B-KRT N=27 Medyan doz: 57 Gy (30-60 Gy) PTV=GTV+5-10mm 6 hasta ERT+BRT (HDR) SBRT, Cyberknife 30 Gy/5 fr GTV=PTV Medan takip=24 ay 2 Yıl LBK %82 vs %82, KSS %64 vs %47 Grad 3 toksisite %21 vs %48* Fatal kompliksayon %12.5 vs %14.8 Ozyigit ve ark, IJROBP, 2011

60 SRT Yüksek fraksiyon dozu ve toplam doz Radyorezistansla mücadele Hedef hacim etrafında hızlı doz düşmesi Tedavi hacminin küçüklüğü Tedavi süresi kısa SRS in mekanik doğruluk avantajı + Fraksiyone tedavinin radyobiyolojik avantajı

61 Reirradiasyona KT Eklenmesinin Ek Katkısı Var mıdır?

62 Primer Kemo-Reirradiasyon Pek çok çalışmada FU ve hidroksiüre 2 yıllık sağ kalım %5-45 KRT seçilmiş hasta grubunda yüz güldürücü sonuçlar!!! Hasta seçiminde nelere dikkat edilir? Prognostik faktörler Tümör özellikleri Toksisite Bir önceki KT te tolerans Vokes ve ark., JCO, 1989 De Crevoisier ve ark.,, Cancer 2001 Shaefer ve ark., Radiol, 2000 Janot ve ark., JCO, 2008 Spencer ve ark., Head and Neck, 2008 Langer ve ark., JCO,

63 İlk prospektif çok merkezli çalışma RTOG Hasta seçim kriterleri SPT /nüks ( 6ay ilk RT) 81 hasta. İlk RT dozu 45 Gy ve <75 Gy Nüks hasta tm %75 ilk tedavi alanı Tedavi protokolü 5-FU+Hidroksiüre 4 kür/5gün 1.5 Gy/fr bid, TD: 60 Gy Konvansiyonel RT %7.6 hasta hematolojik toksisite nedeni ile kaybedilmiş Medyan sağkalım 8.2 ay, 1 yıl GS %41.7 Gr 3-4 mukozit %19, Gr3-5 hematolojik toksisite %36 SONUÇ: Seçilmiş hasta grubunda KT+reirradiasyon>KT Spencer ve ark., IJROBP, 2001 Spencer ve ark., Head and Neck, 2008

64 Kemo-Reirradiasyon Makro + medyan 72 Gy Makro+ medyan 61 Gy 1.5 Gy/fr bid Konvansiyonel teknik Gemsitabin 5-FU Paklitaksel Kurtarma cerrahisi12/29 Medyan takip: 19.1 ay Makroskopik tm (+) N:19 5 yıl LBK %26.3 GS %45.1 Makroskopik tm (-) N: 10 5 yıl LBK %50 GS %70 14/29 hastada geç dönem toksisite (3 Gr4-5, 8 Gr 2-3, 3 Gr 1) Milano ve ark., IJROBP, 2005

65 Rekürren HNSCC/SPT N: 105 Orofarenks %27 İlk RT dozu:medyan 66.4 Gy RTOG 9911 protokolü Bid 1.5 Gy/fr/5 gün/2 hafta x4 + Sisplatin15 mg/m 2 IV+Paklitaksel 20 mg/m 2 IV+GCSF 1 ve 2 yıllık GS %50.2 ve %25.9 Grad 4 toksisite %28 SONUÇ Her ne kadar Grad 4 toksisite görülse de split-course reirradiasyon+sisplatin+paklitaksel tek başına KT ye göre sonuçları iyileştirdi.

66 Kemo-Reirradiasyon-Sonuç I KRT>KT KRT>RT Protokol?? Daha önce kullanılmış rejimlerden farklı olması önerilir!! Faz II çalışmalardan sonuç almak??? Platin bazlı KT ler etkin Taksan bazlı KT sonuçları daha iyi görünüyor

67 Reirradiasyona Hedefe Yönelik Tedaviler Eklenmesinin Ek Katkısı Var mıdır?

68 Yeni ajanlar KT ile birlikte ya da tek başına eklenebilir Temel amaç Radyorezistansı

69 Setuksimab 10 rekürren HNSCC Medyan sağkalım 7 ay GS (1yıl): %40, LK: %61 Setuksimab + Reirradiasyon RT 1.8 Gy/fr 50.4 Gy Toksisite arterial kanama, fleb nekrozu TMJ fibrozu, servikal özefagus stenozu Hasta sayısı RT dozu Zwicker ve ark., Starh Oncol, 2011

70 Ajan KT rert doz/şema N 1 yıl GS Yorum Erlotinib Gy 2.2 Gy/fr 14 %55 Faz II+ Erlotinib - 61,6 Gy 2.2 Gy/fr 14 %58 Faz II+ Setuksimab SBRT 35 %66 - Setuksimab - 66 Gy Gy/fr Setuksimab Gy 1.8 Gy/fr 7-2TY Bevacizumab FU+H Gy split course mg/kg Tirapazamin Sisp 72 Gy 1.8 Gy/fr akselere FazI Bortezomib Gy Gy/fr 9 - FazI

71 Sonuç ve Öneriler

72 Sonuçlar-I Toksisite riskinin yüksek olması nedeni ile hasta seçimi dikkatli yapılmalıdır Hasta seçiminde ilk RT dozu, nükse kadar geçen zaman, tümörün yayılımı ve yerleşim yeri ve komorbid hastalıklar göz önünde tutulmalıdır Hedef hacimlerin küçültülmesine olanak sağladığı ve LBK/GS sonuçlarının iyi olduğu için SRT, IMRT tercih edilebilir

73 Sonuçlar-II Postop riskli patolojik özellikleri olan seçilmiş postoperatif re-irradiasyon önerilmelidir. Yüksek risk kriterleri yok ise re-irradiasyon uygulanması önerilmez. Unrezektable hastalara eş zamanlı KT önerilmektedir.

74 Sonuçlar-III Mümkünse re-irradiasyon öncesi komplet cerrahi rezeksiyon/debulking yapılmalıdır Standart eş zamanlı KT rejimi henüz belirlenememiştir Semptomatik hastalığı olup küratif tedavinin uygun olmadığı hastalara palyatif reirradiasyon önerilebilir.

75 Teşekkür ederim