KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU HAZIRLAMA REJİMLERİ VE BUNLARIN SEÇİMİNDE DİKKAT EDİLECEK HUSUSLAR

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Dr Tülay Özçelik Florence Nightingale Hastanesi Abide-i Hürriyet Cad. No:164 Şişli İstanbul Tel: 0212 315 36 40 e-posta: tulay.ozcelik@hotmail.com tulay.ozcelik@florence.com.tr Anahtar Sözcükler Hemopoetik kök hücre, transplantasyon, hazırlık rejimleri KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU HAZIRLAMA REJİMLERİ VE BUNLARIN SEÇİMİNDE DİKKAT EDİLECEK HUSUSLAR ÖZET Otolog veya allojeneik transplantasyon öncesi kemoterapi, radyoterapi ve biyolojik tedavi kombinasyonlarının antineoplastik veya immunsupresif amaçlı kullanımı hazırlama rejimi olarak adlandırılır. Hazırlama rejimleri doz yoğunluğuna göre miyeloablatif ve non-miyeloablatif rejimler olarak sınıflandırılır. Miyeloablatif rejimde altta yatan hastalığa ait rezidüel hücreler olabildiğince ortadan kaldırılır, alıcı immun sistemi baskılanır ve otolog veya allojeneik hemopoetik hücre nakli yapılmadan normal kemik iliği fonksiyonları başlatılamaz. Bu rejime klasik örnek Siklofosfamid 120 mg/kg ve 10-12 Gy total beden ışınlamasıdır. Non-miyeloablatif rejimler yaşlı, yoğun sitotoksik tedavilerin kontrendike olduğu ve ciddi komorbiditeleri olan hastalar için geliştirilmiştir. Bu rejimler konak hemopoezini tamamen ortadan kaldırmaz. İndirgenmiş yoğunlukta rejimler ve minimal miyelosupresif rejimler olarak iki grupta sınıflandırılır. Hazırlama rejimleri merkezler arasında değişkenlik gösterir. Rejimlerin seçiminde hastalık durumu, transplant ilişkili mortalite riski dikkate alınıp hastaya göre kararı vermek uygun yaklaşımdır. 43

44 KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU HAZIRLAMA REJİMLERİ VE BUNLARIN SEÇİMİNDE DİKKAT EDİLECEK HUSUSLAR Otolog veya allojeneik transplantasyon öncesi kemoterapi, radyoterapi ve biyolojik tedavi kombinasyonlarının antineoplastik veya immunsupresif ajan olarak kullanımı hazırlama rejimi olarak adlandırılır (1). Hazırlama rejimi hemopoetik transplantasyonda önemli rol oynar. Uygulanmasında yapılacak hatalar ciddi hatta ölümcül sonuçlara yol açabilir. Hazırlama rejimi 3 amaçla verilir: 1- kemik iliğinde yer oluşturmak (bu teoriye göre donör kök hücrelerinin kemik iliğindeki yuvalarına yerleşebilmeleri ve engrafman olabilmesi için var olan konak kök hücrelerinin ortadan kaldırılması gerekmektedir fakat yer oluşturma gerekliliği hakkında deneysel ve klinik veriler tartışmalıdır), 2-konağın grafti red etmesini engellemek için immunsupresyon oluşturmak (bu durum otolog veya singeneik transplantasyonda gerekli değildir, major HLA antijenlerinde uyumsuzluk olduğunda immunsupresyona ihtiyaç artmaktadır, alıcının çoklu kan transfüzyonları sonrası minör doku grubu antijenlerine duyarlı hale gelmesi rejeksiyon riskini arttırmaktadır), 3-hastalık eradikasyonu sağlamak (habis hastalığı olan olgularda ana amaç olup talasemi gibi hiperplastik kemik iliği olanlarda da gerekli yaklaşımdır) (2). Hazırlama rejimi ile kemik iliğinde yeterli alan oluşturulursa ve konağın immun sistemi engrafmana müsaade ederse başarılı engrafman olur. Hazırlık rejimi ile sağlanan yüksek doz sitoredüksiyon, donör immun sisteminin akseptör hücreler üzerinde eksprese edilen Ag lere karşı oluşturduğu immunolojik reaksiyon ile birlikte hastalıkta kür oluşumuna imkan sağlamaktadır (3). Hazırlama rejimi konağın immun sistemini suprese etmeli, böylece engrafmanı kolaylaştırmalıdır. Eğer graftın konak üzerine immünolojik avantajı varsa başarılı ve kalıcı engrafman olur. Bu yüzden graft içindeki T lenfositlerinin parsiyel deplesyonu başarısızlığa, daha az oranda graft versus host hastalığına (GVHD) e ve sonuçta daha fazla graft yetersizliği ve relapsa yol açar. Eğer hazırlama rejimi daha az miyelosupresyon veya immunsupresyon yaparsa daha fazla primer ve sekonder başarısızlıkla karşılaşılır. Bu durumda transplantasyon hemen öncesi ve sonrasında yapılan artmış immunsupresyon ile başarısızlık önlenebilir. Bazı rejimler hariç hazırlama rejimlerinin çoğu (standart, yoğunlaştırılmış, indirgenmiş) faz I/II çalışmalar olarak geliştirilip faz III çalışmalar olmadan merkezler tarafından uygulamaya girmiştir (2). Hazırlama rejimleri merkezler arasında değişkenlik gösterir bu yüzden güvenlik ve etkinlik karşılaştırması yapmak zordur. Farklı hazırlık rejimlerine bağlı transplantasyon sonuçlarını analiz ederken altta yatan hastalığın kontrolü, destek tedavisindeki değişiklikler, GVHD proflaksisi, alıcı-verici HLA uyumluluğu, hemopoetik kök hücre

KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU HAZIRLAMA REJİMLERİ VE BUNLARIN SEÇİMİNDE DİKKAT EDİLECEK HUSUSLAR 45 kaynağındaki farklılıklar dikkate alınmalıdır. Sıklıkla hazırlama rejimi seçimi merkezin ve kişinin kendi deneyimi doğrultusunda yapılmaktadır. Yakın zamana kadar çoğu hastanın aynı rejimi alması söz konusu iken günümüzde transplant ilişkili mortalite, hastalık riski doğrultusunda rejimlerin belirlenmesi gerektiğine inanılmaktadır. Otolog transplantasyonda hazırlama rejiminin ana amacı rezidüel kanseri ortadan kaldırmaktır. Yüksek doz tedavi ile oluşan kemik iliği baskılanmasından önceden saklanmış hemopoetik hücreler ile kurtarılma sağlanır. Allojeneik transplantasyonda rejim bu amaçla da kullanılır fakat aynı zamanda engrafman için kemik iliğinde boş alan oluşturmalı, graft rejeksiyonunu önlemek için immunsupresyon sağlamalıdır (1). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ HAZIRLAMA REJİMLERİNİN SINIFLANDIRILMASI Hazırlama rejimleri dozlarına göre miyeloablatif (MA)-standart ve nonmiyeloablatif (NMA) rejimler olarak 2 ana grupta değerlendirilir (Şekil 1). Miyeloablatif Rejim Konvansiyonel miyeloablatif hazırlık rejimi konak immun sistemini; özellikle T lenfositlerini elimine ederek, immun aracılı başarısızlığı ortadan kaldırır, ayrıca altta yatan habis hastalığa ait rezidüel hücreleri olabildiğince eradike eder. Bu rejimde otolog veya allojeneik hemopoetik hücre nakli yapılmadan normal kemik iliği fonksiyonları başlatılamaz. Miyeloablatif hazırlama rejimine klasik örnek siklofosfamid (Cy) (120 mg/kg) + 10 Gy total beden ışınlamasıdır (TBI). Bu rejimle maksimum miyelosupresyon ve maksimum immunsupresyon olur (4). Habis hematolojik hastalıklarda birçok miyeloablatif hazırlama rejimi kullanılır. Fakat yüksek doz TBI veya kemoterapi organ ve dokulara önemli hasar yapar. Organ bozukluğu ve sitokin fırtınası olur ve bu durum da GVHD e zemin hazırlar. Hematolojik kanserlerin başarılı tedavisi için etkin miyeloablatif rejimler gereklidir. İdeal miyeloablatif hazırlama rejimi aşağıdaki kriterlere sahip olmalıdır: a) tümör yükünü azaltmalıdır b) graft rejeksiyonunu önlemek için konak immun sistemini baskılamalıdır c) tolere edilir nonhemopoetik toksisitesi olmalıdır (5). İlk rejimler tek başına TBI veya Cy ile kombinasyondan oluşmuştur. Diğer hazırlama rejimleri a) TBI ile birlikte etoposid, ARA-C, melfalan gibi diğer kemoterapötik ajanların kullanılması, b) Cy ve TBI ile birlikte diğer kemoterapötik ajanların kullanılması c) TBI olmadan Cy ile kombine halde kemoterapötik ajanların kullanılması, örn: busulfan (BU) /Cy veya carmustin-cy-etoposid. Habis hastalıklar için kullanılan çoğu hazırlama rejimi faz III çalışmalarda test edilmemiştir bu yüzden bir rejimin diğerine üstünlüğü belirsizdir. Talasemili veya orak hücre anemili hastalar multipl transfüzyon alır bu yüzden donör minör doku uyumluluk

46 Şekil 1 Doz yoğunluklarına göre hazırlama rejimleri (1). Bu16/Cy (busulfan 16 mg/kg), FCy (fludarabin, siklofosfamid), F-TBI (Fludarabin/TBI), Bu8/F/ATG (busulfan 8 mg/kg, fludarabin/atg), MF (melfalan-fludarabin- melfalan 140 veya 180 mg/m 2 ), TBI/Cy F-TT (fludarabin/thiotepa), TT-Cy (thiotepa/cy) antijenlerine karşı potansiyel olarak duyarlıdır. Bu olgularda artmış graft rejeksiyon riskini önlemek için miyeloablatif hazırlık rejimi (genellikle BU/Cy) gereklidir. Mevcut hazırlama rejimlerinin yoğunluğunu daha fazla arttırmak olası değildir çünkü artmış toksisite sağkalım üzerine olumsuz etki yapar. Non-Miyeloablatif Rejim Miyeloablatif hazırlık rejimleri oluşturdukları toksisite ile daha uzun süreli hospitalizasyon, veno-oklüzif hastalık (VOD) ve idiopatik pnömoniyi içeren daha ciddi morbidite ve mortaliteye yol açar. Non-miyeloablatif rejimler yaşlı hastalar, yoğun sitotoksik rejimlerin kontrendike olduğu hastalar ve ciddi komorbiditeleri olan hastalar için geliştirilmiştir. Champlin tanımlamasına göre gerçek non-miyeloablatif rejim konak hemopoezini ortadan kaldırmamalı, transplantasyon yapılmadan hemopoetik toparlanma 28 gün içinde olmalı, engrafman olması durumunda karma kimerizm olmalı ve eğer graft red edilirse hızlı otolog toparlanma olmalıdır (6). Non-miyeloablatif rejimde çoğu hastada otolog veya allojeneik hemopoetik hücreler verilmese de hemopoez kendiliğinden düzelir (1). Bu rejim konak habis hücrelerini tamamen temizlemez, hastalığı ortadan kaldırmak için allojeneik graft versus tümör etkisini kullanır. Champlin tanımlamasına göre ifade edilirse TBI+fludarabin gerçek NMA rejimdir. Rejim hafif ve geçici miyelosupresyon yapar, transplantasyon öncesi ve sonrası uygulanan kombine immunsupresyon allojeneik engrafmana yol açar. Miyeloablatif rejimler ile karşılaştırıldığında gerçek NMA hazırlık rejimleri böbrek, karaciğer, akciğerlere daha az toksiktir, daha az infeksiyona yol açar, daha az trombosit ve eritrosit ihtiyacı olur, mortalite daha

KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU HAZIRLAMA REJİMLERİ VE BUNLARIN SEÇİMİNDE DİKKAT EDİLECEK HUSUSLAR 47 azdır (komorbid bozuklukları olan yaşlı hastalarda bile). Bu NMA rejimler konağa daha az hasar verdiği için sitokin fırtınası ve akut GVHD insidansı ve ciddiyeti daha hafif olur, fertilite korunur. Bir çok hazırlama rejimi gerçek NMA olmayıp, indirgenmiş yoğunlukta rejimlerdir (RIC). İmmunsupresif ve miyelosupresif özellikleri dikkate alındığında bu indirgenmiş yoğunluklu hazırlama rejimleri, MA ve NMA rejimler arası bir yerde yer almaktadır. RIC rejimler konağa daha az toksik olup yan etkiler daha azdır, daha az destek tedavisi gerekir (3). Sonuç olarak NMA hazırlama rejimleri 2 grupta kategorize edilir: 1. İndirgenmiş yoğunlukta rejimler (RIC) 2. Minimal miyelosupresif rejimler (gerçek nonablatif rejimler) (5). İndirgenmiş yoğunlukta hazırlama rejimleri otolog hücreleri daha az oranda hasarlar, özellikle transplantasyonun ilk aylarında karma kimerizm oranı daha fazla olur ve aylarca sebat eder. Karma kimerizmin faydası GVHD insidansının ve ciddiyetinin daha düşük olmasıdır ama relaps oranı daha yüksektir. Bu yüzden NMA ve RIC transplantasyonlarda donör lenfosit infüzyonu transplantasyon planlaması içinde yer alır; amaç karma kimerizmi komplet donör kimerizmine döndürmek ve lösemik relapsı önlemektir. Minimal miyelosupresif rejimlerde graft rejeksiyonunun önlenmesi için pre ve post transplant immunsupresyon gereklidir. Bu hastalar ayaktan tedavi edilebilir. Gerçek non-miyeloablatif rejimlere örnek olarak fludarabin-siklofosfamid, fludarabin-idarubicin-ara-c, 2 Gy TBI bazlı rejimler, RIC ablatif rejimlere örnek olarak ise fludarabin ve orta doz melfalan veya busulfan kombinasyonu verilebilir (1). Minimal miyelosupresif hazırlama rejimleri kronik lenfositik lösemi, agnojenik miyeloid metaplazi, düşük dereceli lenfomalar gibi yavaş seyirli hematolojik maligniteler için daha uygundur (5). Biraz sitoredüksiyon gerektiren hastalıklarda RIC rejim daha faydalıdır. Diğer bir strateji ise önce bir siklus kemoterapi veya yüksek doz sitotoksik tedavi ve otolog transplantasyon ile tümör yükünü azaltmak veya klinik remisyon oluşturmak, ardından allojeneik non-miyeloablatif transplantasyon yapmaktır. Bu yaklaşımın amacı remisyonu graft versus tümör (GVT) etkisi ile konsolide etmektir. Miyeloablatif ve non-miyeloablatif rejimlerin retrospektif karşılaştırılması yapıldığında yaşam süresi açısından fark bulunmamakla birlikte non-miyeloablatif rejimlerde relaps oranı daha fazla bulunmuştur. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ AKUT MİYELOİD LÖSEMİ İlk remisyonda akut miyeloid lösemi (AML) li olgularda 1988-1992 arasında yapılan hazırlık rejimi karşılaştırması çalışmalarında Cy/TBI ve BU/Cy karşı-

48 laştırıldığında Cy/TBI ile yaşam süresi daha iyi bulundu (7,8). Fakat bu çalışmada BU düzeylerinin farmakolojik olarak monitorize edilmemesi ve doz ayarının yapılmaması bu koldaki bazı başarısızlıklardan sorumlu tutuldu. Takiben randomize olmayan analiz ile ilk remisyonda olan 381 AML olgusunda Cy/TBI ve BU/Cy değerlendirmesi yapıldığında Cy/TBI ile özellikle ekstramedüller ve santral sinir sistemi relaps insidansı daha az bulundu ama transplant ilişkili mortalite, lösemisiz sağkalım ve toplam sağkalım açısından fark saptanmadı. Böylece 2002 yılı için AML nin radyasyona doz cevabı olduğu, Cy/TBI e üstün rejim olmamakla birlikte eğer BU farmakokinetiğine dikkat edilirse BU/Cy ile eş sonuçlar elde edilebileceği yorumu yapılabildi (8). 2002-2003 yıllarında Cy yerine fludarabinin (Flu) uygulandığı çalışmalar yayınlandı. Flu/BU kombinasyonu yeterli miktarda immunsupresif olup akut toksisite daha düşüktü. Fakat bu çalışmalar sadece AML olgularını içermediği gibi randomize kontrollü değildi. Günümüzde AML ilk remisyonda herhangi bir ablatif rejimin üstünlüğü konusunda uzlaşı yoktur (8). AKUT LENFOBLASTİK LÖSEMİ Graft versus lösemi etkisine düşük duyarlılığı olduğu için doz yoğunluğu çok önemlidir. Tarihsel gelişim sürecinde en sık kullanılan rejim Cy/TBI olmuştur. Siklofosfamid/TBI e, etoposid veya thiotepa nın eklenmesi ile ilişkili çalışmalar vardır (9,10). Karşılaştırılmalı çalışma olmadığı için bu yoğunlaştırılmış rejimlerin Cy/TBI veya etoposid/tbi den daha iyi olduğu bilinmemektedir. I-131 veya yttrium-90 ile konjuge edilen tümör reaktif monoklonal antikorların kullanımı ile ilgili çalışmalar da mevcut olup faz 1 çalışmada Cy/TBI ile birlikte I-131 işaretli anti-cd45 monoklonal antikorları kullanıldığında kemik iliği ve dalağa ilave doz verilebildiği gösterilmiştir (11). Fakat rejimin güvenliği ve hastalıksız yaşam faydasını değerlendirmek için daha geniş çaplı faz II çalışmalara ihtiyaç vardır. Radyasyon tabanlı rejimlerin ve radyasyon dozunun lösemi üzerinde etkinliği doğrultusunda radyasyonu kemik iliğine yoğunlaştıran yeni yaklaşımlar araştırılmaktadır. Helikal tomoterapi radyasyon tedavisini belli bir bölgeye hedeflemek ve yoğunlaştırmak için kullanılmıştır. Böylece kemik iliğine verilen doz arttırılırken diğer organlara olan toksisite azaltılır. Bu yaklaşım da faz I-II çalışmalarda araştırılmaktadır (12). Geç prekürsör ALL ve Burkitt lenfoma/lösemi CD20 eksprese eder. Bu olgularda Cy/TBI ile birlikte rituximab kullanımı çalışılmış (13) GVHD oranı daha düşük bulunmuştur. Radyoaktif işaretlenmiş anti-cd20 (zevalin, Bexxar), anti-cd22 (epratuzumab) gibi diğer monoklonal antikorların kullanıldığı tedavi stratejilerinin eklenmesinin transplantasyon sonuçlarını nasıl etkileyeceği belli değildir (14). T-ALL de allojeneik nakil ile birlikte NOTCH yolak inhibitör kullanımı veya hazırlama rejiminin komponenti olarak nelarabine,

KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU HAZIRLAMA REJİMLERİ VE BUNLARIN SEÇİMİNDE DİKKAT EDİLECEK HUSUSLAR 49 forodesine, clofarabine kullanımı söz konusu olabilir. ALL için indirgenmiş yoğunlukta rejimler artmış relaps riski ile birliktedir (14). MULTİPLE MİYELOMA Otolog transplantasyon için en sık endikasyonlardan biridir. Melfalan 200 mg/m 2 standart rejimdir (15). Doz redüksiyonu yaş ve renal fonksiyonlar doğrultusunda yapılabilir. Melfalan 200 mg/m 2 dozuna hasta toleransı ve cevabı çok heterojendir. Bazı olgularda belirgin bir toksisite görülmezken bazı olgularda hayatı tehdit eden toksisite olabilmektedir. Glutatyon-S-transferaz gibi enzimlerde genetik polimorfizm bu olayın bir kısmından sorumludur. Hazırlama rejimini güçlendirmek adına rejime bortezomib, arsenic trioxide, iskelet hedefli radyoterapi (holmium-dotmp veya samarium-edmtp ile) ekleme çalışmaları mevcut olup faz III çalışmalara ihtiyaç vardır (16,17,18). Multiple miyelomda allojeneik transplantasyon inisyal sonuçları kullanılan ablatif rejimlere bağlı oluşan transplant ilişkili mortalite nedeniyle hayal kırıklığı yaratmıştır. RIC rejimler transplant ilişkili mortaliteyi azaltmıştır. Bu yüzden allojeneik transplantasyonda RIC rejimler önerilmektedir. Fakat en iyi rejim belli değildir ayrıca transplantasyon zamanlaması konusunda da ortak görüş birliği yoktur. En sık kullanılan RIC rejim Seattle 2 Gy TBI rejimi (tek başına veya flu ile kombine edilebilir) (19) ve flu+alkilleyici ajan (melfalan /busulfan) kombinasyonudur (20). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ LENFOMALAR Hodgkin hastalığında otolog transplantasyonda bir dizi yüksek doz tedavi rejimi kullanılmıştır (CBV, BEAC, BEAM, Cy/TBI, BU/Cy). Yüksek doz rejimler sıklıkla TBI kullanan ve sadece ilaç kullanılan rejimler olarak 2 gruba ayrılabilir. Tedavi öncesi radyoterapi uygulanması TBI li rejim kullanma olasılığını elimine eder. Retrospektif analizlerde TBI li rejimlerle sadece ilaçlı rejimlerin karşılaştırmasında fark saptanmadığı gibi (21, 22) öncesinde mediastinal radyoterapi alan olgularda TBI li rejimler artmış pulmoner toksisiteye yol açmaktadır. En sık kullanılan yüksek doz rejimlerden biri CBV rejimi olup, diğeri de BEAM rejimidir. Bu rejimlerin retrospektif karşılaştırmalarında yaşam süresi açısından fark saptanmamıştır. Mevcut veriler doğrultusunda herhangi bir yüksek doz rejimin daha üstün olduğu söylenemez bu yüzden sadece tek bir rejimi önermek zordur. Fakat pulmoner hastalık hikayesi olan veya mediasten radyoterapisi yapılanlarda TBI, yüksek doz carmustin içeren rejimlerden kaçınılmalıdır.

50 Hodgkin hastalığında allojeneik kök hücre naklinin yeri tartışmalı olup ablatif hazırlama rejimleri ile yapılan transplantasyonların sonucu kötüdür. Özellikle otolog transplantasyon sonrası relaps olan olgularda RIC rejimlerin kullanılması daha iyi sonuçlara yol açmıştır. Hazırlama rejiminde en sık kullanılan ajanlar fludarabin, melfalan, siklofosfamid ± ATG kombinasyonlarıdır (23,24). Günümüzde sadece kemosensitif hastalığı olanlar allojeneik transplantasyondan fayda görmektedir. En uygun RIC rejim ve GVHD proflaksi rejimi henüz netleşmemiştir. Bu yüzden allojeneik transplantasyon prospektif klinik çalışmalar içinde uygulanmalıdır. Lenfomalı olgularda doz eskalasyonuna müsait veya hastanın önceki rejimlerde almadığı ilaçların tedaviye dahil edilmesi söz konusu olabilir. Busulfan bu duruma örnek oluşturabilir. Yüksek doz busulfan+melfalan sonrası otolog nakil yapılan mantle zon lenfomalı olguların oluşturduğu bir seride 36 aylık EFS ve OS %92 olarak bulunmuştur (25). Rituksimab başarıyla hazırlama rejimlerine dahil edilmiştir. Agresif lenfomalı olgularda BEAM hazırlık rejimine dahil edildiği bir çalışmada retrospektif veriler ile karşılaştırıldığında 2 yılllık toplam yaşam süresi çalışma grubunda %80, kontrol grupta %50 bulunmuştur (26). Non-Hodgkin lenfomalı olgularda BEAM + 90-Y ibritumomab tiuxetan (Z) kombinasyonu tek başına BEAM ile karşılaştırıldığında 2 yıllık OS ve PFS Z-BEAM grubunda %88-%72, BEAM grubunda %65-%67 bulunmuş subgruplara göre analiz yapıldığında diffüz büyük hücreli lenfomada Z-BEAM ile 2 yıllık OS nin daha fazla olduğu (%95 karşın %48), mantle hücreli lenfoma hastalarında ise major fayda sağlanmadığı bulunmuştur (27). Sonuç olarak monoklonal antikorlar ve immunokonjugatların BEAM tedavisine eklenmesi güvenli olup historik kontroller ile karşılaştırıldığında belirgin olarak daha iyidir. Fakat prospektif randomize çalışmalar olmaması, rituximab kullanımı daha kolay iken radyoimmunokonjugatların kolay kullanılır olmaması ve özellikle radyoimmunokonjugatların yüksek maliyeti, bu ajanların hemopoetik transplantasyonda kullanımında engel oluşturmaktadır (14). Lenfomalarda allojeneik transplantasyon sayısı gittikçe artış göstermekte olup çoğu hastada otolog transplantasyon başarısızlığından sonra allojeneik transplantasyon yapılmaktadır. Düşük grade lenfoma olgularında ise önemli bir kısımda direkt allojeneik nakil yapılabilir. Allojeneik transplantasyonda RIC Flu/Cy gibi rejimler ile monoklonal antikorların kullanımı söz konusudur. KRONİK MİYELOİD LÖSEMİ (KML) Gleevec sonrası KML ilk tanı için yapılan transplantasyonlar azaldığı için, daha ileri fazda hastalığı olan veya tirozin kinaz inhibitörleri sonrası başarısızlık olan olgulara transplantasyon yapılmaktadır. Rejim yoğunluğu problemi AML de olduğu gibi çözülmemiş olup KML nin GVL e duyarlılığı doğrultusunda daha az miyeloablatif rejimleri kullanma eğilimi vardır.

KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU HAZIRLAMA REJİMLERİ VE BUNLARIN SEÇİMİNDE DİKKAT EDİLECEK HUSUSLAR 51 Miyeloablatif rejim olarak BU/Cy veya Cy/TBI kullanılabilir fakat 2002 yılında yapılan güncelleme karşılaştırmasında toplam yaşam süresi BU/Cy ile %78, Cy/TBI ile %64 bulunmuştur. KML li 186 olguda yapılan çalışmada RIC rejimler karşılaştırıldığında (fludarabin+bu+atg / fludarabin ve diğer alkilleyici kombinasyonları) Bu+flu kolunda sonuçlar daha iyi bulunmuş, ATG kullanımı daha az kronik GVHD ile birlikte bulunmuş, 100 günlük transplant ilişkili mortalite %6.1, 2 yıllık %23.3 olup akut G2-4 GVHD %32 olguda, kronik GVHD %43 olguda gelişmiştir. Üç yıllık sağkalım %58 bulunmuş, yazarlar Flu/ BU/ATG kombinasyonunun gelecekteki prospektif çalışmalar için referans rejim olması gerektiğini vurgulamışlardır (28). Daha fazla oranda RIC veya non-miyeloablatif stratejiler uygulandıkça rejeksiyon riski artacaktır çünkü bir çok hasta transplant öncesi dönemde yeterli immunsupresif tedavi almamaktadır ve immun sistemleri daha sağlamdır. Daha ilerlemiş hastalığı olan olgularda mümkünse ablatif rejimler seçilmelidir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ REJİM İLİŞKİLİ TOKSİSİTELER Rejim ilişkili toksisite hazırlama rejiminin ilk 30 günü içinde ortaya çıkan yan etkiler olarak tanımlanmakla birlikte bazı rejim ilişkili toksisiteler 30 günden sonra ortaya çıkabilmektedir (1). Otolog transplantasyon daha az toksisite ile birliktedir. Rejim ilişkili toksisite ciddiyeti miyeloablatif rejimin yoğunluğu, sitotoksik tedavinin tipi, hastanın transplant öncesi genel durumu ile ilişkilidir. Miyeloablatif transplantasyon sonrası >%90 olguda oral mukozit gelişir ve ciddiyeti tedavi yoğunluğu ile ilişkilidir. Kemoterapi ve radyoterapi ile oluşan gastroenterit 2-3 hafta süren bulantı, kusma, diyare oluşumuna neden olur. Miyeloablatif transplantasyon sonrası %8-18 olguda idiopatik interstisyel pnömoni gelişmektedir. Bu toksisite daha çok TBI rejimine bağlıdır fakat yüksek dozda kemoterapötik ajanları içeren örn: Cy, Bu, carmustine gibi rejimlerle de gelişebilir. Non-miyeloablatif rejimler sonrası pulmoner komplikasyonlar azalmıştır. VOD transplantasyonu takiben gelişen hiperbiluribineminin en sık nedeni olup hazırlama rejiminin yoğunluğu (TBI>13Gy), busulfan kullanımı önemli risk faktörleri oluşturmaktadır. Rejimlerin uzun dönemde yan etkileri de sorun oluşturabilmektedir. Miyeloablatif rejimler ile birlikte olan uzun dönemdeki riskler sekonder maligniteler, sterilite, artmış kemik kaybı, pediatrik hastalarda gelişme geriliği, nörokognitif değişiklikler, hipotiroidizm ve katarakt oluşumudur. Otolog transplantasyon sonrası artmış MDS riski vardır (5). Özellikle TBI bazlı rejimler sonrası sekonder malignite gelişimi daha sık olup beyin, tiroid, karaciğer, kemik, ağız boşluğu, ve bağ doku kanser insidansı artmaktadır. Radyasyon dozu ile insidans artmakta, TBI içermeyen rejimler ile azalmaktadır (1). Busulfan kullanımı konusunda daha detaylı bilgi vermek uygun olacaktır. Alkilleyici ajan olarak TBI e alter-

52 natif olarak kullanılmaktadır. Oral BU/Cy2 hemopoetik transplantasyon için artık standart hazırlama rejimidir. Fakat oral alım ile portal-hepatik venöz sistemde lokal olarak yüksek BU konsantrasyonu oluşur bu durum da VOD gelişimine katkıda bulunur. Son BU dozu ile Cy dozu arası süre VOD gelişimi için önemli olup bu süre >24 saat ise risk daha az olmaktadır (29). İlaçlar birbirine yakın zamanda kullanıldığında hepatik glutatyon-s-transferaz deplesyonu olur ve hepatik hasar riski artar. Oral alımın yol açtığı sıkıntılar sonucu iv BU formulasyonları geliştirilmiştir. Böylece oral alım ile karşılaşılan değişken intestinal emilim nedeniyle öngörülemeyen biyoyararlanım (ilaca maruz kalma kişiler arası 20 kat farklılık gösterirken, aynı hastada dozlar arası 5 kat fark olabilmektedir) sorunu azalır, ilk geçiş etkisi ile oluşan hepatik birikim engellenir (30). Busulfanı hepatik metabolizması olmayan alternatif immunsupresif ile kombine etmek örneğin: Cy yerine nükleozid analoğu kullanmak hazırlama rejiminin güvenliğini arttırır çünkü bu durumda iki ilaçtan sadece biri detoksifikasyon için hepatik glutatyon depolarına ihtiyaç duyar. İntravenöz BU/Cy2 ile oral BU/Cy2 retrospektif çalışmalarda karşılaştırıldığında erken transplant ilişkili mortalite ve VOD gelişimi açısından iv rejim üstün bulunmuştur (31,32). Sonuç olarak iv BU kullanımı BU/Cy2 rejiminin güvenliğini düzeltmiş görünmektedir. Pretransplant yüksek doz Cy busulfandan bağımsız hepatotoksisiteye katkıda bulunmaktadır. Bu durumda Cy yerine fludarabin verilebilir. BU/Cy2 rejimi ile kafa kafaya karşılaştırma olmamakla birlikte BU/Flu rejimi miyeloid malignite nedeniyle transplantasyon yapılacak olgularda güvenli ve en az BU/Cy2 kadar etkili rejimdir. Bu durum da bir çok transplant merkezinde BU/flu rejimini yeni standart rejim haline getirmiştir. Busulfan terapötik penceresi 900-1500 μmol/dk olarak belirlenmiş olup çok düşük düzeyler (<900) graft yetmezliği ve artmış relaps riski ile birlikte olup, yüksek düzey (>1500) artmış hepatik ve nörolojik toksisite ile birliktedir (33). Oral BU alımında dozlar arası seri olarak farmakokinetik doz profillemesi yapılması gerekmektedir. Parenteral BU kullanımında ise doz arası değişkenlik minimaldir. Parenteral BU güvenli miyeloablatif rejim için önemli bir gelişmedir. Miyeloablatif transplantasyonlarda kemoterapi doz ayarlaması çok önemlidir bu yüzden her zaman parenteral ilaçlar tercih edilir. Busulfan kullanımında terapötik pencerenin idame ettirilmesi için eğri altında kalan alan (AUC) a dayalı doz ayarı önerilmektedir. Bugünkü rejimler ile intravenöz BU ile terapötik düzey monitorizasyonuna gerek olmadığı ümidi gerçekçi değildir. Tüm hastaların terapötik aralığa düşen dozlara maruz kaldığını garantileyen doz algoritmaları oluşturulana kadar terapötik ilaç monitörizasyonu gerekli olacaktır (30). Hemopoetik transplantasyonda kullanılan kemoterapötik ajanlar sıklıkla maksimum tolere edilen dozlarda uygulandıkları için ilaçların dozlarının doğruluğu, usulüne uygun verilmeleri hayati öneme sahiptir. Doz hesaplamada veya ilaçları uygulamada yapılacak hatalar ciddi toksisite ve ölüm riski oluşturur. Bu sebeple doktor talimatları çok açık olmalıdır. Hasta ismi, kilo,

KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU HAZIRLAMA REJİMLERİ VE BUNLARIN SEÇİMİNDE DİKKAT EDİLECEK HUSUSLAR 53 vücut yüzey alanı, hastanın alması gereken ilaç dozu, bu ilacın hangi şekilde hazırlanması gerektiği, ne kadar sürede infüze edilmesi gerektiği çok açık olarak belirtilmelidir. İlaç uygulaması öncesinde 5 doğru yeniden gözden geçirilmelidir: doğru hasta, doğru ilaç, doğru zaman, doğru uygulama şekli, doğru doz. İlaçlar sıklıkla vücut yüzey alanı doğrultusunda hesaplanır. bu hesaplamalarda belirgin kilolu kişilerde ayarlanmış ideal vücut kilosu kullanılır. Otolog transplantasyon planlanan olgularda total vücut ağırlığı ideal vücut ağırlığının >%40 ise, allojeneik transplantasyonda >%20-40 ise bu ayarlamalar yapılmalıdır (34). İlaç kullanımı sırasında gereken özel önlemler mutlaka uygulanmalıdır. Örneğin siklofosfamid uygulaması sırasında ve takib eden 24 saat boyunca hasta 1-2 saatte bir idrar yapmalı, uygunsuz ADH sendromu açısından >50 mg/kg dozu uygulananlarda rutin furosemid uygulaması, hemorajik sistit önlenmesi için hiperhidrasyon ve mesna uygulaması yapılmalıdır. Thiotepa ter içinde 9 kat daha fazla konsantre olduğu için cilt toksisitesini önlemek amaçlı deodorant, krem, losyon, makyaj, kontakt lens kullanılmamalı, ilacı takip eden 48 saat içinde günde 3 kez duş yapılmalı, elbiseler günde 3 kez değiştirilmelidir. Diğer önemli bir konu ise ilaç etkileşimleri olup eş zamanlı kullanılan ilaçların birbiri ile olan etkileşimleri açısından değerlendirme mutlaka yapılmalıdır. Örneğin busulfan klirensini azalttığı için busulfan uygulamasından 72 saat önce ve sonra asetominofen verilmemelidir. Fenitoin busulfan klirensini arttıracağı için busulfan kan düzeyi ölçümü yapılmalıdır. GVHD proflaksi ve tedavisinde kullanılan siklosporinin de bir çok ilaç ile etkileşimi göz önünde bulundurulmalıdır örneğin omeprazol, vorikonazol, flukanazol, itrakonazol, metranidazol, kortikosteroid, kalsiyum kanal blokörleri (amlodipin, nifedipin hariç) ilaç düzeyini arttırmaktadır. Itrakonazol, vorikonazol başlanması gerektiğinde siklosporin düzeyi %50-55 azaltılmalıdır (35). Sonuç olarak hazırlama rejimlerinde son 30 yıl içinde önemli gelişmeler sağlanmıştır. Yeni ilaç, antikor, radyoimmunokonjugatların hazırlık rejimlerine dahil edilmesi, destek tedavisindeki gelişmeler kök hücre transplantasyon pratiğinde ilerlemelere yol açacak, farmakogenetik veriler dozların bireyselleştirilmesine ve daha az toksik ajanların seçilmesine imkan sağlayacaktır (1). Gelecek dekatta immunoloji, selüler biyoloji, farmakoloji ve genetik alanında gelişmeler tedavi değişikliklerini belirleyecektir. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Kaynaklar 1. De Lima M, Alousi A, Giralt S. Preparative regimens for hematopoietic cell transplantation. In: Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B, Silberstein LE, McGlave P, eds. Hematology Basic Principles and Practice. Philadelphia, PA 19103-2899. 2009: 1665-1675. 2. Gratwohl A. Principles of conditioning. In: Apperley J, Carreras E, Gluckman E, Gratwohl A, Masszi T. Haematopoietic Stem Cell Transplantation. The EBMT Handbook. 5th Edition. 2008: 128-142.

54 3. Schattenberg AV, Levenga TH. Differences between the different conditioning regimens for allogeneic stem cell transplantation. Curr Opin Oncol. 2006; 18:667-670. 4. Thomas ED, Buckner CD, Banaji M, Clift RA, Fefer A, Flournoy N, et al. One hundred patients with acute leukemia treated by chemotherapy, total body irradiation, and allogeneic marrow transplantation. Blood. 1977; 49:511-533. 5. Gadi VK, Nash RA. Hematopoietic stem cell transplantation. In: Greer JP, Foerster J, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, Arber DA, Means RT,eds. Wintrobe s Clinical Hematology. Philadelphia, PA 19106. 2009: 722-749. 6. Storb RF, Champlin R, Riddell SR, Murata M, Bryant S, Warren EH. Nonmyeloablative transplants for malignant disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2001:375-391. 7. Blaise D, Maraninchi D, Archimbaud E, Reiffers J, Devergie A, Jouet JP, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for acute myeloid leukemia in first remission: a randomized trial of a busulfan-cytoxan versus Cytoxan-total body irradiation as preparative regimen: a report from the Group d Etudes de la Greffe de Moelle Osseuse. Blood. 1992; 79:2578-2582. 8. Appelbaum FR. Optimising the conditioning regimen for acute myeloid leukaemia. Review. Best Pract Res Clin Haematol. 2009; 22:543-550. 9. Duerst RE, Horan JT, Liesveld JL, Abboud CN, Zwetsch LM, Senf ES, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for children with acute leukemia: cytoreduction with fractionated total body irradiation, high-dose etoposide and cyclophosphamide. Bone Marrow Transplant. 2000; 25:489-494. 10. Zecca M, Pession A, Messina C, Bonetti F, Favre C, Prete A, et al. Total body irradiation, thiotepa, and cyclophosphamide as a conditioning regimen for children with acute lymphoblastic leukemia in first or second remission undergoing bone marrow transplantation with HLA-identical siblings. J Clin Oncol. 1999; 17:1838-1846. 11. Matthews DC, Appelbaum FR, Eary JF, Fisher DR, Durack LD, Hui TE, et al. Phase I study of (131)I-anti-CD45 antibody plus cyclophosphamide and total body irradiation for advanced acute leukemia and myelodysplastic syndrome. Blood. 1999; 15;94:1237-1247. 12. Corvò R, Zeverino M, Vagge S, Agostinelli S, Barra S, Taccini G, et al. Helical tomotherapy targeting total bone marrow after total body irradiation for patients with relapsed acute leukemia undergoing an allogeneic stem cell transplant. Radiother Oncol. 2011; 98:382-386. 13. Kebriaei P, Saliba RM, Ma C, Ippoliti C, Couriel DR, de Lima M, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation after rituximab-containing myeloablative preparative regimen for acute lymphoblastic leukemia. Bone Marrow Transplant. 2006; 38:203-209. 14. Lekakis L, de Padua Silva L, de Lima M. Novel preparative regimens in hematopoietic stem cell transplantation. Curr Pharm Des. 2008;14:1923-1935. 15. Qazilbash MH, Giralt SA. Hematopoietic cell transplantation for multiple myeloma. In: Appelbaum FR, Forman SJ, Negrin RS, Blume KG, eds. Thomas Hematopoietic Cell Transplantation. 2007: 845-860. 16. Lee SR, Kim SJ, Park Y, Sung HJ, Choi CW, Kim BS. Bortezomib and melphalan as a conditioning regimen for autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Korean J Hematol. 2010; 45:183-187.

KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU HAZIRLAMA REJİMLERİ VE BUNLARIN SEÇİMİNDE DİKKAT EDİLECEK HUSUSLAR 55 17. Qazilbash MH, Saliba RM, Nieto Y, Parikh G, Pelosini M, Khan FB, et al. Arsenic trioxide with ascorbic acid and high-dose melphalan: results of a phase II randomized trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14:1401-1407. 18. Christoforidou AV, Saliba RM, Williams P, Qazilbash M, Roden L, Aleman A, et al. Results of a retrospective single institution analysis of targeted skeletal radiotherapy with (166) Holmium-DOTMP as conditioning regimen for autologous stem cell transplant for patients with multiple myeloma. Impact on transplant outcomes. Biol Blood Marrow Transplant. 2007; 13:543-549. 19. Baron F, Baker JE, Storb R, Gooley TA, Sandmaier BM, Maris MB, et al. Kinetics of engraftment in patients with hematologic malignancies given allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. Bone Marrow Transplant. 2005; 36:963-969. 20. Kröger N, Sayer HG, Schwerdtfeger R, Kiehl M, Nagler A, Renges H, et al. Unrelated stem cell transplantation in multiple myeloma after a reduced-intensity conditioning with pretransplantation antithymocyte globulin is highly effective with low transplantation-related mortality. Blood. 2002; 100:3919-3924. 21. Anderson JE, Litzow MR, Appelbaum FR, Schoch G, Fisher LD, Buckner CD, et al. Allogeneic, syngeneic, and autologous marrow transplantation for Hodgkin s disease: the 21-year Seattle experience. J Clin Oncol. 1993;11:2342-2350. 22. Akpek G, Ambinder RF, Piantadosi S, Abrams RA, Brodsky RA, Vogelsang GB, et al. Long-term results of blood and marrow transplantation for Hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol. 2001; 19:4314-4321. 23. Alvarez I, Sureda A, Caballero MD, Urbano-Ispizua A, Ribera JM, Canales M, et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation is an effective therapy for refractory or relapsed hodgkin lymphoma: results of a spanish prospective cooperative protocol. Biol Blood Marrow Transplant. 2006; 12:172-183. 24. Anderlini P, Saliba R, Acholonu S, Giralt SA, Andersson B, Ueno NT, et al. Fludarabine-melphalan as a preparative regimen for reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin s lymphoma: the updated M.D. Anderson Cancer Center experience. Haematologica. 2008 ;93:257-264. 25. Ritchie DS, Seymour JF, Grigg AP, Roberts AW, Hoyt R, Thompson S, Szer J, Prince HM. The hyper-cvad-rituximab chemotherapy programme followed by high-dose busulfan, melphalan and autologous stem cell transplantation produces excellent event-free survival in patients with previously untreated mantle cell lymphoma. Ann Hematol. 2007; 86:101-105. 26. Khouri IF, Saliba RM, Hosing C, Okoroji GJ, Acholonu S, Anderlini P, et al. Concurrent administration of high-dose rituximab before and after autologous stem-cell transplantation for relapsed aggressive B-cell non-hodgkin s lymphomas. J Clin Oncol. 2005; 23:2240-2247. 27. Krishnan A, Nademanee A, Fung HC, Raubitschek AA, Molina A, Yamauchi D, Rodriguez R, Spielberger RT, Falk P, Palmer JM, Forman SJ. Phase II trial of a transplantation regimen of yttrium-90 ibritumomab tiuxetan and high-dose chemotherapy in patients with non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26:90-95. 28. Crawley C, Szydlo R, Lalancette M, Bacigalupo A, Lange A, Brune M, et al. Chronic Leukemia Working Party of the EBMT. Outcomes of reduced-intensity transplantation for chronic myeloid leukemia: an analysis of prognostic factors from the Chronic Leukemia Working Party of the EBMT. Blood. 2005; 106:2969-2976. TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

56 29. Hassan M, Ljungman P, Ringdén O, Hassan Z, Oberg G, Nilsson C, et al. The effect of busulfan on the pharmacokinetics of cyclophosphamide and its 4-hydroxy metabolite: time interval influence on therapeutic efficacy and therapy-related toxicity. Bone Marrow Transplant. 2000; 25:915 924. 30. Russell JA, Kangarloo SB. Therapeutic drug monitoring of busulfan in transplantation. Review. Curr Pharm Des. 2008; 14:1936-1949. 31. Kashyap A, Wingard J, Cagnoni P, et al. Intravenous versus oral busulfan as part of a busulfan/cyclophosphamide preparative regimen for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: decreased incidence of hepatic venoocclusive disease (HVOD), HVOD-related mortality, and overall 100-day mortality. Biol Blood Marrow Transplant. 2002; 8:493 500 32. Lee JH, Choi SJ, Lee JH, et al. Decreased incidence of hepatic veno-occlusive disease and fewer hemostatic derangements associated with intravenous busulfan vs oral busulfan in adults conditioned with busulfan + cyclophosphamide for allogeneic bone marrow transplantation. Ann Hematol. 2005; 84:321 330. 33. Ciurea SO, Andersson BS. Busulfan in hematopoietic stem cell transplantation. Review. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15:523-536. 34. Meyers A, Shah H. Administration of the preparative regimen. In: Champlin R, Ippoliti C. Supportive care manuel for blood and marrow transplantation. Armonk, New York. 2007:1-8. 35. Ippoliti C, Massaro A. Drugs and drug interactions. In: Champlin R, Ippoliti C. Supportive care manuel for blood and marrow transplantation. Armonk, New York. 2007:9-39.