Genel bilgiler. rlı ise 10y % 95, lokal ileri ise 5y da % 65, metastatik ise 2y da

Transkript

1 Genel bilgiler ABD de yılda y kişiye iye RHK tanısı kişi RHK den ölüyor Böbreğe e sınırls rlı ise 10y % 95, lokal ileri ise 5y da % 65, metastatik ise 2y da %20 sağkal kalım.

2 Son yıllardaki y heyecan verici gelişmeler Minimal invaziv yöntemler Metastatik hastalıkta cerrahinin yeri Moleküler ler genetik temelli patogenez Hedefe yönelik y akıll llı moleküller ller ile tedavi

3 Sporadik böbrek brek tümörleri Tip Şeffaf Hücreli Papiller Kromofob Onkositom Sıklık %

4

5 Büyüme faktörleri reseptr eptörleri Extracellular Domain EGFR Cell Membrane Intracellular Domain P PLC P Grb2 Adaptor Proteins/ Signaling Enzymes PKC MAPK Signaling Cascades Nucleus Myc Gene Activation Cell Cycle Progression Fos Jun M G2 G1 S Survival Woodburn. Pharmacol Ther. 1999;82:241. Huang and Harari. Invest New Drugs. 1999;17:259. Proliferation of Tumor Cells Angiogenesis

6 EGFR/HER ailesi TGF alpha EGF Epi Ligand Binding BTC HB-EGF AR NRG2 NRG1 Epi HB-GF NRG1 BTC NRG2 NRG3 NRG4 Tyrosine Kinase EGFR HER1 C-erbB HER2 C-erbB2 HER3 HER4 Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550. Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159. Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1. Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102. Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.

7

8 EGFR ve proliferap roliferasyon EGFR sinyalleri cyclin D düzeylerini arttırır Cyclin D G1 checkpoint de önemli bir protein G0 HER1 DIMER Cell-cell Contact Differentiation Quiescence Terminal Cell Cycle Arrest Mitogens Growth Factors Nucleus Cyclin D Gene Activation Chromosome G1 Check Point Cyclin D Segregation M S Promotes GI S DNA Replication G2 Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102. Quon et al. Head Neck. 2001;23:147.

9

10 EGFR ve apoptoa poptozis Chemotherapy and radiation damage cells and promote BAX translocation and apoptosis EGFR/HER family signal transduction increases BCL2 and prevents apoptosis Death Signal Proapoptotic Antiapoptotic Jost et al. J Invest Dermatol. 1999;112:443. Mitochondrial Failure Caspases Repair Apoptosis Survival

11 EGFR ve anjiogenezisis EGFR signaling increases vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase levels EGFR VEGF VEGF MMPs Tumor Cell Capillary Endothelium MMPs Hanahan and Folkman. Cell. 1996;86:353. de Jong et al. J Pathol. 1998;184:53. Ravindranath et al. J Androl. 2001;22:432. O-charoenrat et al. Clin Exp Metastasis. 1999;17:631.

12 EGFR a a yönelik y tedavi stratejileri Anti-EGFR Blocking Antibodies Anti-Ligand Blocking Antibodies TK Inhibitors Ligand- Toxin Conjugates Antibody- Toxin Conjugates Noonberg and Benz. Drugs. 2000;59:753.

13

14 Anjiogene iogenezis Judah Folkman, M.D. Harvard Medical School, Boston

15 Anjio iogenezis sürdürülebilir tümör r büyümesi b için i in gerekli TAF (Tumour angiogenic factor) Folkman J. N Engl J Med 1971;285:1182 6

16 Anjiogene iogenezis tümör r oluşumunda umunda gelişiminde iminde ve metastazında gerekli Premalignant stage Malignant tumour Tumour growth Vascular invasion Dormant micrometastasis Overt metastasis (Avascular tumour) (Angiogenic switch) (Vascularised tumour) (Tumour cell intravasation) (Seeding in distant organs) (Secondary angiogenesis) Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:

17 Vasküler Endoteliyal Büyüme Fakt ktörü (VEGF) Hedefli tedavi VEGF ekspresyonue kspresyonu; sitokinler,, büyüme b faktörleri, hormonlar, hipoksi ve tümör t süpresör genleri tarafından düzenlenir. d RHK da ise VEGF ekspresyonu von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor geni inaktivasyonu ile düzenlenir. VHL RHK da sık k görüldg ldüğünden ve RHK deki anjiogenez ile direk ilintili olduğundan; undan; VEGF, RHK un tedavisinde çok önemli bir hedef haline gelmiştir.

18 Tumour characteristics and environment promote VEGF expression EGF Hypoxia PDGF IGF-1 IL-8 bfgf COX-2 Nitric oxide Oncogenes VEGF release Binding and activation of VEGF receptor Increased expression (MMP, tpa, upa, upar, enos, etc.) Survival P P Proliferation P P ANGIOGENESIS Migration Permeability IGF = insulin-like growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor

19 RHK un biyolojisi VHL sendromus kromozom 3p deki germline mutasyon ve RHK gelişmesi ile karakterizedir. Sporadik şeffaf hücreli h RHK da VHL tümör t süpresör gen inaktivasyonu ile karakterizedir. VHL gen inaktivasyonu hipoksi induced faktör α (HIF) birikmesine ve bu gelişimde imde VEGF artımına sebeb olur. VEGF artışı da tümör t anjiogenezisine neden olur.

20 VHL ve Sporadik Şeffaf hücreli h RHK Yazar VHLgeni mutasyonu Gnarra, % (56/98) Gallou, % (73/130) Brauch, % (68/151) Shuin, 1994 &Kondo, % (104/202) Yazar Herman, 1994 Clifford, 1998 Kondo, 2002 Brauch, 2000 VHL geni metilasyonu 19% (5/26) 15% (7/45) 5.4% (11/202) 7% (10/151) Total 8% (33/424) Schraml, % (38/113) Total 49% (339/694) Rini BI et al. J Clin Onc,2004

21 VHL, RHK un PATOGENEZ VHL gen ürünü Hipoksi Inducible faktör (HIF) VEGF Platelet Derived Growth Factor (PDGF) Eritropoetin

22

23

24

25

26 Anti-VEGF X X X C-RAF Inhibitor

27

28 116 hasta Ort: : 27 ay takip Hipertansiyon, proteinüri ri %10 cevap Progresyona kadar geçen en süre s istatistiki olarak uzun Sağkal kalım fark yok Avastin P P X X Growth P P Proliferation Migration Survival VEGF

29 Anti-VEGF vs Placebo

30

31 Sağkal kalım

32 Tirozin kinazlar Tirozin rezidülerini fosforile ederek hücre siklusunu etkilerler. TKların aktivasyonu büyüme b faktörlerinin upregulasyonuna ve kanser gelişimi, imi, proliferasyon, differensiasyon,, hücre h motilitesi, apoptosis ve hücre h yaşam amını etkileyen yaşamsal amsal yolları etkiler.

33 RHK un gelişmesinde önmeli moleküler yollar C225, Abx- EGF SDF EGF-R EGF/TGFα Tarceva, Iressa CXCR4 G protein Coupled receptor VEGF-R2 VEGF? ras PI-3K PTEN X AKT mtor CCI-779 raf RAD001 Survival Protein Synthesis BAY MEK HIF X VHL,O 2 Bevacizumab, VEGF TRAP Valatinib, AG SU11248, Sorafinib ZD2171 proteasomal degradation ERK

34 VEGFR İnhibitörleri (Tirozin kinaz inhibitörleri rleri) Ürün Firma Faz Etki mek. 1 Sorafinib Bayer Ph III Raf/VEGFR 2 Valatinib Novartis Ph III VEGFR Inhib all 1uM 3 Sunitunib Pfizer Ph III VEGFR, PDGFR, Kit, Flt-3 4 ZD6474 AstraZeneca Ph II VEGFR & EGFR, QTc in Ph I 5 CP-547,632 Pfizer Ph II VEGFR & FGFR Inhib. (No PDGFR) 6 CEP-7055 Cephaln/Sanofi Ph I VEGFR, Flt-3 Inhib, Prodrug 7 AG Pfizer Ph II VEGFR/FGFR/PDGFR Inhib 8 ZD2171 AstraZeneca Ph I VEGFR, PDGFR Inhib 9 CHIR258 Chiron Ph I VEGFR, FGFR, PDGFR, Lck, Fyn 10 KRN951 Kirin Ph I VEGFR, PDGFR Inhib 11 AMG-706 Amgen Ph I VEGFR, PDGFR, Kit inhib 12 AEE-788 Novartis Ph I EGFR,her-2 VEGFR Inhib. 13 Indolyl Quinolinone Merck Ph I Ph I data from healthy volunteers reported at AACR, Pyrimidopyridines Roche Ph I VEGFR, EGFR, FGFR, PDGFR Inhib 15 SU5416 Sugen/Pfizer Disc. 16 SU6668 Sugen/Pfizer Disc.

35 Rini B, Small E. J Clin Onc 23(5), 2005

36 SU11248: Sunitunib Çok hedefli tirozin kinaz inhibitörü. F 50 mg: Size 2 Caramel Opaque N H H 3 C O N H O 25 mg: Size 3 Swedish orange opaque N H CH 3 N CH 3 CH mg: Size 4 Swedish orange opaque Tirozin Kinaz inhibitörü Pfizer den oral, bioavailable küçük molekül, Selektif çok-hedefli inhibitör: PDGFR VEGFR KIT FLT3 Antitümör ve anti- anjiogenetik aktivite Uzun yarı ömür 40 saat Aktif metabolit

37 Tedaviye cevap Cevap Trial 1 No. (%) Trial 2* No. (%) Hastalar Toplam cevap Tam cevap Tam olmayan cevap 25 (40) 0 25 (40) 45 (42) 1 (1) 44 (41) Durağan an hastalık (SD) 3 ay 18 (28) 26 (25) Progresyon yon,, SD <3 mos 16 (25) 29 (27) Değerlendirelemeyen erlendirelemeyen 4 (6) 6 (6) * 6/05 itibari ile

38

39 Subcarinal LN Resolved Subcarinal LN Lung Nodule Renal Mass

40 Sunitunib ve klasik 2. basamak tedavilerin karşı şılaştırılması No. ORR TTP (Ay) SU % 8.3 Interleukin-2* 65 5% NA Interferon-α* 48 2% NA Avastin (yüksek doz)** 39 10% 4.8 Placebo** 40 0% 2.5 Faz II trials # 137 3% 2.9 *Escudier et al, 1999; **Yang et al, 2003; # Motzer et al, 2004

41 Sorafenib (BAY ) anjiogenez ve proliferasyonu hedefliyor Tumor cell Endothelial cell or Pericyte EGF Apoptosis Autocrine loop PDGF-β Paracrine stimulation PDGFR-β VEGF VEGFR-2 RAS RAS RAF MEK ERK Nucleus VHL HIF-2 Mitochondria EGF PDGF VEGF Proliferation Survival Mitochondria Apoptosis RAF MEK ERK Nucleus Angiogenesis: Differentiatio Proliferation n Migration Tubule formation Nexavar VEGFR ve and Raf kinazı inhibe eder,aynı zamanda MAPK/ERK pathway ilk aşamasını kontrol eder Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:

42 En büyük b k faz 3 RKT kabul kriterleri Histolojik tanısı olan inop ve/veya metastatik hastalık 8 ay içinde bir Sistemik tedavi başarısız (1:1) Randomization n~903 Stratification Prognosis Region Nexavar 400 mg bid Placebo Major endpoints Survival Progression Free Survival (PFS)

43 Phase III RKK: R Objekti tif cevaplar* Best Response RECIST Criteria Sorafenib (n = 451) CR (%) 1 (<1) 0 (0) PR (%) 43 (10) 8 (2) Durağan an hastalık (%) Placebo (n =4= 52) (%) 333 (74) 239 (53) Progresyon yon(%) (%) 56 (12) 167 (37) Kayıp (%) 18 (4) 38 (8) *Investigator assessment; patients randomized at least 6 weeks before data cut-off of May 31, Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.

44 Cevaba örnek 116 mm 104 mm Başlangıç 6.hafta

45 Sorafenib: tam olmayan cevap Baseline After 12 weeks

46 Faz III Metastatik RHK da Sorafenib: : PFS Proportion of patients progression free Sorafenib Placebo Censored observation Median Progression Free Survival Nexavar = 24 hafta Placebo = 12 hafta Hazard ratio (S/P) = 0.44 p-value < *Independently assessed Time from randomization (weeks)

47 Faz III Metastatik RHK da Overall survival* Sorafenib: sağkal kalım Sorafenib (n = 451) Placebo (n = 452) Censored observation Median Overall Survival Sorafenib = Ulaşılamadı Placebo = 14.7 ay Hazard ratio (N/P) = 0.72 p = 0.018* Time from randomization (months) *Results are from a planned interim analysis as per protocol (220 events) and are considered preliminary. Threshold for significance of interim analysis was P< Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.

48 Yan etkiler Yan etkiler Grade 3/4 Sorafenib Placebo Sorafenib Her derecede Placebo Cilt reaksiyonları(%) 25 (6) 134 (30) 30 (7) Halsizlik(%) 22 (5) 16 (4) 165 (37) 125 (28) Hipertansiyon (%) 16 (4) 2 (<1) 76 (17) 8 (2) Dispne (%) 16 (4) 11 (2) 65 (14) 52 (12) Ağrı (%) 13 (3) 8 (2) 29 (6) 24 (5) Anemi (%) 12 (3) 20 (4) 34 (8) 33 (7) Diare(%) (%) 11 (2) 3 (1) 195 (43) 58 (13) Low rate of drug discontinuation for adverse events: 10% Nexavar vs 8% Placebo Kemik ağrısı a (%) (%) 3 (1) 15 (3) 34 (8) 35 (8) Safety profile supports chronic administration and use in combination regimens Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.

49 Sonuç ASCO 2005 Sorafenib PFS ı plaseboya (6 hafta) göre g anlamlı biçimde imde uzatmaktadır r (24 hafta) (Ratain et al.) ASCO 2005 de Escudier et al. bu veriyi teyid etmiştir. tir. (24 vs 12 hafta) Sorafenib ile ciddi tümör küçülmesi izlenmiştir. Sorafenibin in yan etkileri minimal ve tolere edilebilir düzeydedir. d

50 Hedefe yönelik y tedaviler ve hedefleri Esas antianjiogenetik Esas antiproliferatif Ürün VEGF VEGFR PDGFR EGFR Raf mtor Avastin (altuzan ) Nexavar Sutent Tarceva AG CCI-779

51 Sorafenib ve Sunitib FDA ilerlemiş RHK primer tedavisinde sorafenibe Aralık,20,2005 tarihinde ve Sunitib e Ocak 26, 2006 da onay vermiştir.

52

53

54 CCI-779 (temsilorimus( temsilorimus) mtor (mammalian target of rapamycin) kinazı inhibe ederek proliferasyonu durdurur. 110 hastada %5 pr %40 Stable hastalık TTP 5.8 ay ve sağkal kalım 12 ay Atkins et al, 2002

55

56 BEST Trial

57 Sonuç Bu tedavilerle tam cevap fevkalade nadirdir. Sağkal kalımda,, tümör t r stabilizasyonunun etkisi bilinmemektedir. Bu nedenle bu ilaçlar ların n kesin etki profili net değildir. Bir ilaçın diğerleri ile karşı şılaştırılması şu u anda mümkün n değildir. Toksisite profili i tam olarak bilinmemektedir. Bu nedenle kar/zarar hesabı kesin olarak yapılamamaktad lamamaktadır. Maliyet ağıa ğırdır. r.

58 Bütçe e uygulama talimatı Kanser İlaçları Verilme İlkeleri Interferon Alfa 2a-2b, 2b, Eritropoietin Alfa-Beta, Darbepoetin, Filgastrim, Trastuzumab, Rituximab, İnterleukin-2, Bevacisumab, Cetuximab, İbritumomab, İmatinib, Gefinitib, Erlotinib, Octreotid, Bortezomib, talidomit etken maddelerini içeren ilaçlar lar tıbbi t onkoloji ile pediatrik onkoloji, hematoloji veya pediatrik hematoloji ve Radyasyon onkoloji uzmanlarınca nca düzenlenmid zenlenmiş sağlık k kurulu raporlarına istinaden tüm t m hekimlerce yazılabilir

59 Kanser İlaçları Verilme İlkeleri; tarihli talimatta aşağıa ğıdaki şekildedir: Ancak, klasik kemoteröpik İlaçlar lar (Adriamisin( Adriamisin, dakarbazin, epirubisin, etoposid, fluorourasil, ifosfamid, karboplatin, metotreksat, siklofosfamid, sisplatin, tamoksifen, vinblastin, vinkristin, mitoksantron, klorambusil, melfalan, busulfan, merkaptourin, bleomisin, mitomisin C, hidroksiüre re ve mitotan) ) (a) bendindeki nitelikleri taşı şıyan sağlık k kurulu raporu ile, tıbbi t sorumluluğu, u, tedaviyi planlayan uzman hekime ait olmak üzere, uygun görüldg ldüğü durumlarda kullanılabilir. labilir.

60 Kanser İlaçları Verilme İlkeleri; tarihli talimatta aşağıa ğıdaki şekildedir: İnterferon alfa 2a-2b 2b, eritropoietin alfa-beta, darbepoetin, trastuzumab, rituximab,, (rituximab( rituximab; nükseden veya kemorezistan CD20 pozitif foliküler ler lenfoma, diffüz büyük k B hücreli lenfoma, mantle hücreli lenfoma tanılı hastaların tedavisinde, evre III veya evre IV CD20 pozitif foliküler ler lenfomalı hastalarda CVP siklofosfomid, vinkristin, prednisolon tedavisine ek olarak, CD20 pozitif diffüz büyük B hücreli h lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak kullanımı endikedir.. Yukarıda bahsedilen foliküler ler lenfoma ve mantle hücreli lenfomada maksimum 8 dozda kullanımı geri ödenir. Bu iki durumda rituximab kullanımına na cevap veren ancak progresif hastalık k gelişen en olgularda ilave olarak 4 doz daha kullanılabilir. labilir. CD20 pozitif diffüz büyük k B hücreli h lenfomada maksimum 8 doza kadar geri ödenir. İbritumomab tiuxetan terapötik tik rejiminin bir parças ası olarak kullanıld ldığında maksimum iki doza kadar geri ödenir. denir.),

61 Kanser İlaçları Verilme İlkeleri; tarihli talimatta aşağıa ğıdaki şekildedir: interleukin-2, bevacisumab, cetuximab, ibritumomab, imatinib (Imatinib;; onkoloji veya hematoloji uzmanının bulunduğu u en fazla 6 ay süreli s sağlık k kurulu raporu ile bu uzmanlar tarafından reçete ete edilir.), gefinitib, erlotinib, octreotid (Octreotid;; akromegali tedavisinde endokrinoloji uzmanlarınca nca reçete ete edilir.), bortezomib, talidomit, imiquimod, temozolomide etken maddelerini içeren i ilaçlar lar tıbbi onkoloji ile pediatrik onkoloji, hematoloji veya pediatrik hematoloji uzmanlarınca, nca, ayrıca bu uzmanların n bulunduğu u hastanelerde diğer hekimlerce tavsiye edildiğinde inde yukarıda sayılan uzmanların n uygun görüşüyleg (raporda onay kaşe e ve imzası ile), sayılan uzmanların n bulunmadığı hastanelerde ise hastalıkla ilgili branşlarda diğer uzmanlarca düzenlenmid zenlenmiş sağlık k kurulu raporlarına istinaden tüm t m hekimlerce yazılabilir. Bu ilaçlar ların n onkoloji dışıd kullanımlar mları ilgili alanlarındaki ndaki uzman hekimler tarafından yapılabilir.

62 En sonun sonu... Lütfen ürolog gibi kalalım. KVC gibi konseylerde kardiologların istediği i ameliyatı yapan teknisyenler olmayalım Bu konuları Bizi ilgilendirmez diye kenara bırakmayalb rakmayalım m hatta özellikle sahip çıkalım

63

64 Is there cross-resistance resistance between these agents?if they hit the same pathways,how how do they interact? If a patient s cancer progresses on one but not on another,we will need to make choices as to which one to use first. What about the mechanism of resistance?is there physiologic resistance with increased hypoxia- induced factor or are there mutations within the tumor cell that lead to resistance? Are there rebound effects as suggested by the ran- domized discontinuation trial of sorafenib?in this trial the time to progression for patients who dis- continued sorafenib treatment was only 6 weeks even though their condition had been stable for 12 weeks. (See ASCO report in this issue regarding this trial.) Can these targeted agents be started without deleteri- ous effects after being discontinued?what is the optimal schedule?is chronic administration better than intermittent? Are there surrogate markers of efficacy that can help sort this out?what is the role of markers such as circulating and bound vascular endothelial growth factor (VEGF)and circulating endothelial cells?

65

66 Modulating VEGF

67 Bevacizumab Binds VEGF Anti-VEGF antibody (Bevacizumab) VEGF P P P P VEGFR-1 P P P P VEGFR-2 Endothelial cell Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.

68

69 Other Agents Phase III PTK787 (Vatalanib( Vatalanib; Novartis) Neovastat (AE-941; Aeterna) Phase II AG (Pfizer) AMG 706 (Amgen) GW (GSK) ZD6474 (Astrazeneca( Astrazeneca) 2-methoxyestradiol (Panzem, Entremed) Phase I IMC-1C11 (Imclone( Imclone) AZD2171 (Astrazeneca( Astrazeneca) AEE-788 (Novartis( Novartis) CEP-7055 (Cephalon( Cephalon) AVE-005/VEGF 005/VEGF-Trap (Regeneron/Sanofi-Aventis) NM-3 3 (Genzyme( Genzyme)

70 Bevacizumab - Don t t Forget Caution in patients with bleeding or thrombosis risks Monitor blood pressure and treat hypertension Image CNS prior to initiation of therapy

71 Take Home Points Tumor angiogenesis is an important process for tumor growth and metastases Inhibition of angiogenesis by VEGF inhibition has antitumor efficacy with clinical implications Metastatic colorectal cancer with first-line 5FU-based regimens Metastatic breast cancer with first-line paclitaxel Metastatic non-squamous NSCLC with first-line paclitaxel/carboplatin Renal cell cancer second-line use

72 Can We Afford This??? Bevacizumab costs $4,000 every 2 weeks = $104,000/year Cost-effectiveness studies Molecular or clinical markers of benefit VEGF expression does not predict Correlative studies from ECOG 2100 and others

73 Agents targeting the VEGF pathway Antibodies inhibiting VEGF receptors Antibodies inhibiting VEGF (e.g. Avastin TM ) Permeability Soluble VEGF receptors (VEGF-TRAP) VEGF VEGF receptor-2 Cation channel P P P P Small-molecules inhibiting VEGF receptors (TKIs) (e.g. PTK-787) P P P P P P P P Ribozymes (Angiozyme) Migration, permeability, DNA synthesis, survival Angiogenesis Lymphangiogenesis

74

75

76 VEGF Receptors

77 A flow chart of our proposed approach is shown in fig 1. Besides establishing the heredity of the tumours by family history,, it is equally important to establish the associated clinical features including other type of tumours in the family and the exact histology of the renal tumours. Some of the syndromes have very distinct associated features, such as the angiomas and phaeochromocytomas in VHL. If these tumours are found together with CCRCC, genetic testing for VHL should be initiated.. On the other hand, the histology of PRCC should straightaway divert the clinician from VHL. If type 1 PRCC is found,, it should be considered for MET mutation

78 analysis. For type 2 PRCC, the new syndrome of hereditary leiomyomatosis and RCC should be considered and therefore further radiological investigations for uterine leiomyoma and skin examination are indicated. Genetic testing using linkage analysis of chromosome 1q markers can also be performed if the family has a number of affected cases. In the case of familial CCRCC without the classical VHL related features, the first genetic test should be cytogenetic studies to look for chromosome 3 translocations. Those families without chro-mosome 3 translocation most likely represent new genetic entities and should be further investigated by linkage analysis. Undoubtedly, with time, more familial renal tumours will be characterised better both clinically and genetically. Besides the hereditary cases, the patients with bilateral tumours should also be taken into consideration because they are more likely to have underlying genetic defects. Even in the absence of family history, these patients may carry de novo mutations representing the first mutants of a syndrome. Therefore they should be assessed and followed up.

79

80 Böbrek tümörlerit

81

82

83 SU11248 Phase II: Clinical Results Baseline After 4 weeks of SU11248 After 8 weeks of SU11248

84

85

86 Bevacizumab Recombinant humanized monoclonal IgG 1 antibody Recognizes all isoforms of VEGF 1 Estimated half-life life approximately 20 days (range, days) 1. Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.

87 BAY BAY is a Raf kinase inhibitor Raf-MEK MEK-ERK ERK pathway involved in tumor growth VEGF and PDGFR inhibitor (Wilhelm AACR 2003)

88 Therapeutic inhibition of VEGF in RCC Miscellaneous anti-vegf agents Thalidomide AE-941 (Neovastat( Neovastat) Binding antibodies to the VEGF protein Bevacizumab (Avastin) VEGF-trap VEGFR inhibitors SU11248 PTK787 BAY

89 Rini B, Small E. J Clin Onc 23(5), 2005

90 Phase II Trial of Bevacizumab and Erlotinib in Patients with Metastatic Renal Carcinoma (RCC) CR Week PR Stable A A A A Reevaluate T Continue treatment for 12 months or until tumor progression Progression Off treatment Doses: Bevacizumab 10mg/kg, IV infusion, q 2 weeks Erlotinib 150 mg PO daily

91 Response to Bevacizumab + Erlotinib

92 Phase II Avastin + Tarceva Subjects with metastatic renal cell carcinoma; first-line (n = 100)) Arm 1: Avastin + Tarceva x 12 months Arm 2: Avastin + placebo x 12 months Treatment until progression or a maximum of 12 months No crossover to Tarceva from placebo arm Primary endpoints : PFS and RR Avastin dose = 10 mg / kg IV q 2 wks Tarceva dose = 150 mg p.o. q d Study complete 4/05, Genetech press release11/05 No Difference

93 Tumors With EGFR Dysregulation Glioma Head & Neck Colorectal Lung Renal Breast Esophagus Gastric Ovarian Pancreatic Bladder Prostate Cervical Woodburn. Pharmacol Ther. 1999;82:241.

94 The Angiogenic Phenotype Somatic mutation Small avascular tumor Proangiogenic factors secreted by tumor and stroma Tumor growth and metastasis Angiogenic inhibitors may prevent neovascularization and induce vascular regression = Proangiogenic factor, VEGF = Angiogenic inhibitor Carmeliet and Jain. Nature. 2000;407:249.

95 MOLECULAR TARGETING Avastin(bevacizumab bevacizumab) monoklonal antikor ikor- VEGF bloke ediyor SU11248-Protein tirozin kinazı inaktive ederek VEGF bloke ediyor, antianjiojenik Gleevec- C-Met bloke ediyor Thalidomide- antianjiojenik BAY VEGF ve EDGF bloke ediyor Stem cell transplant(ifn (IFN-IL2 IL2 ile birlikte) Vaccine tedavileri

96

97

98

99

100 EGFR DisD isregulasyonu örnekleri Overexpress Ligand Overexpress Receptors Mutations Conferring Constitutive Activity Phosphatase EGFR v.ii/iii HER1 and HER2 EGFR v.i Defective Internalization or Defective Downregulation by Phosphatase Khazaie et al. Cancer Metastasis Rev. 1993;12:255. Wiley and Burke. Traffic. 2000;2:12.