METASTATİK MALİGN MELANOM Dr Yüksel Küçükzeybek İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi 5.Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi
49 yaşında erkek hasta Özgeçmiş:özellik yok Soygeçmiş:özellik yok Alın sağ tarafında, sonradan ortaya çıkan ve son birkaç aydır boyutsal büyüme görülen yaklaşık 1.5 cm çapında hiperpigmente lezyon sikayeti ile plastik cerrahide değerlendirilmiş. Hastaya dış merkezde exizyonel biyopsi uygulanmış.
Tanı: Vertikal büyüme fazlı Lentigo Malign Melanom. Clark level V Ülserasyon(+) Periferik cerrahi sınır 0,1 cm derin cerrahi sınır 0,4 cm Hastaya PET BT çekilmiş (12.2011) Bilateral servikal bölgede en büyüğü yaklaşık 1,3 cm çapında non-metabolik lenf bezleri. Ön planda reaktif olarak değerlendirilmiş. Hastaya geniş eksizyon+sentinel lenf nodu örneklemesi yapıldı.
Sentinel lenf nodu :0.6 mm çaplı mikrometastaz saptandı. Hastaya sağ total modifiye boyun diseksiyonu uygulandı. (02.2012) Lenf nodu metastazı saptanmadı. (0/10) 02.2012 tarihinde hastaya adjuvan interferon 20 miü/m2 başlandı. Yan etkiler nedeniyle hastanın isteği ile tedavi 5 ay sonra (07.2012) de kesildi, takibe alındı.
02.2013 Toraks BT: Akciğer parankiminde en büyüğü 1,4 cm boyutunda multpl metastatik lezyonlar. BRAF V600E mutasyonu (+) Hastaya temozolamid başlandı. 3 kür sonunda 05.2013 kontrol Toraks BT de akciğerdeki metastatik nodüllerde progresyon saptandı. 06.2013 hastaya Vemurafenib 2x4 tb olarak başlandı. 09.2013 kontrol görüntülemelerinde parsiyel yanıt saptandı. Tedaviye devam edildi.
12.2013. Toraks BT: metastatik nodüllerin bazılarında radyolojik tam yanıt, çoğunda boyutsal regresyon. Tedaviye devam edildi. 03.2014 Toraks BT: akciğerde belirgin boyutsal ve sayısal progresyon gözlenen metastatik nodüller saptandı.
Distribution of MELANOMA by Race and Stage at Diagnosis, United States, 2002 to 2008
IL-2 270 metastatik melanom Yüksek doz IL-2 (600L-720L/kg) %45 hasta daha önce tedavi aldı %70 hasta visseral tutulum(+) TY %6 PY %10 J Clin Oncol 1999;17:2105-2116
GSK Medyan 13,1 ay Medyan 8,3 ay
305 metastatik melanom 1:1 randomizasyon Temozolamid vs Dakarbazin J Clin Oncol 2000;18:158-166
GSK 7,7 ay vs 6,4 ay p0,2
Medyan 13,1 ay Medyan 8,3 ay
MDX010-20 Screening 3:1:1 İndüksiyon 1 Reindüksiyon Daha önce tedavi almış melanom (N = 676) R A N D O M I Z E Ipilimumab + gp100 (n = 403) Ipilimumab (n = 137) gp100 (n = 136) PD PD PD Ipilimumab + gp100 Ipilimumab gp100 Followup En az bir basamak KT:Dakarbazine, IL-2, fotemustine, karboplatin, temozolamid N Engl J Med. 2010;363:711-723.
P<0,001
mgsk 10 vs 10,1 vs 6,4 p0,003
Patients, % irae Ipilimumab + gp100 (n = 380) Ipilimumab + Placebo (n = 131) gp100 + Placebo (n = 132) Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Grade 3 Grade 4 Any Dermatologic GI Endocrine Hepatic Death due to irae 9.7 0.5 12.2 2.3 3.0 0 2.1 0.3 1.5 0 0 0 5.3 0.5 7.6 0 0.8 0 1.1 0 2.3 1.5 0 0 1.1 0 0 0 2.3 0 1.3 1.5 0
İpilimumab + Dacarbazine vs Dacarbazine Evre IIIC/IV Melanoma (N = 502) İndüksiyon Ipilimumab 10 mg/kg q3w 4 siklus Dakarbazin 850 mg/m 2 q3w 8 siklus (n = 250) Plasebo q3w 4 siklus Dakarbazin 850 mg/m 2 q3w 8 siklus (n = 252) İdame* Ipilimumab 10 mg/kg q12w Plasebo q12w Wk 1: bazal tm değerlendirme Wk 12: tm değerlendirme Wk 24 N Engl J Med 2011;364:2517-2526.
PSK P0,006
GSK Ipilimumab vs Placebo 1-yr survival: 47.3% vs 36.6% 2-yr survival: 28.5% vs 17.9% 3-yr survival: 20.8% vs 12.2% (HR: 0.72; P <.001) 11,2 ay vs 9,1 ay p<0,001
GSK ORR %15,2 vs %10,3 p0,09 mgsk 19,3 ay vs 8,1 ay p0,03
BRAF or NRAS Mutasyon-Ipilimumab Yanıt Response According to irrc *Data missing from 1 patient. Positive* (n = 20) BRAFV600 Mutation Status Negative (n = 59) P Value Positive (n = 4) NRAS Mutation Status Negative* (n = 75) CR, n (%) 2 (10) 3 (5) 1 (25) 4 (5) PR, n (%) 6 (30) 14 (24) 1 (25) 19 (25) SD, n (%) 3 (15) 19 (32) 1 (25) 21 (28) PD, n (%) 9 (45) 23 (39) 1 (25) 31 (41) BORR (CR + PR), n (%) 8 (40) 17 (29).35 2 (50) 23 (31).42 DCR (CR + PR + SD), n (%) P Value 11 (61) 36 (55).63 3 (75) 44 (49).52 1-yr OS, % 58 48.65 75 49.66 ASCO 2012. Abstract 8573.
BRIM-3 675 metastatik melanom Braf mutasyon (+) 1:1 randomizasyon İlk basamak Vemurafenib vs dakarbazin Bazal, 6.hf, 12.hf, 9hf aralarla değerlendirme GYO %48 vs %5
Progresyonsuz Sağkalım (%) PSK (Cut-off Şubat 2012) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Dakarbazin (n=338) Vemurafenib (n=337) HR= 0.38 (%95 CI: 0.32 0.46) p<0.001 0 6 12 18 24 Ay Dakarbazin medyan PSK: 1.6 ay Vemurafenib medyan PSK: 6.9 ay Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011;364:2507 16. Chapman PB et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 8502^) Presented at ASCO 2012
Genel Sağkalım (%) GSK (Cut-off Şubat 2012) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Dakarbazin (n=338) Vemurafenib (n=337) HR= 0.70 (%95 CI: 0.57 0.87) p<0.001 0 6 12 18 24 Ay Dakarbazin Medyan GSK: 9.7 ay Vemurafenib Medyan GSK: 13.6 ay Chapman PB, et al. N Engl J Med 2011;364:2507 16. Chapman PB et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 8502^) Presented at ASCO 2012
BREAK-3 250 metastatik melanom Braf V600E(+) 3:1 randomizasyon Dabrafenib 300 mg/gün vs Dakarbazin GYO %50 vs %3 Ort 15 ay izlem %57 hasta crossover PSK 6,7 ay vs 2,9 ay GSK 18,2 ay vs 15,6 ay Lancet. 2012;380(9839):358
METRIC 322 metastatik melanom Braf V600E-V600K 2:1 randomizasyon Trematinib vs Dakarbazin/paklitaksel 1 basamak KT kullanılabilir Bazal, 6.hf, 12.hf, 21.hf, 12 hf ara ile evreleme N Engl J Med 2012;367:107-14
PSK 4,8 ay vs 1,5 ay
GSK
AE ( Grade 2), % Vemurafenib Dabrafenib Trametinib Arthralgia 21 5 NR Rash 18 19 27 Fatigue 13 6 9 Cutaneous SCC/ keratoacanthoma 12/8 17 NR Hyperkeratosis 6 13 NR Pyrexia NR 26 NR Headache 5 5 NR Photosensitivity (any grade) 12 3 NR Hypertension NR NR 12
İpilimumab Braf İnh Braf İnh İpilimumab 93 metastatik melanom Braf mut(+), 1 basamak KT(+) veya intolerans 45 hasta Braf inh sonrasında ipilimumab vs 48 hasta İpilimumab sonrasında Braf inh mgsk 9,9 ay vs 14,5 ay p0,01 Beyin Met: mgsk 12,3 ay vs 7,5 ay ASCO 2013. Abstract 9035.
N Engl J Med. 2013;368:1365-1366
Nivolumab Faz I Çalışma GYO: 31% (N = 107) 41% (3 mg/kg doz uygulandığında) Medyan yanıt süresi: 2 yıl 1-yr GSK: 62% 2-yr GSK: 43% ASCO 2013. Abstract CRA9006.
Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2013.153
Teşekkürler