TÜMÖR BELİRTEÇLERİ VE HASTALIĞIN BİREYE ÖZGÜ YÖNETİMİ Doç. Dr. Yasemin BASKIN Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Temel Onkoloji AD Bireye Özgü Tıp ve Farmakogenomik/Genetik Uygulama ve Araştırma Merkezi
Kanser Önemli Bir Sağlık Sorunudur Kanser milyonları etkileyen, Hastalık ve ölüm hızı artış eğilimi gösteren bir sağlık sorunudur.
Kanser Önemli Bir Sağlık Sorunudur 2020 yılına kadar; Hastalığa yakalanma hızının 10.9 milyon yeni olgu/yıl dan 20 milyon olgu/yıl a Ölüm hızının 6.6 milyon olgu/ yıl dan 10 milyon olgu/yıl a Artacağı Tahmin Edilmektedir.
Kanser Önemli Bir Sağlık Sorunudur Bu alandaki uzmanlar; Bu artışı etkileyecek ve önleyecek İki temel politikayı tartışmaktadırlar:
Kanser Önemli Bir Sağlık Sorunudur 1. Kanser Önleyici Politikaların Başarısı 2. Araştırma Sonuçlarının Temel Bilimlerden, Klinik Uygulamalara Aktarılması (Translasyonel Tıp) Konusundaki Başarılar Bireysel tıp uygulamaları ve risk değerlendirmenin başarılması Erken tanının başarılması Yeni tedavi yaklaşımlarının başarılması
Teknolojik Gelişim Tıpta Temel Kavramları Değiştirmiştir İnsan Genom Projesi;
Teknolojik Gelişim Tıpta Temel Kavramları Değiştirmiştir Genden Proteine;
Teknolojik Gelişim Tıpta Temel Kavramları Değiştirmiştir Proteomics Allergenomics Cardiogenomics Enviromics Epigenomics Pharmacogenomics Metabolomics Lipidomics Etc Omik ler ile bireyler arası farklılıklar moleküler düzeyde saptanabilir oldular.
Sonuçta İnsanlar Farklıdır
Sonuçta İnsanlar Farklıdır Her insanın kanseri de farklıdır
İnsanlarda Kanser Nasıl Gelişir? Kolorektal kanserlerin gelişimini açıklamak üzere iki model tanımlanmıştır. 1. Kromozomal instabilite yolu 2. DNA mikrosatellit instabilitesi yolu
Kolorektal Karsinogenez 1. Kromozomal İnstabilite Yolu Mutasyon ve gen kayıplarının birikmesi ile gözlenen sürecin klinik sonucu Savaş ve ark.2007 Güncel gastroenteroloji
Kolorektal Karsinogenez 2. DNA Mikrosatellit İnstabilitesi Yolu KOLOREKTAL KARSİNOGENEZ 2. DNA MİKROSATELLİT İNSTABİLİTESİ YOLU Mutasyon ve ve gen gen kayıplarının birikmesi birikmesi ile gözlenen ile gözlenen bu sürecin klinik sürecin sonuçları; klinik sonucu Savaş ve ark.2007 Güncel gastroenteroloji
Kolorektal Karsinogenez Bu genetik değişimler sonucu kolon kanserlerinde karyotipte yaygın bir kromozomal/ DNA Mikrozomal instabilite gözlenir.
Her Kanser Farklıdır Her kanserde bireye özgü bir seri genetik değişim birikir. Her biri farklı bir genetik değişim setine sahiptir. Histolojik görünümleri benzer olsa da tümör davranışları ve sağaltıma yanıtları farklı olacaktır. Molecular Biology of The Cell,2002
Tıpta Bu Farklılık, Tanıdan Tedaviye Kadar Yansır Neden bazı insanlar kanser olur da bazıları olmaz? Kanser neden bazı kişilerde daha saldırgandır? Neden bu ilaç sizde etkisini gösterir de beni etkilemez? Neden bazılarında standart dozun yarısı yeterlidir? Bireysel Tıp Yaklaşımı bu sorulara yanıt arar. (FDA Klinik Farmakoloji ve Biyofarmasötik Bölümü Başkan Yardımcısı Felix Frueh in bireyselleştirilmi ştıp yorumu)
Bireysel Tıp Yaklaşımı Geçmiş Tıp Yaklaşımı, tek ölçüt ve dozun herkese uygun olduğu temeline dayalıdır ve istatistikî olarak anlamlılık sınırları içindeki değişimleri kapsar. Günümüz Tıbbı; Gelişen teknolojiye göre daha küçük alt gruplarda tanıladığımız ve gruplayarak tedavi önerdiğimiz bir gelişim çizgisi izler.
Bireysel Tıp Yaklaşımı Bireysel tıpta ise söylem; doğru zamanda, doğru hasta için konulan kişiye özel tanı ve sağaltım içinde, uygun dozda ve uygun ilaç şeklinde olmaktadır.
Bireysel Tıp Yaklaşımı Hippocrate ile başlayan bireysel yaklaşım; Hippocrates (M.Ö. 460-M.Ö. 377) (phlegmatic/soğukkanlı hastaların soğuk yiyecekle beslenmesi)
Bireysel Tıp Yaklaşımı Kişinin genleri, proteinleri ve çevresi hakkında moleküler düzeyde bildiklerimizi, Hastalığının tanısı Hastalıktan koruma Hastalığının tedavisi için Kullandığımız bir yaklaşıma evrimleşmiştir.
Kanserin Yönetiminde Belirteç Kavramı Kişinin genleri, proteinleri ve çevresi hakkında moleküler düzeyde bildiklerimizi, Hastalığının tanısı; Hastalıktan koruma; Hastalığının tedavisi için; HASTALIĞIN YÖNETİMİ kullanırız.
Kanserin Yönetiminde Belirteç Kavramı Bireyin performansının değerlendirilmesinde Biyokimyasal, hematolojik değerlendirmeler. Kanser olacak mı? Kanser riski var mı? Yatkınlık markerları Kanser mi? Kanserin hangi tipi? Tanısal biyomarkerlar Kanseri nasıl seyredecek? Yaşam beklentisi ne kadardır? Nüks oldu mu? Prognostik biyomarkerlar Hangi ilacı seçeyim? Tedavim işe yarar mı? Prediktif biyomarkerlar, farmakogenomik, farmakogenetik biyomarkerlar, teranostik biyomarkerlar
Tümör Belirteçlerinin Yanıtları
Biyomarker/Belirteç kavramı KAYNAK National Cancer Institute MedicineNet Dictionary Görüntümele Markerları Merkezi (Massachusetts General Hospital) Biomarker Consortium (NIH) TANIMLAMA Kan, vücut sıvısı yada dokularda bulunan Normal ve anormal süreçleri yada hastalık durumlarının ve tedaviye vücudun göstereceği tepkilerin göstergesi biyolojik molekül Hastalığın ilerlemesini ya da tedavi etkilerini ölçmek için kullanılabilecek biyokimyasal özellik Hastalık varlığı yada şiddetiyle ilişkili Anatomik, fizyolojik, biyokimyasal yada moleküler parametreler Nesnel olarak ölçülen normal biyolojik sürecin, patojenik sürecin ya da tedaviye verilen farmakolojik tepkilerin göstergeleri Fiziksel bir ölçüm, bir protein, RNA, DNA, metabolit, bir hücre.
Tümör Belirteçleri Moleküler veya biyokimyasal belirteçler: Vücut sıvılarında ve tümör dokularında bulunan markerlar Kanserde gen veya protein gibi gen ürünleri Metabolizma ürünleri
Tümör Belirteçleri
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Kanserin önlenmesi koruyucu uygulamalar BRCA1 gen mutasyonları meme, yumurtalık ve olasılıkla prostat ve kolon kanseri için yüksek riske yaratır. %56 86 & %7 BRCA2 genindeki değişiklikler meme, pankreas, safra kesesi ve mide kanseri ile ilişkilidir. BRCA1 Koruyucu Gen Tümör Süpresör
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Kanserde Kanserin önlenmesi Bireysel koruyucu Tıp Uygulamaları uygulamalar Herediter nonpolipozis kolorektal (HNPCC) kanserlerde; DNA tamir genleri MLH1, MLH2, MSH6, PMS2 gen mutasyonları Ailesel adenomatöz polipozis (FAB); APC gen mutasyonları Çoklu endokrin tümörlerde (MEN); PTEN gen mutasyonu Herediter gastrik kanserlerde; CDH1 gen mutasyonu
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Kanserin önlenmesi koruyucu uygulamalar Yüksek Riskli Grup Taranır. Popülasyona özgü tanımlanmış mutasyonlar. Mutasyonu olan bireyler; Genetik danışmanlık verilir. Ulusal sağlık politikalarına göre değişken ASCO «American Society of Clinical Oncology» NCCN «National Comprehensive Cancer Network» Sağlıkta Uygulama Tebliği Risk azaltmaya yönelik yöntemlerle korunur
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Kanserin önlenmesi koruyucu uygulamalar Meme kanserinde; Proflaktik mastektomi Proflaktik salpingo-ooforektomi Kemoprevensiyon (tamoksifen vb) Yaşam-Tutum-Davranış Değişimi Koruyucu izlem gibi yaklaşımlar ile Hastalık oluşmadan yada çok erken dönemde tanılanırlar
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Kanserin Tanılanması Lösemiler; BCR-ABL, E2A-PBX1, TEL-AML1, ve MLL (yeniden düzenlenmiş ve füzyon genler) Philadelphia kromozomu, t(9;22), BCR-ABL füzyon proteini KML tanısı
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Kanserin Tanılanması Meme Kanseri; Subtipleri belirleyen gen ekspresyon/protein profilleri ER(+) tümörler Luminal A Luminal B Basal ERBB2-overexpressing Normal breastlike 1944 tümör serilik grupta; 25 protein Bertucci (2006) Mol. Cell. Proteomics. 5:1772-1786.
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Kanserin İzlenmesi Hastalık davranışını belirleyen gen ekspresyon/protein profilleri Meme kanserinde Oncotype DX, 21 gen paneli ER+ tümörde rekürrens riski Mammaprint, 70 gen paneli metaztaz riskini öngörür.
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Kanserin İzlenmesi 21 öngürü proteini, 552 tümör serisi, doku mikroarray 5 yıl-metastazsız süre Bertucci (2006) Mol. Cell. Proteomics. 5:1772-1786.
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Kanserin İzlenmesi iyi/kötü prognoz ayrımı öngörü oranı %90
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Kanserin İzlenmesi «Alt Grupların Tanınması» 100 Yıl önce 80 Yıl önce Personalized Medicine Saves Lives Disease of the Blood 5 Year Survival ~ 0% 60 Yıl önce Leukemia or Lymphoma Chronic Leukemia Acute Leukemia Preleukemia Indolent Lymphoma Aggressive Lymphoma Günümüz 38 Leukemia types identified: 51 Lymphomas identified: Acute myeloid leukemia (12 types) Mature B-cell lymphomas (14 types) Acute lymphoblastic leukemia (2 types) Mature T-cell lymphomas (15 types) Acute promyelocytic leukemia (2 types) Plasma cell neoplasm (3 types) Acute monocytic leukemia (2 types) Immature (precursor) lymphomas (2 types) Acute erythroid leukemia (2 types) Hodgkin s lymphoma (5 types) Acute megakaryoblastic leukemia Immunodeficiency associated lymphomas (5 types) Acute myelomonocytic leukemia (2 types) Other hematolymphoid neoplasms (7 types) Chronic myeloid leukemia Chronic myeloproliferative disorders (5 types) Myelodysplastic syndromes (6 types) Mixed myeloproliferative/myelodysplastic syndromes (3 types) 70% Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA, Clegg L, Mariotto A, Feuer EJ, Edwards BK (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2002, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2002/, based on Nov 2004 SEER data submission, posted to the SEER web site 2005.
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Tedavi seçimi teranostik belirteçler Morfolojik değerlendirme (AML) Fluorescence-Activated Cell Sorting Sitogenetik Tanımlama *t(15;17) ( APL-Akut Promiyolositer Lösemi) Moleküler Analizler *PML/RAR PML/RAR (retinoik asit reseptörü) füzyon proteinin patogenetik rolü ( All-trans retinoik asit (ATRA) tedavisi) Sağkalım %0 & % 80
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Tedavi seçimi teranostik belirteçler Patogenezinde yer alan moleküle özgü ilaçlar; Hedefe yönelik tedaviler Hedef; Büyüme faktör reseptörleri ve reseptör yolağı
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Tedavi seçimi teranostik belirteçler Hedefe yönelik tedavilerde bireysel yaklaşım Farmakogenomik ve teranostik belirteçler Hedef moleküler yapı yok yada hasarlı ise ilaç yanıtı değişir yada olmaz yalnızca HER2 geni sunumu artmış olan hasta HER2 ye karşı geliştirilen monoklonal antikor (HERCEPTİN) sağaltımından yarar görür.
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Tedavi seçimi teranostik belirteçler
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Kolon Kanserinde Etkisiz Sağaltım Oranını Azaltmıştır. KRAS TESTİ Erbitux sağaltımı Yanıtsız olgular/bedel etkin Erbitux sağaltımı Başarılı Sağaltım Langreth, R. (2008), Imclone s Gene XXVII. Test Battle, Ulusal Forbes.com, Biyokimya Kongresi 16May ANTALYA 2015
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Tedavi seçimi teranostik belirteçler İlaç Metabolizmasının Kişiye Özgü Moleküler Düzeyde Tanımlanması Epidemiyolojik çalışmalar Popülasyonda UGT1A1 mutasyonunun % 10 olduğunu göstermiştir. Bu kişilerde irinotecan benzeri sağaltımlarda ölümcül nötropeni gelişir. Bu nedenle başka bir yöntemle sağaltılmalıdırlar.
İlaç Metabolizmasının Kişiye Özgü Moleküler Düzeyde Tanımlanması İlaç Metabolizmasına Göre Bireyler: Hızlı Metabolizörler (EM) Orta Hızlı Metabolizörler (IM) Yavaş Metabolizörler(PM) Ultra Hızlı Metabolizörler (UM)
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Tedavi seçimi teranostik belirteçler Etkin Tedavi kararı Personalized Medicine is Pancreatic Cancer Suspected Pancreatic Cancer Watch And Wait Pancreatectomy Increased Risk Insulin Insufficiency İki Kötü Secim Suspected Pancreatic Cancer PathFinderTG Diagnostic Multiple high-percentage allelic imbalance mutations of chromosomes 1p, 9p, 10q, and 17q 30% 70% Pancreatic Cancer Treat Aggressively Benign Condition Do Nothing Bilgilendirilmiş Seçim Rina Wolf Testimony before House Committee on Small Business, Subcommittee on Regulations, Healthcare and Trade, May 14, 2008
Tümör Belirteçleri Fizyolojik / Fiziksel/Mekanik belirteçler: Vücuttaki fonksiyonel proseslerle ilişkili Görüntüleme tekniklerindeki gelişmeler İnmeden etkilenen beyin bölgelerindeki kan akışı (tedavi başarısının göstergesi) Isı artışı Doku içi/dışı sıvı akışı Hücresel gerginlik A new Mac OS X application for rapid measurement of brain blood flow in acute stroke patients. Drabycz S and Mitchell JR. Poster presentation by S Drabycz at the Apple Worldwide Developers Conference (WWDC), San Francisco, California (2006).
Endotel hücreleri üzerindeki sıvı akımı kuvveti Kemik hücreleri üzerindeki basınç kuvveti Epitel hücrelerindeki dinamik gerilim kuvveti Hastalık süreçlerinde değişkenlik gösterirler Ekstrasellüler matriks aracılığı ile komşu hücrelerde de değişim yaratırlar A laser deflected on the back of an atomic force microscope cantilever is measured by a photo sensitive detector (PSD). This allows for measurements of cantilever deflection to be recorded. (b) AFM force-indentation curves are often used to measure cellular elasticity,
Hücre şekli ve değişimi hastalık /sağlık süreçleriyle ilişkilidir Force probing cell shape changes to molecular resolution. Martin P. Stewart1, 2, Yusuke Toyoda2, Anthony A. Hyman2, Daniel J. Muller1 Trends in Biochemical Sciences Volume 36, Issue 8, August 2011, Pages 444 450
Anatomik belirteçler: Organizmanın veya ilişkili kısımların yapısı (beyin karaciğer gibi organların yapılarını incelemek vb) Hungtinton hastalığı-beyin yapılarının ölçüleri Proteinlerin hücredeki yerleşimleri (nükleer, sitoplasmik) Görüntüleme tekniklerindeki gelişme
Overview of various types of currently commercially available in vivo molecular multimodal imaging systems and applications. From Imaging preclinical tumour models: improving translational power Marion de Jong, Jeroen Essers& Wytske M. van Weerden Nature Reviews Cancer 14, 481 493 (2014) doi:10.1038/nrc3751 XXVII. Ulusal Biyokimya Kongresi ANTALYA 2015
A Novel Biosensor Assay for Detecting Activation of Endogenous EGFR in Living Cells - See more at: Tek-molekül lokalizasyonu, GFP ( green fluorescent protein tag) proteinleri ile yüksek afinitede algılama camelid antikorlar (nanoantikorlar) "nanoscopy." Biowire Spring 2011 Cell Lines Models of Disease Subscribe to Biowire and ebiowire Download Biowire Spring 2011 (7.0 Mb PDF) Biowire Spring 2011 Home -See more at: http://www.sigmaaldrich.com/technical-documents/articles/biowire/egfr.html#sthash.ttbobqts.dpuf XXVII. Ulusal Biyokimya Kongresi ANTALYA 2015
Yeni Yaklaşımlar Fluorescent, aptamer, nanoparticle ile hedef belirteçler İnvivo live-cell imaging Real time Sensör platformları
Yeni Yaklaşımlar
Yeni Yaklaşımlar
Likit Biyopsiler Kanserde hastalığın güncel takibinde girişimsel olmayan bir yaklaşımdır. Kanserlerin tanısı cerrahi girişim ile alınan kitle yada biyopsi örneklerinden immunohistokimyasal olarak konulmaktadır. Kanser zamanla değişir, ancak tüm sağaltım parametreleri eski durumuna göre düzenlenmektedir. Likit biyopsi ile kanser tanımlaması günceldir, tekrarlayan ölçümler girişim gerektirmeden yapılabilir. Prekanseröz, benin, invaziv kanserlerin ve relapsın erken tanısında kullanılabilir.
Likit Biyopsi XXVII. Ulusal Biyokimya Kongresi ANTALYA 2015
Likit Biyopsi
DNA cfdna lar çok erken dönemde dolaşıma dökülmektedirler. Bening, prekanseröz, kanser ve relapslarda her hangi bir başka marker yada görüntüleme metodu ile saptanamayacak evrede tanılamada kullanılabilirler Primer tümör ile serum değerleri eşleniktir, klinik validasyonları yapılmıştır. Mutasyonlar, füzyon genleri, metilasyon durumu saptanabilir Kopya sayısı saptanmakla birlikte henüz bedel etkin değildir.
DNA XXVII. Ulusal Biyokimya Kongresi ANTALYA 2015
DNA Manuel yada otomatik (Qiagen, Simens, Promega) yöntemle izolasyonları yapılabilir. Fragman uzunlukları LINE1 yada ALU tekrarlarıyla tanımlanır. PCR temelli herhangi bir yöntemle mutasyonlar yada metilasyonlar tanımlanır (örn RASSF1A) Mutasyon saptama limiti %0.01
RNA/miRNA DNA belirteçlere göre daha zor çalışılan, labil bir moleküldür. Örneklem koşullarının sağlanması önemlidir. Droplet Digital PCR, qpcr yöntemine göre daha etkindir. Plasma ekzosomları, CTCs kaynaklıdırlar. Füzyon genleri de ölçülebilir. Kan lökositleri kaynaklı olanlar kansere konak immun yanıtı ölçmemizi sağlar (immunoterapi yanıtları için önemlidir)
Proteinler Hasta izleminde uzun zamandır standart olarak kullanılmaktadır. AFP, CEA, CA125, CA15-3, CA19-9, PSA, CA 72-4, NSE, S100 Güncel olarak özellikle tedavi hedefi olan reseptörler için solubl formları, degredasyon ürünleri ( sher2 ile Herceptin tedavi yanıtlarının izlenmesi) Kanserin evreleri yada tedavi yanıtlarının çoklu testlerle izlenmesi- profil-desen testler (proteomikler, multiplex immunassayler)
Hücreler (CTCs) Primer tümör bölgelerinden dolaşıma dökülen kanser hücreleri, metastazların da nedenidir. 1869 yılında tümörlü bir erkek hastanın kan örneğinde saptanmıştır. Çok az sayıda bulunurlar (1-2 CTC/ 10 6 PBMNC) Metastatik hastalığın tedavisine yanıtın ölçülmesi için önemli bir belirteçtir. Tümör heterojenitesine bağlı olarak farklı fenotiplerde bulunur. Ashworth TR. Aus Med J 1869:14146-7
CTCs Fiziksel özelliklerine göre (şekil, büyüklük, dansite magnetik levitasyon) Biyolojik özelliklerine göre (adezyon, moleküler ekspresyonlar) izole edilirler Mikrofluidik, filtrasyon, bead based capture ayrımlama PCR, sitolojik tanımlama
Analiz metotları gelişmektedir (Antikor tabanlı, hücresel özellik farkları, dansite farklılıkları vb dayalı stratejeler) Vücut içinde saptanmasına yönelik gelişmeler (nanopartikül, antikor, aptamer vb ile hedefleme magnetik rezonans, PET vb saptama) CTC fenotipinin belirlenmesi (HER2, EGFR ekspresyonları, mutasyon değişimleri) Yakala ve tedavi et stratejileri (metastazın tedavisi) CTC belirteçlerinin hedeflenmesi ile hem tanınması hem kemoterapi, radyoterapi, fototerapi ile birlikte kullanılabilecek şekilde düzenlenmesi Non invaziv terapiler
CTCs CellSearch (Veridex) metastatik meme kanseri için FDA onaylı Parsotix sistemi, kolonmide kanseri için FDA onaylı REPLI-g tek hücre analiz teknolojisi
Exosome 30-100nm küçük membranlı veziküller Hücre hücre iletişimde anahtar rol oynarlar İçeriğindeki moleküller degredasyondan korunur stabildir. exodna (çift zincir çoğu) protein ve peptitler exorna mirna lipitler
Vision: Towards personalized therapy for breast cancer; integrated molecular and epidemiological studies of breast cancer to reduce risk, improve prognosis, and tailor the treatment. Senior Partners: A-L. Børresen-Dale, prof. PhD, Head of Dep. of Genetics, OUHR. V. Kristensen, prof. PhD, Head of Genome Cancer Variation group OUHR. Ø. Fodstad, prof. MD, PhD, Head of ICR, OUHR. G.M. Mælandsmo, prof. PhD, Head of Dep. of Tumor Biology, OUHR. B. Naume, MD, PhD, Head of Laboratory for studies of Micrometastasis, OUHR. E. Schlichting, MD, PhD, Head of BESD, OUH-Ull. R. Kåresen, prof. emeritus, MD, PhD BESD, OUH-Ull. E. Wist, prof. MD, PhD, Head of Norwegian Breast Cancer Group (NBCG), OUH-Ull. T. Sauer, Prof. MD, PhD Head of gyn/breast pathology OUH-Ull. O. Engebråten, Ass. prof. MD, PhD, OUS-Ull. I. Gribbestad, Prof. PhD, Head of MR cancer group, Dept. Circl. and Med. Imaging, NTNU.
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Sonuç olarak; gelişen teknolojinin getirdiği genom, proteom, farmakogenom çalışmaları, biyoinformatik değerlendirmeler, Belirteç olarak yeni büyüklüklerin ölçülmesi (fiziksel, anatomik, volatil ) Gerçek zamanlı ölçümler İn-vivo ölçümler modern tıbbı değiştirmiştir.
Kanserde Bireysel Tıp Uygulamaları Tüm yeni yaklaşımlarda olduğu gibi bireysel tıp uygulamaları Kanıta dayalı olarak Büyük randomize klinik çalışmalarla doğrulanmalıdır Laboratuvar uygulamaları doğrulanmış ve onaylanmış laboratuarlarda çalışılmalıdır Personalized medicine: new genomics, old lessons, Kenneth Offit/ Hum Genet (2011)
Teşekkürler İzmir de Gün Batımı