GASTROİNTESTİNAL STROMAL TÜMÖRLER

GASTROİNTESTİNAL STROMAL TÜMÖRLER Bülent Karabulut Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tülay Aktaş Onkoloji Hastanesi Klinik Onkolojide Akıllı Moleküller ve Hedefe Yönelik Tedavi Yaklaşımları 21-23 23 Aralık 2006, İstanbul

Gastrointestinal Stromal Tümörler (GIST) Tanım GIS, mezenter ve omentumun nadir tümörüdür. İntersitisyal Cajal (ICC) hücrelerden köken alır Epidemiyoloji GI kanserlerin %0.5-3 ünü oluşturur. 1-2/100,000 (historik data) Tahmini olarak 5000-6000/yıl yeni olgu (ABD) Rossi et al. Int. J. Cancer 107:171, 2003 Joensuu et al Lancet Oncol 3:655, 2002

GIST Klinik Karın ağrısı, GI kanama, kitle, obstrüksiyon Primer tümör alanı Mide (%50-70), İnce barsak (%20-30) Kolorektal (%10-20) Mezenter, omentum (nadir) Metastatik hastalık (%47) Primer Tedavi = Cerrahi ~%67 primer tümör rezeke edilebir, %40-90 rekürrens (sıklıkla: intra-abdominal, KC)

Opere metastazı olmayan GIST te prognoz sınıflaması (Fletcher et al, 2002) Tümör çapı Mitotik sayı Çok düşük risk Düşük risk Orta dereceli risk Yüksek risk <2 cm 2-5 cm <5 cm 5-10 cm >5 cm >10 cm <5 / 50 HPF < 5 / 50 HPF 6-10 / 50 HPF < 5 / 50 HPF >5 / 50 HPF Herhangi bir mitoz sayısı

Yerleşim yerine göre GIST lerin risk değerlendirilmesi (Miettinen et al, 2002) Muhtemel benign intestinal Gastrik maxçap #2 cm ve mitotiksayı 3-5 / 50 HPF maxçap #5 cm veya mitotiksayı #5 / 50 HPF Muhtemel malign intestinal maxçap > 5 cm ve mitotiksayı > 5 / 50 HPF Kesin değil veya Düşük malin potansiyel Gastrik intestinal maxçap > 10 cm veya mitotiksayı > 5 / 50 HPF maxçap >2 cm fakat #5 cm ve mitotiksayı #5 / 50 HPF Gastrik maxçap >5 cm fakat #10 cm ve mitotiksayı #5 / 50 HPF

GIST tanı ve prognostik markerlar C-KIT mutasyonu PDGFR mutasyonu CD34 P53 BCL-2? Düz kas aktini Desmin S-100 Protein Kinaz C DOG-1 Proliferasyon göstergeleri; Mitoz indeksi, PNCA ve ki-67

KIT Tirozin Kinaz GIST lerde fosforile ve mutanttır. KIT aşırı ekspresyonu GIST (%>90) IHC ile Sarloma-Rikala et al. Mod Pathol 11:728, 1998 Hirota et al. Science 279:577,1998

C-kit gain-of-function mutasyonları Normal hücrelerde c-kit tirozin kinaz aktivasyonu için endojen ligand (KIT ligand, c-kit ligand, veya stem cell faktör) gereklidir. GIST de KIT protoonkogen mutasyonları c- kit reseptöründe ligand bağımsız aktivasyona neden olur.

48 GIST olgusu %92 (44) hastada KIT mutasyonu gösterildi exon 9, 11, 13, 17 Geleneksel markerlar ile malignite potansiyeli ve prognoz arasında bir ilişki gösterilemedi Rubin et al, Cancer Res 61:8118, 2001

PDGFRa Bazı GIST lerde KIT mutasyonu yoktur Bu tümörlerin %30 unda PDGFRa Hiçbir GIST olgusunda hem KIT hem de PDGFR mutasyonu yoktur Heinrich et al Science 299:708, 2003

TK reseptör aktivasyonu ve sinyal iletimi Ekstrasellüler İntrasellüler P P P P P P Reseptör oto-fosforilasyonu ve aktivasyonu

TK reseptör aktivasyonu ve sinyal iletimi Ligand Ekstrasellüler İntrasellüler Y P P Y P P Y P ATP P P ADP Sinyal molekülünün aktivasyonu

KIT sinyal ileti sistemi

KIT ve PDGFR mutasyonları KIT (~92% of GIST) PDGFRa (~30% of KIT-WT) Ligand Binding Ligand Binding Dimerizasyon Dimerizasyon e9 %13 e11 %71 Juxtamembran e12 %25 Juxtamembran e13 %4 e17 %4 TK1, ATP Binding Kinaz Insert TK2, P-transferaz e14 %10 e18 %65 TK1, ATP Binding Kinaz Insert TK2, P-transferaz Rubin Cancer Res 61:8118, 2001 Hirota et al. Science 279:577,1998 MAPK, PI3K, STAT5, Jak2, Ras Heinrich et al Science 299:708, 2003

Mutasyon Tipi ve Prognoz c-kit exon 11 mutasyonu olan tümörlerin metastaz potansiyelinin yüksek olduğu kabul edilmektedir Emile et al, 2004; Martin et al 2005 Exon 11 delesyonunun kötü prognoz ile ilişkili olduğu gösterilmiştir Andersson et al, 2006; Cho et al, 2006

GIST; Johns Hopkins Rezeke edilen 38 tümör çalışıldı. Tümü c-kit pozitif 11 aday tümör supressör gen Hipermetilasyon derecesi araştırıldı. House, et al. J Gastroint Surg, 7(8);2003:1004.

GIST;Johns Hopkins %84 tümörde en az 1 gende hipermetilasyon saptandı. Multigen metilasyon %42 tümörde görüldü.

GIST: Pre-İmatinib sonuçlar Tüm GIST ler 5 yıllık sağkalım %28-43 Median survival 19 ay Tek tümör, tam rezeke 5 yıllık sağkalım %50-65 Median survival 66 ay Metastatik hastalık veya rekürren hastalık Median survival 9-12 ay Kemoterapi etkili değil Faz III çalışma; doksorubisin + dakarbazin (n=118) CR (5%) ve PR/SD (12%) Yanıt süresi PR/SD; 6ay, CR 19ay Zalupski et al. JNCI 83:926, 1991

GIST ve Kemoterapi 100 80 Hastalar (%) 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 ay O N No. patients at risk 79 86 57 31 19 14 Dox. temelli

İmatinib Mekanizması BCR-ABL veya KIT veya PDGFRa BCR-ABL or KIT or PDGFRa Büyüme sinyali, sağkalım Adapted from Imatinib / CML Prescribing Guidelines, Novartis

İmatinib Demetri et al NEJM 347:472, 2002

İmatinib Mesilat Açık etiketli, randomize, Faz II, çok merkezli 147 hasta ileri evre GIST CD117 (KIT) pozitif tümörler Randomize; 400 mg veya 600 mg Randomize 400 mg gün 600 mg gün CR, PR, SD PD 400 mg ile devam CR, PR, SD 600 mg gün PD Stop Therapy Demetri et al NEJM 347:472, 2002

İmatinib Mesilat Demetri et al NEJM 347:472, 2002

İmatinib Mesilat (Progression free survival) Historik Medyan survival 9-12ay Demetri et al NEJM 347:472, 2002

Presentation 4 weeks 16 weeks Demetri et al NEJM 347:472, 2002

Tedavi öncesi İmatinib x 4 hafta KIT IHC H & E Demetri et al NEJM 347:472, 2002

GIST te İmatinib ve yanıt oranları Faz Referans N CR PR SD PD I EORTC Van Oosteromet al 2002) 35 0% 54% 37% 9% II US Finland Demetri et al (2002) Blanke et al (2006) 147 0% 1.4% 63% 67% 20% 16% 12% 12% II EORTC Verweij et al (2003) 27 4% 69% 18% III North American Intergroup S0033 Benjamin et al (2003) Rankin et al (2004) 746 0% 3% 49% 45% 26% 26% 13% 13% III EORTC / ISG / AGITG Verweij et al (2004) 946 5% 47% 32% 11%

US-Finlandiya çalışmasında yanıtlı hastalar ile stabil seyreden hastaların hastalık kontrol süreleri

İmatinib ve ileri evre GIST; Faz III randomize çalışmalar ProgresyonsuzSağkalım Tüm Sağkalım 1-yıl 2-yıl 3-yıl 1-yıl 2-yıl 3-yıl US S0033 400 mg 71% 50% 86% 76% 800 mg 70% 53% 85% 72% EORTC/ISG/AGITG 400 mg 800 mg 65% 73% 50% 56% 33% 85% 86% 69% 74% 59%

EORTC/ISG/AGITG faz III çalışma yan etki tablosu 400 mg 800 mg GRADE 1-2 GRADE 3-4 GRADE 1-2 GRADE 3-4 Tüm yan etkiler 67% 32% 49% 50% Anemi 82% 7% 81% 17% lökopeni/nötropeni 40% 3% 46% 3% Granulositopeni 34% 7% 36% 7% Trombositopeni 4% 1% 5% 1% Ödem 69% 3% 78% 9% Halsizlik 62% 6% 68% 11% Ateş 47% 4% 48% 7% Miyalji 46% 3% 57% 3% Anoreksi 46% 2% 51% 5% Diyare 24% 2% 41% 5% Enfeksiyon 24% 3% 35% 3% Döküntü 24% 2% 39% 2%

Mutasyon tipine göre imatinib ve yanıt oranları

Mutasyon tipine göre imatinib ve yaşam süresi

Standart doz imatinib sonrası doz arttırmak ne kadar etkili? Doz artırımı ve cevap Kısmi cevap (%) Çalışma 1 1,2 (n=68) 7 Çalışma 2 3,4 (n=133) 2 Stabil hastalık (%) 29 27 PFS (ay) 4 3 1 Benjamin RS, et al. J Clin Oncol 2003;22(Suppl):814 (Abstract 3271) 2 Rankin C, et al. ASCO 2004 (Abstract 9005, oral presentation) 3 Verweij J, et al. Lancet 2004;364:1127 1134 4 Zalcberg JR, et al. Eur J Cancer 2005;41:1751 1757

İmatinib dirençli GIST lerde tek ajan sunitinib 100 PFS 100 OS 80 Medyan (95% CI) 7.8 (5.1 10.4) N=97 80 Medyan (95% CI) 19.0 (12.9 21.5) N=97 PFS (%) 60 40 OS (%) 60 40 20 20 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42 Zaman (ay) Zaman (ay) Heinrich MC, et al. ASCO 2006 (Abstract 9502, oral presentation)

Lancet,, Ekim 2006

Sunitinib Placebo Demetri et al, Lancet 2006

Demetri et al, Lancet 2006

Demetri et al, Lancet 2006

Demetri et al, Lancet 2006

Demetri et al, Lancet 2006

Sunitinib vs Plasebo: QOL 100 Median EQ-VAS scores in general population in US 1 80 Ortalama skor 60 40 20 Sunitinib Placebo 0 Baseline C1, D28 C2, D1 C2, D28 C3, D1 C3, D28 C4, D1 C4, D28 C5, D1 Siklus ve gün Casali PG, et al. ASCO 2006 (Abstract 9513, oral presentation) 1 Johnson JA, et al. Qual Life Res 1998;7:155 166

Mutasyon tipine göre sunitinib tedavisinin yanıt süresi üzerine etkisi

Mutasyon tipine göre medyan sağkalım sonuçları

Standart doz imatinib dirençli GIST olgularında 800 mg/gün imatinib ile sunitinib i karşılaştıran faz III randomize çalışma N=200 İleri evre GIST imatinib 400 mg/gün ile progrese R A N D O M I Z E Sunitinib 50 mg/gün 4 hafta on/2 hafta off Imatinib 800 mg/gün Primer hedef PFS Sekonder hedef Yanıt süresi,os ve güvenlik 0. gün ve 14. gün PET

İleri evre GIST birinci basamak tedavisinde sunitinib vs imatinib N=300 İleri evre GIST Kemo naïve R A N D O M I Z E Sunitinib 50 mg/gün 4 hafta on/2 hafta off Progresyon halinde Imatinib 400 mg/gün Primer hedef PFS, 0. gün ve 14. gün PET, tolerabilite Sekonder hedef Yanıt süresi, OS ve güvenlik

İkincil mutasyon ve ilaç direnci Primer tümörde tespit edilmeyen bir mutasyonun metastazda saptanması veya primer dokuda saptanan mutasyonun metastazda kaybolması gibi. Bu nedenle, metastatik odakta veya bölgesel nükslerde mutasyon tipinde değişimler olabileceği akılda tutulmalıdır. Bu genetik değişimin, uygulanan medikal tedavi veya nükse kadar geçen süreden bağımsız olduğu kabul edilmektedir. (Chen et al, 2004; Antonescu et al, 2005; Wardelmann et al, 2005; Debiec-Rychter et al, 2005).

Sekonder Direnç Target resistance New mutations KIT exon 11: n=22 (60%) exon 9: n=3 (65%) exon 13: n=1 (100%) PDGFR: n=1 (100%) Examples of mutations exon 11: T670I exon 13: V654A (ATP pocket) exon 17: D816H exon 17: D820Y/A Exon 9 Exon 11 Exon 13 exon 17: N822K exon 17: Y823D exon 17: D842D Exon 17 Heinrich MC, et al. ASCO 2006 (Abstract 9502, oral presentation)

KIT mutasyonu varlığı İmatinib tedavisi için zorunlu mudur? Bazı KIT negatif GIST lerde PDGFRA gen mutasyonu varlığı gösterilmiştir. PDGRFA geni bir tirozin kinaz reseptörü kodlar.. KIT veya PDGFR mutasyonu olmayan GIST lerde ne yapmalıyız? Bu hastalarda İmatinib tedavisi uygulanabilir mi?

Journal of Clinical Investigation 114:379, 2004

KIT/PDGFR mutasyonu olmayan GIST lerde İmatinib e cavap? Hst Yaş Tümör Yanıt Yanıt Süresi (ay) 1 50 Kc, Mide CR 26 2 60 Kc PR 24 3 48 Akc CR 26 4 25 Kc (3) SD 17 5 67 Kc (4) SD (3) PR (1) 7 6 18 Mide SD 15 KIT (e9, 11, 13, 17) ve PDGFRa (e12, 14, 18) nın bilinen tüm mutasyon tipleri negatif J Clin Invest 114:379, 2004: Extracted from Supplemental Table 1

İmatinib in indirek immun İmatinib mekanizması X DC? NK KIT IFNg GIST

İmatinib GIST li hastalarda NK hücrelerinin aktivasyonunu artırır. J Clin Invest 114:379, 2004

GIST li İmatinib kullanan hastalarda NK hücre aktivasyonu uzamış PFS ile ilişkilidir. N=22 N=21 (After 2 months of Imatinib Therapy) J Clin Invest 114:379, 2004

Neoadjuvan Tedavi

GIST; Devam eden çalışmalar Neoadjuvant çalışma RTOG S-0132/ACRIN 6665 Rekürren veya ölçülebilir peritoneal hastalığı olan hastalar 8 hafta İmatinib tedavisini takiben cerrahi tedavi

GIST; Devam eden çalışmalar Adjuvan çalışma; EORTC 64024 R0 rezeksiyon yapılan hastalar Hastalar risk kategorilerine göre sınıflandı RO cerrahi rezeksiyon R A N D O M İ Z A S Y O N İmatinib 400mg/g 2 yıl Gözlem

GIST; Devam eden çalışmalar Adjuvan çalışma ACOSOG Z9001 R0 veya R1 (mikroskobik + margin) rezeksiyonlu hastalar RO veya R1 cerrahi rezeksiyon R A N D O M İ Z A S Y O N İmatinib 400mg/g 1 yıl Placebo Placebo grubunda Nüks gelişen hastalarda İmatinib 400mg/g 2 yıl

GIST TEDAVİSİNDE POTANSİYEL ETKİN AJANLAR Nilotinib(Tasigna) Sorafenib(Nexavar) Dasatinib(Sprycel) MLN518 AMG706 Oblimersen(Genasense) PKC412 CCI-779 RAD001 IPI504 Perifosin Flavopridol Bevacizumab TKI Multi-target TKI Potent multi-target TKI Tip III TKI Potent multi kinazinhibitör Anti-sense oligonükleotid Multi protein kinazinhibitör m-tor kinazinhibitörü m-tor kinazinhibitörü Hsp90 inhibitörü Oral fosfolipid/ Akt inh. Siklin bağımlı kinazinh. Anti-VEGF Faz I Faz I/II Invitro Invitro Faz II Potansiyel Faz I/II Faz I/II Faz II Faz I Faz II Invitro Faz I/II

1960. GİS düz kas hücrelerinde köken alan tümör 1980. IHC de nöral markerların varlığı 1986. Retrovirus (Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma virus, HZ4-FeSV) fibrosarkomada saptandı (v-kit) C E R R A H İ 1990. CD 34 pozitifliği (%60-70) 1998. c-kit mutasyonu İmatinib Sunitinib 2003. PDGFRA mutasyonu

Başlangıçta.. GİS düz kas hücrelerinden köken alan bir tümör var. Bu tümörün bilinmeyen pek çok karanlık yönü var

fakat şimdi bir Guideline var European Consensus Conference Recommendations (Lugano Mart 2004) (yayını;ann Oncol. 2005 Apr;16(4):566-78. NCCN Sarkom Guideline (GIST chapter) 2005 te update

GIST te multidisipliner yaklaşım Molecular biologist RadioloGIST PatholoGIST Surgical oncologist Medical oncologist