MALĠGN PLEVRAL MEZOTELYOMADA SAĞKALIMI ETKĠLEYEN FAKTÖRLER

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI DR. LÜTFĠ KIRDAR KARTAL EĞĠTĠM VE ARAġTIRMA HASTANESĠ RADYASYON ONKOLOJĠSĠ KLĠNĠĞĠ KLĠNĠK ġefġ: DR.ALPASLAN MAYADAĞLI MALĠGN PLEVRAL MEZOTELYOMADA SAĞKALIMI ETKĠLEYEN FAKTÖRLER (UZMANLIK TEZĠ) DR.AHMET FATĠH ORUÇ ĠSTANBUL-2009 1

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI DR. LÜTFĠ KIRDAR KARTAL EĞĠTĠM VE ARAġTIRMA HASTANESĠ RADYASYON ONKOLOJĠSĠ KLĠNĠĞĠ KLĠNĠK ġefġ: DR.ALPASLAN MAYADAĞLI MALĠGN PLEVRAL MEZOTELYOMADA SAĞKALIMI ETKĠLEYEN FAKTÖRLER (UZMANLIK TEZĠ) DR.AHMET FATĠH ORUÇ ĠSTANBUL-2009 2

ÖNSÖZ Evet, hayat koģusunda bir parkurun daha sonuna geldik..baģka hangi koģuların bizleri beklediği bilinmese de sonlar insana hep hüzün vermiģtir. Bu hüznü sevince dönüģtürecek Ģey ise içimizdeki ümitlerdir. Acı tatlı geçirdiğimiz asistanlığın devamında bizi bekleyen uzmanlığın daha iyi geçeceği ümidiyle, zorda olsa tezime son cümlelerimi yazıyorum. Tüm asistanlık hayatım boyunca gösterdiği destek, sevgi, sabır ve anlayıģ, verdiği bilgi, emek ve katkılarından dolayı hem bilimsel hem de etik yönlerini hep takdir ettiğim, asistanı olmakla kendimi Ģanslı saydığım ve daima örnek alacağım çok değerli hocam Sayın Dr. Alpaslan Mayadağlı ya sonsuz teģekkürlerimi sunarım. Ayrıca, Kliniklerinde rotasyon yaptığım ve eğitimime katkısı olan tüm klinik Ģeflerine ve hastanemiz baģhekimi sayın Prof. Dr. Yusuf Özertürk e, Eğitimimde ve tezimin oluģturulmasında bana bilgi ve deneyimlerini aktaran, her konuda desteğini esirgemeyen tez danıģmanım sayın Dr. H. Alper Özkan a Ġstatistik çalıģmalarında büyük emeği olan çok değerli dostum sayın Dr. Ali Fidan a, Saygı ve sevgi dolu bir çalıģma ortamı sağlayan uzmanlarıma, Çoğu Ģu anda uzman olan, çok Ģey paylaģtığım ve daima dostluklarından destek ve güç aldığım, tüm asistan arkadaģlarıma, Hususen bir iģ arkadaģlığından çok öte gerçek dostluğu yaģatan, tezimde çok büyük emeği olan, güzel günler paylaģtığımız aile dostum ve eski asistan yeni uzman arkadaģım Dr.ġule Karabulut Gül e Birlikte çalıģtığım kliniğimiz fizik uzmanı, hemģire, teknisyen ve personeline, Ve tabiî ki dünyalar güzeli bir kız vererek bana babalık duygusunu tattıran, sevgisiyle, hoģgörüsüyle, çalıģkanlığıyla, fedakarlığıyla hayatıma hayat katan biricik eģim Dr. Özlem Oruç a, Oyun saatlerinden istemeyerek de olsa fedakarlık ederek destek olan evimin neģesi birtanecik kızım AyĢe Naz a Sonsuz teģekkürlerimi sunarım. 3

ĠÇĠNDEKĠLER GiriĢ ve Amaç 1 Genel Bilgiler 2 Tanım 2 Etyoloji 3 Epidemiyoloji 5 Patoloji 7 Ġmmünhistokimya 8 Klinik 10 Radyoloji 12 Tanı 13 Evreleme 14 Prognoz 16 Tedavi 17 Kemoterapi 20 Radyoterapi 22 Kombinasyon tedaviler 24 Palyatif tedaviler 24 Yeni yaklaģımlar 25 Gereç ve Yöntemler 28 Bulgular 30 TartıĢma 40 Sonuç 49 Kaynaklar 51 4

GĠRĠġ VE AMAÇ Mezotelyoma, mezotel hücrelerinden köken alan, plevra, periton ve perikardı döģeyen mezotelyal örtünün primer tümörüdür. Malign plevral mezotelyoma (MPM) normal populasyon için nadir görülen klinik olarak agresif ve fatal seyirli bir tümördür. Malign plevral mezotelyoma nedeniyle her yıl ABD de 2000-3000 insan hayatını kaybetmektedir. Mesleksel asbest maruziyetine bağlı olarak daha sıklıkla erkeklerde görülmekte ve yaģın artmasıyla risk daha fazla artmaktadır (1-2-3). Mezotelyoma histolojik olarak üç alt tipe ayrılır, epitelyal tümörler en sık görülen tip olup prognozu bifazik ve sarkomatoid tümörlerden daha iyidir. MPM için major risk faktörü asbeste maruz kalmaktır ve sıklıkla maruziyetten 20-60 yıl sonra hastalık ortaya çıkar (3-4-5). MPM de tanı sitolojik ve histopatolojik incelemeye dayanır (6-7). Fakat bu yolla tanı oranı %40 civarındadır (8). MPM tüm dünyada hızla yaygınlaģmakta olup bu da mezotelyoma tedavisi yönündeki çabaları son yıllarda önemli biçimde arttırmıģtır. Halen standart bir tedavisi olmayan malign plevral mezotelyomada cerrahi, kemoterapi, radyoterapi tek baģlarına veya kombine Ģekilde kullanılarak denenmektedir. Günümüzde cerrahi tedavi ile kombine uygulanan kemoterapi ve radyoterapinin genel sağkalımı arttırdığı yönündeki düģünceler, yapılan çalıģmalarda seçilmiģ bir hasta grubunda bu kombinasyonun yararlı olabileceği yönündedir. MPM nin tedavi uygulamalarına yeterince cevap vermemesi, hastalığın yerleģtiği ve geliģtiği yer itibarı ile özgün yapısı bu hastalığı yeni tedavi uygulamalarına aday yapmıģtır (9). Bu amaçla fotodinamik tedavi, gen tedavisi gibi yeni çalıģmalarda sürmektedir. Bu çalıģmanın amacı kliniğimize MPM tanısıyla baģvuran hastaların genel sağkalım sürelerini değerlendirmek ve genel sağkalımlarında etkili olabilecek faktörleri belirlemektir. 1

GENEL BĠLGĠLER Mezotelyoma, mezotel hücrelerinden köken alan, plevra, periton ve perikardı döģeyen mezotelyal örtünün primer tümörüdür. Mezotelyoma terimi ilk olarak 1921 yılında Eastwood ve Martin tarafından, plevranın primer tümörlerini tanımlamak için kullanılmıģtır. Mezotelyomalar, plevranın en sık görülen primer tümörleri olup, %80 olguda plevra kaynaklı iken, %20 olguda peritoneal kaviteler, perikard veya testiste tunika vajinalisten kaynaklanabilir (10-11-12). Ġlk olarak Eski Yunanistan da Pliny adındaki bir filozof, asbest madeninde çalıģan kölelerin diğer kölelere göre daha sağlıksız olduklarını gözleyerek, asbest maruziyeti ile akciğer hastalığı arasındaki iliģkiyi kurmuģtur (12-13). 1960 yılında Wagner ve arkadaģlarının, Güney Afrika lı asbest madeni iģçileri üzerinde yaptıkları çalıģma sonucu, asbestin mezotelyoma etyolojisinde yer aldığı kabul edilmiģtir (10-12-14-15). Mezotelyoma, normal popülasyon için oldukça nadir görülmesine rağmen, son yıllarda geliģmiģ ülkelerde önemli bir kanser nedeni olarak görülmeye baģlanmıģtır (16). GeliĢmiĢ Batı ülkelerinde erkekler için görülme sıklığı itibariyle karaciğer, kemik, safra kesesi kanserleri sıklığına ulaģmıģtır ve önümüzdeki 30 yılda bu sıklığın daha da artması beklenmektedir. Öyle ki bugünlerde batı ülkeleri için bir mezotelyoma endemisinden bahsetmek mümkündür (17-18). TANIM Plevral tümörlerin büyük bir kısmı metastatik neoplazilerden kaynaklanmakta olup, primer tümörlerinin oranı %2-3 ü geçmemektedir. En sık gözlenen primer plevra tümörü malign plevral mezotelyomadır. Plevranın primer tümörleri; ortaya çıkıģ, klinik seyir, histopatolojik ve prognostik özelliklere göre "mezotelyoma" genel baģlıgı altında "Malign mezotelyoma", "fibröz mezotelyoma (soliter fibröz mezotelyoma)" olmak üzere iki guruba ayrılır (19-20). "Fibröz mezotelyoma" veya "plevranın benign soliter fibröz tümörü" olarak tanımlanan tümör plevrada lokal baģlayıp geliģir ve yavaģ seyirlidir (19-21-22). Malign mezotelyoma, aynı anda birkaç yerden baģlayıp geliģmesi ve komģuluk yoluyla çepeçevre yayılması nedeniyle difüz malign 2

mezotelyoma (MPM) olarak adlandırılır. MPM, mezotelyoma olgularının büyük kısmından sorumludur. Klinik olarak agresif ve fatal seyirli bir tümördür (23-24). ETYOLOJĠ Ġnsanlarda MPM'nın en önemli nedeni asbest maruziyeti olup, olguların yaklaģık %70 inde asbest maruziyeti öyküsü bulunmaktadır (25-26-27). Asbest ile MPM arasındaki iliģki ilk kez 1960 lı yıllarda gösterilmiģtir. Asbest özgül bir molekül olmayıp lifsi yapıda doğal fibröz bir silikattır ve Amphibole ve serpentine olarak iki ana gruba ayrılır (28). Ġlk gruptaki asbest tipleri olan tremolite, actinolite, amosite, crocidolite ve anthophyllite lifleri, serpentine grubunda yer alan chrysotile tip beyaz renkte uzun ve çoğu zaman kıvırcık olup biyolojik yıkıma daha dayanıklıdır (15-20-29). Chrysotile ile mezotelyoma arasındaki iliģki açık değildir. Ancak çok yüksek düzeyde maruziyeti ya da diğer asbest türleriyle birlikte olan maruziyet durumunda mezotelyomaya yol açabileceği düģünülmektedir. Daha kısa boyda, iğne gibi sert ve düz, mavi ve kahverengi olan amphibole grubu asbestin mezotelyoma geliģimine katkısı açıkça gösterilmiģtir. Amphibole tip liflerin biyolojik ortadan atılım yarı yılı yedi yıldır (30). Özellikle crocidolite en tehlikeli asbest mineralidir (31-32). Ekonomik değeri olan asbest türleri: "chrysotile", "crocidolite" ve "amosite"dir. Endüstride kullanılan tip olan "chrysotile" dünyadaki asbest pazarının %95'ini oluģturur. Asbest maruziyeti sadece mineralin çıkarılması ve iģlenmesi sırasında ortaya çıkmaz. Özellikle "chrysotile" ve "tremolite" belli bölgelerde kaya ve toprak katmanı içinde yaygın Ģekilde bulunabilir. Mesleksel maruziyet öyküsü olmadan çevresel asbest maruziyeti özellikle Türkiye için önemli bir sorundur. Güneydoğu Anadolu'nun kırsal alanlarında "tremolite" içeren beyaz toprak, evlerin boyanmasında yaygın olarak kullanılmaktadır. MPM, akciğer kanseri ve asbestozis riski bu bölgelerde belirgin olarak artmıģtır (33-34). Asbest liflerinin doğrudan mutajenik etkisi gösterilememiģtir. Tümör geliģiminde katalizör rolü oynamaktadır. Asbest ile iliģkili patolojilerde en önemli hücre makrofajdır. Makrofajın uzun asbest lifini tam olarak fagosite edememesi sonucunda ortama enzimler, sitokinler ve superoksid radikalleri çıkar; 3

oksijen ve nitrojen radikalleri nedeniyle asbest lifleri DNA hasarı ve bağları kırarak hem mutajenik hem de fibrojenik aktiviteyi baģlatabilirler (35). Ayrıca, lifler temas ettikleri hücrelerdeki genetik elemanlara yaptıkları fiziksel travma ile, özellike mitoz sırasında kromozom anomalilerine de neden olabilirler (36). Yine lifler fiziksel temasları ile hücresel hasar, artmıģ tamir aktivitesi ve lokal inflamasyonla "scarring"e veya carcinogenesis"e neden olabilirler (37-38). Son olarak asbest lifleri, ekstraselüler sinyal düzenleyici kinase-1 ve 2 proteinleri, mitojen ile aktive olmuģ protein kinase'ı ve mezotel hücre yüzeyinde protoonkogenler FOS/JUN sunusunu arttırırlar (39-40). Mezotel hücreleri asbest ile etkilenime, diğer sistem hücrelerine göre daha fazla duyarlıdır (41). Uzun, sert ve dayanıklı liflerin malignite geliģimi açısından daha fazla risk taģımasının nedeni budur. BeĢ mikrometre'den kısa liflerin etkisi çok az ya da yok kabul edilir. Ġlk maruziyet sonrası mezotelyoma geliģmesi için gereken latent dönem ortalama 35-40 yıldır (42). Fibröz bir yapı özelliğine sahip olan erionite lifleri asbest liflerine göre çok daha güçlü karsinojendir (43-44). Volkanik fibröz zeolit olan erionitin mezotelyoma etyolojisinde roloynadığı ilk kez BarıĢ ve arkadaģları tarafından gösterilmiģtir (33-45). Erionite köyleri olarak da adlandırılan Ürgüp köylerinde yapılan kapsamlı çalıģmalarda, evlerin yapısında kullanılan ve "akkuģak taģı" adı verilen bir çeģit taģın içerdiği erionite lifleriyle temas sonucu, söz konusu köylerde MPM sıklığının oldukça yüksek olduğu, nedensel olarak toplam ölümlerin yaklaģık yarısının MPM'ye bağlı olduğu saptanmıģtır (46-47). Bazı MPM olgu serilerinde, çok iyi değerlendirme ve analizlere rağmen, mineral lif teması olmayan olgu oranının %30'a ulaģması, ayrıca çocukluk çağında da mezotelyoma saptanması, MPM etyolojisinde baģka nedenlerin de etkin olabileceğini göstermektedir (48). SV40 ve MC29 virüslerinin deneysel çalıģmalarda MPM geliģimi üzerine etkileri olduğu gösterilirken, bazı B- hücre kökenli immünaproliferatif hastalıklar ile MPM ve asbestozis birlikteliği dikkat çekmiģtir (49). Bu konuda yapılan değerlendirmelerde ulaģılan en ciddi bilgi "Simian virüs-40 (SV-40) ile MPM iliģkisidir. SV-40'ın karsinojenik etkisinin ve bazı kanserlerle olan iliģkisinin saptanmasını takiben yapılan kapsamlı çalıģmalarda, bazı insan mezotelyoma hücrelerinde SV-40 benzeri genetik diziler 4

gösterilmiģtir. Özellikle Avrupa ve Amerika BirleĢik Devletleri (ABD)'nde yaygın kullanılan bir polio aģısı olan "Salk AĢısı", söz konusu ülkelerde çok sayıda insanın SV-40 ile kontaminasyonunun en önemli nedeni olarak gösterilmektedir. Radyoterapi uygulanmıģ olgularda radyoterapi sahasında ya da komģu alanlarda 7 ile 36 yıl sonra MPM geliģimi bildirilmiģtir (50). Tanı amacıyla kullanılan "Thorium dioxit"in (Thorotrast) intraplevral ekstravazasyonu sonucunda ise iki olguda MPM geliģtiği rapor edilmiģtir (50). Kronik irritasyon ve inflamasyonun MPM etyolojisinde rolü olabileceği düģünülmektedir. GeçmiĢ yıllarda tüberküloz tedavisi amacıyla uygulanan yapay pnömotoraksa ve kalsifik plevral tüberküloza sekonder bildirilmiģ olgular bulunmaktadır (49-51). Klinik gözlemler (asbest maruziyeti olan bazı ailelerde ve tek yumurta ikizlerinde daha sık saptanması) mezotelyoma geliģiminde genetik yatkınlığın rolü olabileceğini düģündürmektedir (49). EPĠDEMĠYOLOJĠ MPM'da insidans oranları ülkeye, bölgeye ve Ģehre göre değiģiklikler göstermektedir. MPM, normal populasyon için oldukça ender olarak beklenen bir tümördür; görülme sıklığı, bir yıl için, milyonda 1 ile 2.2 arasında bildirilmektedir (52-53). Asbest maruziyetinin fazla olduğu ülkelerde insidans yüksektir. Erkeklerde yüksek olması mesleki iliģki nedeniyledir. MPM, asbest ile ilk temastan ortalama 30-40 yıl sonra geliģtiği ve kullanımının yasaklanması 1980'li yılları bulduğu için, yasaklanmasından bu yana geliģmiģ ülkelerde en yüksek olgu sayıları yaģadığımız yıllarda oluģmaktadır (54-55). ABD'de, bu yıllarda yıllık 2200 olgu ile hastalığın çıkabileceği en yüksek sıklığa ulaģtığı kabul edilmektedir (18). Avrupa'da yıllık olgu sayısı yıllık 9000 civarındadır (56). EndüstrileĢmenin güçlü olmadığı toplumlarda bu oranın daha da düģük olması beklenir (57). Ancak son yıllarda Çin, Rusya ve Hindistan kökenli chrysotile tip asbestin, bazı geliģmekte olan ülkelerde kullanımına devam edilmesi, bu ülkelerde de önümüzdeki yıllarda artan bir MPM sorununa yol açacaktır. Önümüzdeki 30 yıl boyunca tüm 5

dünyada 300.000'den fazla olgu beklenmesi doğaldır. Asbest doğal bir fibröz silikat olduğundan yeryüzünün birçok yerinde toprak örtüsünde birikimler halinde bulunur. Uzun yıllar boyu sosyo-kültürel seyir, asbest karıģımlı toprağın yoğun bulunduğu yerlerdeki kırsal alan yaģayanlarının bu toprağın ısı ve su yalıtımı özelliklerini öğrenmelerine ve kullanmalarına fırsat vermiģtir. Böylece, "ak toprak" veya ülkemizin bazı yerlerinde kullanılan adıyla "çorak toprak" olarak adlandırılan bu toprak, ısı ve su yalıtımı amacıyla evlerin çatısında örtü, duvarlarında sıva-badana amacıyla yaygın olarak kullanılmıģtır. Bu toprağın 1960 öncesi yıllarda kullanımı çok yaygındır; bölgelerdeki kasaba evlerinde, hatta bazı illerin kenar mahallelerinde dahi bu tip toprağın köylerden getirilerek kullanıldığı bilinir (27-58). Asbest ile çevresel temas olarak bilinen bu temas Ģekli 1980'li yılların sonuna dek bazı bölgelerimizde yoğun biçimde devam etmiģtir. Türkiye'de temasın en yoğun olduğu bilinen kırsal alanları kapsayan iller EskiĢehir, Kütahya, Bilecik, Yozgat, Sivas ve Diyarbakır'dır. UlaĢım imkanlarının artması ile kullanımı giderek kireç ile yer değiģtirmiģ, 1990'lı yıllara doğru belirgin ölçüde azalmıģtır. Ancak halen bazı yörelerin köylerinde kullanımı ve dolayısıyla oralarda asbest teması devam etmektedir (59-60). Türkiye deki insidans oranları hakkında sağlıklı veriler olmasa da Dünya Sağlık Örgütü tarafından kabul gören Ġzmir Kanser Kayıt Merkezi (KIDEM)'nin belirlemelerine göre Ege Bölgemiz'de ortalama yıllık mezotelyoma insidans hızı erkekler için 0,7/100.000 kadınlar için 0,3/100.000 kiģi-yıl' dır (61). KIDEM rakamları, Türkiye'nin diğer bölgelerine göre daha endüstrileģmiģ bir yöreye aittir. MPM ile iliģkisi olan bir baģka lifsi mineral erionite'in MPM etyolojisindeki yeri ve olgulara kazandırdığı epidemiyolojik özellikler, ülkemizde NevĢehir- Ürgüp civarındaki köylerde ve buralarda yaģayan köylülerde Prof. Dr. Ġzzettin BarıĢ'ın çalıģmaları ile gösterilmiģ ve uluslararası literatüre yeni bilgi olarak katılmıģtır (62). AraĢtırmalar çevresel asbest ve erionit maruziyetinin fazla olduğu bölgelerde yüksek olacağını açıkca göstermektedir. 6

PATOLOJĠ Malign mezotelyoma teģhisi, deneyimli patologlar tarafından bile varılması zor bir teģhistir. Mezotel hücresi hiperplazisine ya da diğer malign tümörlere neden olan benign inflamatuar ya da reaktif oluģumlar, patolojik incelemede mezotelyomayı taklit edebilir (63). Aktif tümörün varlığına karģın, tekrarlanan sitolojik incelemeler ve biopsilerde tümör saptanmayabilir. Tümör saptandığında ise, ıģık mikroskopisinde tümör olduğu ispatlanmasına karģın, adenokarsinom ve mezotelyoma ayırt edilemez. Ayrımın tam yapılabilmesi için çoğu kez ileri histokimyasal, immunohistokimyasal ve hatta bazen elektron mikroskopisi incelemeleri gerekebilir. MPM'da tümör, patolojik olarak paryetal plevradan orijin alan küçük mikroskopik nodüller Ģeklinde, genellikle tek taraflı ve hemitoraksın alt yarısından baģlar. Tümörün genellikle aynı anda birkaç yerden baģlayarak büyüdüğü düģünülmektedir. Tümör büyürken plevral boģluğa doğru uzantılar (tübüler papiller yapılar) oluģturarak geliģir. Bu tübüler papiller yapılardan yoğun bir Ģekilde malign hücreler soyularak dökülür, yer çekimi etkisiyle bu hücre kümelerinin özellikle diafragmatik plevral yüzey olmak üzere alt plevral yüzeylerde birikerek ekimi (implantasyon metastazı) yoluyla yeni tümöral alanlar oluģur (41). Bir yandan sürekli yeni nodüler yapıların oluģumu, bir yandan da bu yapıların büyüyüp birleģmesi ile tümör, plevral yüzeyler boyunca çepeçevre yayılarak geliģir. Diğer malign patolojilerde olduğu gibi MPM'da lenfojen ve hematojen yayılım yapabilir; ancak tümörün kendine özgü ortaya çıkıģ ve yukarıda seyri belirtilen davranıģ biçimi nedeniyle, belirgin yayılım Ģekli lokaldir. Tümör paryetal plevral yüzeyden göğüs duvarına, diafragma ve diafragma altı alana, visseral plevral yüzeye buradan da intralober/interlober septalar yoluyla akciğeriere, mediastene ve mediastinal organlara yayılır. Böylece, olguların çoğunda akciğerleri ve komģu yapıları çepeçevre, zırh gibi saran geniģ yüzeyli bir tümöral kitle ortaya çıkar. Ölüm, çoğunlukla lokal olarak yayılan tümörün komģu organ ve yapıları etkilemesi ile olur (24-64). GeliĢimin bu seyri sırasında, bir dönemde plevral sıvı da ortaya çıkabilir. 7

Tanı döneminde ve erken seyirde toraks dıģı lenfojen-hematojen metastazlar enderdir, ancak hastalığın geç döneminde olguların en az yarısında metastaz geliģir. Malign mezotelyoma epitelyal, sarkomatoid (mezenkimal) ve ikisinin özelliğini taģıyan miks tip olarak üç temel histolojik tipe ayrılır. Kötü diferansiye ve herhangi bir tip ayırımının yapılamadığı anaplastik tipi de mevcuttur. Epitelyal ve mezenkimal tip mezotelyomalar kendi içlerinde de histolojik alt tiplere ayrılarak geniģ bir morfolojik yelpaze göstermektedirler (tablo-1). Bu, mezotelyal tümörlerdeki histolojik değiģkenliğin boyutunu ve tanısal zorlukları ortaya çıkarmaktadır. Tablo-1: Mezotelyal tümörlerdeki histolojik değiģkenlik Epitelyal Skuamoid Tubulopapiller Papiller veya kistik TaĢlı yüzük Küçük hücreli Mezenkimal Reaktif/granülomatöz Miksoid Anjiosarkomatöz Fibrosarkomatöz Desmoplastik Serilerde olguların büyük çoğunluğunu (yaklaģık %50) epitelyal tip oluģtururken, ikinci sırayı mikst tip alır. Sarkomatöz tipin görülme oranı ise %10-20 arasındadır (23-31-54-59). ĠMMÜNHĠSTOKĠMYA Mezotelyomaları visseral yüzeylerin metastatik tümörlerinden, özellikle adenokarsinomlardan ayırmak için çeģitli immünhistoģimik çalıģmalar yapılmaktadır. ÇeĢitli hücre antijenlerinin mezotelyoma ve adenokarsinomlardaki immünreaktivite özellikleri Tablo-2 de görülmektedir. Keratin proteinlerine karģı mono ve poliklonal immünreaktivite, mezotelyoma ve adenokarsinomların tümünde pozitif olduğundan ayırıcı tanıda bir özellik taģımasa da farklı 8

boyanma paterni göstermesi ikisi arasında önemli bir ipucu olabilir (65-66-67-68). Mezotelyomada boyanma paterni diffüz, perinükleer, adenokarsinomlarda ise perisellüler olup yığın oluģturan hücrelerde bu durum bal peteğine benzer bir görüntü oluģturur. Tablo-2: Bazı Hücre Antijenlerinin Mezotelyoma ve Adenokarsinomlardaki Ġmmünreaktivite Özellikleri Sabit (+) immünreaktivite DeğiĢken (+) immünreaktivite Keratin,EMA Vimentin Sabit (-) immünreaktivite CEA, Beta-PSG, HCG, HPL (spesifik gebelik proteinleri), B72,3(TAG-72), S-100, Leu-M1 (CD-15), HMFG-2, BerEP-4, Surfaktan apoprotein, CA19-9 EMA: "Epithelial membrane antigen": CEA: "Carcinoembriyonic antigen": PSG: "Pregnancy specific globuline": HCG: "Human chorionic globuline": HPL: "Human placental lactogen": HMFG: "Human milk fat globuline". Mezotelyomanın her üç tipi keratin flamanları içerir. Bu özellik mezotelyomanın sarkomatoid tipinin gerçek sarkomlar ya da psödosarkomatöz fibröz reaksiyondan ayrılmasında yardımcı olmaktadır (68-69). Ayırıcı tanıda diğer önemli bir özellik mezotelyoma ve adenokarsinomlardaki sitoplazmik keratinin farklı molekül ağırlıklarıdır. Mezotelyomalarda genellikle hem yüksek, hem düģük molekül ağırlıklı keratinler izlenirken, adenokarsinomlarda düģük molekül ağırlıklı keratin ekspresyonu mevcutsa da bu özelliğin sınırlı bir etkiye sahip olduğu üzerinde durulmaktadır (68). EMA ile mezotelyomada %100'e yakın, adenokarsinomda yarı yarıya pozitif boyanma vardır. Ancak ayırıcı tanıda sitokeratindekine benzer farklı boyanma paterni yardımcı olabilir. Mezotelyomada EMA ile membranöz özellikte adenokarsinomda ise kombine (membranositoplazmik) ya da yalnızca sitoplazmik bir boyanma paterni mevcuttur (10). Mezotelyoma ve adenokanser arasındasındaki ayırımda hala en güvenilir, adeta rutin uygulamaya giren tek belirleyici CEA' dir. 9

Mezotelyomada sabit negatif, adenokarsinomda ise pozitif bir boyanma verir. CEA'nin tek baģına kullanılması yerine bir ya da iki adenokarsinom belirleyicisi ile birlikte kullanılmasının özgüllük ve duyarlılığını %100'e kadar yükselttiği bildirilmiģtir (70-71). BerEP-4 insan epitel hücrelerinde yüzey glikoproteinine karģı pozitif, mezotelyoma hücrelerinde ise negatif immünreaktivite veren monoklonal bir antikordur. Mezotelyomalarda %10-20'ye varan fokal pozitif boyanmalar bildirilmesi nedeniyle ayırıcı tanıda diğer belirleyiciler ile birlikte kullanılması önerilmektedir (72). Vimentin, özellikle epitelyal mezotelyomalarda pozitif, adenokarsinomlarda ise çoğunlukla negatif olup, iki tümör arasındaki ayırımda mezotelyomalardaki sitokeratin ve vimentin koekspresyonu değerli bir bulgu olarak kabul edilmektedir (73). Son yıllarda mezotelyomalı hastalarda serum düzeyi yüksek saptanan ve bu nedenle popüler hale gelerek üzerinde yoğun çalıģmalar yapılan belirteçlerden biri de "serum mesothelin iliģik protein-serum mesothelin related protein-(smrp) dir. SMRP mesothelin'in kanda dolaģan ürünüdür. Mesothelin, mezotel hücresi üzerinde bir yüzey proteini olup hücre adezyon ve hücre sinyal görevleri yapar (74). SMRP düzeyi mezotelyoma olgularında, diğer plevra hastalıklarına ve benign asbest nedenli plevral patolojilere göre daha yüksek çıkar. Bu nedenle özellikle erken olgu yakalama ya da önceden mezotelyoma geliģecek olguyu tayin etmede yeri umutla belirlenmeye çalıģılmaktadır. Yakın tarihli ve en kapsamlı çalıģmada, MPM için diğer plevra hastalıklarına göre duyarlılık %84, özgüllük %100 olarak belirlenmiģ, ancak asbest temaslı diğer hastalığı olanlarda ise özgüllük %80 olarak belirlenmiģtir. Halen SMRP'in klinik ve saha çalıģmalarında kullanımı hakkında yaygın kabul gören görüģler oluģmamıģtır (74-75). KLĠNĠK MPM'lı olgularda klinik değerlendirmede saptanan yakınmalar ve fizik muayene bulguları, tümörün yerleģtiği plevral boģluğun yapısal özelliği ve konumuna bağlı olarak farklılıklar gösterir. MPM'lı olguların yaģları 40 ile 70 10

arasında değiģmekte olup ortalama 60 civarındadır (51). Klinik ilk değerlendirmede en sık rastlanan yakınmalar "nefes darlığı", çoğu olguda plöretik olmayan "göğüs ağrısı" ve "öksürüktür." Bunu, benzer oranda ateģ, terleme, halsizlik, kilo kaybı gibi sistemik semptomlar izler. Olguların %95'inde baģlangıçta plevral effüzyon vardır. Tümörün büyümesiyle plevral boģluk tamamen kaybolur, akciğerler tamamen tümöral doku ile çevrelenir ve sonuçta ekspanse olamaz duruma gelir. Benign mezotelyomanın aksine parmaklarda çomaklaģma olguların sadece %6'sında görülür. Mediastinal invazyon sonucu disfaji, frenik sinir felci, perikardiyal effüzyon ve vena kava superior sendromu ortaya çıkabilir. Göğüs duvarının progresif invazyonu dayanılmaz ağrılara neden olur. Hastalarda semptom baģlangıcından ilk baģvuruya kadar geçen süre bir kaç haftadan sekiz aya kadar değiģmekle birlikte, genellikle iki-üç aydır (23-36-41-54). Fizik muayenede tümörün kendine özgü davranıģ biçimine bağlı olarak hareketsiz ya da hareketleri kısıtlanmıģ bir hemitoraksa ve bu tarafta plevral sıvı/plevral kalınlaģma muayene bulgularına (vibrasyon kaybı, matite, seslerin alınamaması) hemen her olguda rastlanabilir. Tümörün yerleģimi olguların %95-97 sinde tek taraflı, çoğu olguda (%65) sağ tarafdır. Öte yandan, tümörün tüm plevral yüzeyler boyunca çepeçevre yayımı; torasik, diafragmatik ve mediastinal plevranın tümörle tutulumu sonucu, serilere göre değiģen oranda olmak üzere, olguların ortalama %40-50'sinde tutulan hemitoraksta kostaların birbirine yaklaģması ve omuzun çökmesi ile "tek taraflı çökük hemitoraks" saptanır. Bu olguların çoğunda da mediastinal plevranın tümöral tutulumu nedeniyle, sıvı olsun olmasın, mediasten (paradoks olarak) yerindedir. Tutulan hemitoraksta geniģleme mümkündür. Ancak bu bulgu çok miktarda sıvısı olan ve plevral kitlenin büyük ya da yaygın olmadığı olgularda saptanabilecek, dolayısıyla nadiren (%3-10 arasında) rastlanan bir özelliktir. Ayrıca toraks içinde tümörün kendine özgü davranıģ biçimi/yayılımı nedeniyle, nadir olarak cilt altında nodüler patolojilerin palpasyonu, Vena Kava Süperior Sendromu, Horner Sendromu, kord bası bulguları tanımlanmıģtır (23-31-36-54). MPM da metastaz nadir görülmekle birlikte hastalık ilerledikçe metastaz 11

oranı artar. En sık metastaz alanları hiler, mediastinal, internal mamarya ve supraklaviküler lenf nodlarıdır. Kemik, karaciğer ve akciğer içinde multinodüler, milier yayımlar da ileri olgularda görülebilir. MPM da paraneoplastik sendromlardan en sık hematolojik bulgular ortaya çıkmaktadır. Trombositoz tanı anında %40, hastalığın seyri sırasında %90 oranında gözlenir. Ayrıca lökomoid reaksiyon, pıhtılaģma anormallikleri (buna sekonder venöz tromboz ve pulmoner emboli), dissemine intravasküler koagulopati ve otoimmun hemolitik anemi ortaya çıkabilir. Nadiren uygunsuz ADH sendromu, hiperkalsemi ve jinekomasti gözlenebilmektedir (49). RADYOLOJĠ Akciğer radyogramında olguların büyük çoğunluğunda sıvı gözlenmekte ve genellikle bir hemitoraksın %50'sinden fazlasını iģgal etmektedir. Plevral kalınlaģma, nodül veya kitleler yaygın olarak izlenir. Hastalık ilerledikçe tümör ipsilateral akciğeri sıkıca sarar ve mediastenin kendi tarafına doğru kaymasına neden olur (51). Bilgisayarlı toraks tomografisi (BT), MPM kuģkulu her olguda artık olağan kullanılan bir radyolojik yöntemdir. Üç boyutta görüntü verebilmesi, kontrast madde kullanılabilmesi hastalığın yaygınlığını saptamada BT yi değerli kılar. Olguların %92'sinde plevral kalınlaģma, %74'ünde effüzyon, %20-50'sinde plevral kalsifikasyonlar bulunur. Ayrıca asbest maruziyetini gösteren kontrlateral plevral plaklar, fibrotik kalınlaģmalar ve kalsifikasyonlara da rastlanır. Plevral kalınlaģma (kalınlaģmanın 1cm üstü olması) ya da plağın iç sınırının düzensiz oluģu diğer nedenlerle ortaya çıkan plevral kalınlaģmalardan farklılık yaratır. Major fissür tümör, fibrozis ve sıvı nedeniyle genellikle kalınlaģmıģ olarak izlenir. Ayrıca, diyafram, göğüs duvarı, perikard, mediasten, yumuģak doku tutulumları da sadece malign patolojilerde olabilecek ve MPM'nin yayılımına uygun olarak ortaya çıkabilecek bulgulardır. BT'nin diğer avantajları lezyonların dağılımını, yaygınlığını gösterebilmesi, evrelemeye fırsat verebilmesi ve doku örneği temini için lezyonlara nasıl ulaģılabilineceğini gösterebilmesidir (76). Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) mediasten, toraks duvarı 12

özellikle_diyafragma ve periton invazyonunu daha iyi göstererek hastalığın yaygınlığını belirlemede yardımcı olur (25-49-51). MRG, MPM için BT kadar etkin bir yöntemdir. Fakat çok kesitli çok kameralı BT lerden sonra bu avantajları azalmıģtır. T2 ağırlıklı yağ baskılamasız kesitlerde sıvı daha beyaz, tümör içeren düzensiz plevra daha gri tonda kolaylıkla ayırt edilebilir. T1 ağırlıklı kontrastlı kesitlerde de tümöral iģlevin olduğu plevral alanlar kontrastla boyanarak rahatlıkla seçilebilir (77-78). Pozitron emisyon tomografi (PET), anatomik değil, metabolik özellikte görüntü verir. ĠĢaretlenmiĢ glukozun tüketildiği yerlerde bu aktivite görüntüye dönüģür. Böylece tümör veya güçlü inflamasyonlar PET'sinde görüntüye neden olurlar. Plevradaki patolojinin malign olduğunun tayininde PET önemlidir. Dolayısıyla MPM, benign asbest plörezisi ayırımında iģe yarar. Ancak yanlıģ pozitiflik olasılığı da vardır (78). Kemoterapi veya cerrahi tedavi sonrası FDG tutulumunda azalma veya yok olma tedaviye cevap veya nüks tayini için iyi bir kriter olabilir. Plevral iğne biyopsisi için uygun yerin tayininde de PET iģe yarayabilir (79-80). Ama bu görüģ henüz bir öneridir ve değerlendirilmesini kısıtlayan en önemli husus PET-BT'nin yüksek maliyetidir. Radikal cerrahiye girecek olgularda diyafram ve göğüs duvarı tutulum kuģkusu için PET-BT yapılabilir. Ancak bugün için MPM'de PET-BT'nin olağan kullanımdaki yeri hakkındaki bilgilerimiz kısıtlıdır. TANI MPM'da da tanı sitolojik veya histopatolojik incelemeye dayanmaktadır (6-7). MPM'nin tanısında sitolojik incelemenin tanı Ģansı, immünohistokimyasal yöntemlere rağmen hala yeterince yüksek değildir; ortalama tanı oranı %40 civarınadır (8). MPM histopatolojik tanısı için doku örneği alımına kullanılan yöntemler sitoloji, kapalı plevra iğne biyopsisi (KPiB), torakoskopi ve torakotomidir. Plevra sıvı örneğinde sitolojik inceleme ile tanı Ģansı son derece düģüktür, yaygın kanaat bu yöntem duyarlılığının % 10'un altında olduğudur. Torasentezde serözden visköz, hatta yapıģkana varan ve_bazen kanlı sıvı görülür. Malign mezotelyoma için _en iyi belirleyici özellik sıvıda 13

yüksek oranda hyaluronik asid bulunmasıdır. Ancak bu teknik rutin olarak uygulanamamaktadır. Sitolojik çalıģmalarla olguların %16-38'ine malign sitoloji denebilirken, sadece %3-16'sında MPM tanısı koyulabilir. KPĠB plevral patolojilerin tanısında yaygın olarak kullanılan bir yöntemdir. Kapalı iğne biyopsisi ile olguların %13-48'inde malign hastalık, ancak %16-36'sında MPM tanısı konulabilmektedir. BT ya da USG eģliğinde "trucut" biyopsi tanıda yardımcı olur. Teknik olarak mümkün olduğunda torakoskopi ile. %70-80, torakotomi ile %100 oranında tanıya gidilebilir (49). Radyografik ve histopatolojik incelemeler sonucunda MPM ile adenokarsinom metastazı arasında ayırım yapılamadığında bronkoskopi olası endobronģial lezyonu saptamada yardımcıdır. Olguların %90 ında EKG anormalliklerine (aritmiler, özellikle sinüs taģikardisi, iletim bozuklukları, ST-T değiģiklikleri, hipertrofi, vb.) rastlanır. Perikardiyal tutulumu saptamada ekokardiyografi değerlidir (49). EVRELEME MPM, evreleme sorunlarının en çok yaģandığı ve en tartıģmalı olduğu bir tümördür. ġu ana kadar yapılan çalıģmalarda genellikle Butchart ın evreleme sistemi (1976) kullanılmıģtır (Tablo-3). Bu sisteme, lenf bezi tutulumu ve göğüs duvarı invazyonu dahil edilmediği için, sağkalım süresini belirlemek açısından yetersizdir (14-77). Radyoloji ve invaziv tanıda artan yeni uygulamalar ve elde edilen bilgilerden sonra prognoz ile daha iyi iliģki kurulan UICC (Union Internationale Contre la Cancer)'nin TNM sistemi geliģtirilmiģtir (81). TNM sınıflandırmasının kullanımı yeni yeni yaygınlaģırken, MPM tanı ve tedavisinde artan cerrahi iģlemlerin öğrettikleri yeni bilgilerden sonra 1994 yılı Haziran ayında, International Association for the Study of Lung Cancer VII.Dünya Konferansı nda, International Mesothelioma Interest Group (IMIG) üyesi Rusch ve arkadaģları yine TNM evreleme sistemine dayanan bir evreleme sistemi önermiģlerdir (Tablo-4). Böylelikle MPM nin kötü prognozunu düzeltebilmek için, bundan sonra yapılacak prospektif çalıģmalarda, hastaların bu sisteme göre evrelenmesi ve bilinen prognostik faktörlere göre sınıflanması 14

kabul görmüģtür (81). Artık neredeyse bütün kliniklerde IMIG evrelemesi kullanılmaktadır. Tablo-3. Butchart evreleme sistemi. Evre Tanım Tümör pariyetal plevra kapsülü içinde sınırlı, örneğin; ipsilateral plevra, 1 akciğer, perikard ve diyafram tutulumu Tümör göğüs duvarı veya mediastinal yapıları (özefagus, kalp, karģı 2 plevra, lenf nodları) invaze etmiģ Tümör diyaframa penetre olmuģ, peritonu ve karģı plevrayı tutmuģ, 3 göğüs dıģı lenf nodu tutulumu 4 Uzak organ metastazları Tablo-4:. Malign plevral mezotelyomada IMIG evrelemesi T1a T1b T2 T3 T4 Tümör ipsilateral pariyetal plevrayı ve/veya mediastinal, diyafragmatik plevrayı tutmuģtur, visseral plevra tutulumu yoktur. Tümör tüm ipsilateral pariyetal plevral yüzeylerin yanı sıra minimal de olsa visseral plevrayı tutmuģtur. Tümör tüm ipsilateral plevral yüzeylerle (pariyetal, mediastinal, diyafragmatik, visseral plevra) birlikte, aģağıdakilerden en az birini tutmuģtur: -Diyafram kası -Visseral plevra altındaki akciğer parankimi Lokal olarak ilerlemiģ ancak rezektabl olabilen tümör evresidir. Tümör ipsilateral plevral yüzeylerle (pariyetal, mediastinal, diyafragmatik, visseral plevra) birlikte, aģağıdakilerden an az birini tutmuģtur: -Endotorasik fasia -Mediastinal yağ tabakası -Göğüs duvarı yumuģak dokularına yayılmıģ, çıkarılabilir konumda tek bir tümör odağı -Perikardın nontransmural tutulumu Lokal olarak çok ilerlemiģ, unrezektabl tümör evresidir. Tümör ipsilateral plevral yüzeylerle (pariyetal, mediastinal, diyafragmatik, visseral plevra) birlikte, aģağıdakilerden en az birini tutmuģtur: -Göğüs duvarında multifokal tümör kitleleri vardır, beraberinde kot destüksiyonları olabilir -Tümör direkt diyaframı geçerek peritona ilerlemiģtir -KarĢı plevra tutulumu -Bir veya daha çok mediastinal organ tutulumu -Spinal kord invazyonu -Perikardın iç yüzeyi (efüzyonlu veya efüzyonsuz) ve beraberinde miyokard tutulumu 15

Tablo-4:. Malign plevral mezotelyomada IMIG evrelemesi NX Rejyonel lenf nodu tutulumu belirlenememiģ N0 Rejyonel lenf nodu metastazı yok N1 Ġpsilateral bronkopulmoner ve hiler lenf nodu metastazı Subkarinal veya ipsilateral mediastinal lenf nodları ve beraberinde N2 ipsilateral Ġnternal mammary lenf nodları metastazı Kontralateral mediastinal, internal mammary, ipsilateral veya N3 kontralateral supraklaviküler lenf nodları metastazı MX Uzak metastaz varlığı tayin edilememiģ M0 Uzak metastaz yok M1 Uzak metastaz var Evre Ia Ib II III IV Tanım T1aN0M0 T1bN0M0 T2N0M0 Herhangi bir T3M0 Herhangi bir N1M0 Herhangi bir N2M0 Herhangi bir T4 Herhangi bir N3 Herhangi bir M1 PROGNOZ MPM'nın prognozu, genel olarak iyi değildir. GeniĢ olgu serilerinde yaģam süresi 6-17 arasında, ortalama 12 ay civarında veya altında verilmektedir (81-82). MPM de en önemli prognostik faktörler, histolojik tip, hastanın performans durumu ve kilo kaybıdır. Epitelyal tipte prognoz daha iyi, mikst tipte orta, fibrosarkomatöz tipte en kötüdür (11-83-84-85-86). Prognostik faktörler tablo-5 te gösterilmiģtir. Genç yaģ, kilo kaybının olmaması, visseral plevra tutulumunun olmaması, göğüs ağrısının olmaması, semptomların ortaya çıkıģ süresinin 6 aydan uzun oluģu, cinsiyetin kadın oluģu da prognozu olumlu etkiler (84-86-87-88). Trombositoz, ileri yaģ, nedeni bilinmeyen ateģ olumsuz prognostik faktörlerdir (25-49). 16

Tablo-5:. Malign plevral mezotelyomada prognostik faktörler Ġyi prognostik faktörler Kötü prognostik faktörler Epitelyal histoloji Sarkomatöz veya karma histoloji Az kilo kaybı Fazla kilo kaybı YaĢ < 55 YaĢ > 65 Performans statüs 0-1 Kötü performans statüs Göğüs ağrısı yok Trombositoz Semptomların varlığı tanıdan altı aydan Nedeni bilinmeyen ateģ daha öncesine dayanıyor TEDAVĠ Malign plevral mezotelyoma da standart tedavi yaklaģımı küratif nitelikte değildir. MPM tedavisinde, sağkalım süresi göz önüne alındığında, hiçbir tedavi Ģekli destek tedaviye daha üstün bulunmamıģ ve bu konu uzun yıllar boyunca bilim adamları tarafından pek rağbet görmemiģtir (90). MPM oldukça agresif seyreder ve tedavi edilmeyen olgularda ortalama sağkalımın 4-8 ay gibi kısa olduğu bir hastalıktır. Günümüzde tek baģına hiçbir tedavi seçeneğinin sağkalımı uzatmadığı kabul görmüģ olup en sık uygulanan yaklaģım multimodalite tedavisidir. Halen yaygın olarak kabul edilen standart bir tedavi Ģekli olmamakla birlikte, evre-i ve II hastalarda cerrahi tedavi (plörektomi, ekstraplevral pnömonektomi) öncelikle düģünülmektedir. Evre-III hastalarda, herhangi bir tedavi yönteminin diğerine üstünlüğü, randomize çalıģmalarla gösterilememiģtir. Klinisyenin seçimi, hastanın özelliklerine göre; palyatif radyoterapi, plörodez, kombine kemoterapi veya perioperatif mortalitesi düģük cerrahi uygulamalar yönünde olabilir. Evre-IV hastalarda ise ağrı ve dispnenin kontrolüne yönelik palyatif tedaviler uygulanmaktadır (90). Son zamanlarda, çoklu tedaviler erken evrede uygulanmaktadır. Uygun olarak seçilmiģ hastalarda cerrahi, adjuvan kemoterapi ve postoperatif radyoterapi ile yüz güldürücü sonuçlar elde edilmiģtir (90-91-92). MPM de cerrahi yöntem ve yaklaģımın geliģmesi 1990 lı yıllarda tamamlanmıģtır. Daha önceden sadece plörodez ve parsiyel plörektomi yapılan bu hasta grubunda, radikal plörektomi ve ekstraplevral pnömonektomi düģük mortalite oranları ile yapılabilir hale gelmiģtir. 17

Önceki yıllarda cerrahi, daha ziyade tanısal amaçlı kullanılırken, asbestin hastalıkla olan iliģkisinin açıklanması, risk altındaki grubun kontrol altında tutulması ve videotorakoskopinin hastalara daha erken evrede tanı koyması sonucu cerrahi, tedavide önemli bir yer almıģtır (15-90). Daha önceleri hastaların ancak %20 si cerrahi için uygun bulunur ve genellikle de palyatif giriģimler uygulanırken, artık günümüzde daha agresif, kür amaçlı cerrahi giriģimler, seçilmiģ hastalarda, beraberinde adjuvan tedaviler de verilerek yapılmaktadır. Diğer tanısal iģlemlerle tanıya ulaģılamamıģ olguda tanısal amaçlı torakoskopi veya torakotomi, erken evrede yakalanmıģ tümörün çıkarılabilir olduğu düģünülen olgularda plörektomi veya plöropnömonektomi, ileri evre tümörün çıkarılmasının mümkün olmadığı olgularda, palyasyon amaçlı plörodezis veya dekortikasyon cerrahi giriģim için endikasyonlardır (90). Plörektomi, tümörün plevrada sınırlı kaldığı evre-i (T1aN0M0, T1bN0M0) hastalarda tercih edilen bir operasyondur. Tüm pariyetal plevra ve perikardın akciğer apeksinden diyaframa kadar soyularak çıkarılması esasına dayanır. Bu yöntemle pariyetal plevranın büyük bir kısmı çıksa da bir kısım mediastinal ve diyafragmatik plevra tamamen çıkarılamaz. Operasyon mortalitesi %1-2 oranındadır (90). Yapılan çeģitli çalıģmalarda, ortalama sağkalım süresi 6,7-21 ay arasında değiģmektedir (15). Palyatif olması açısından, tekrarlayan plevra sıvısının önlenmesinde en etkili yoldur. Bronkoplevral fistül, hemoraji, pnömoni, subkütan amfizem ve ender de olsa ampiyem ve vokal kord paralizisi plörektomi komplikasyonları arasında sayılabilir. EPP, ilk olarak 1949 yılında Mason tarafından yapılmıģtır. Tümörün visseral plevrayı da aģıp akciğer parankimine ilerlediği, evre-ii (T2N0M0) hastalarda uygulanır. EPP de pariyetal ve visseral plevra, aynı taraf akciğer, perikard ve hemidiyafram enblok olarak çıkarılır. YaklaĢım, tüm gross hastalığın, özellikle de diyafragmatik ve visseral plevranın, pariyetal perikardın çıkarılmasıdır (90). Çıkarılan hemidiyafram yerine graft konarak abdominal organların göğüs kafesine herniasyonu önlenir. Operasyon morbidite ve mortalitesinin yüksek olması, bu iģin tecrübeli ellerde yapılmasını 18

gerektirmektedir (90). Daha önceki yıllarda %31 olan postoperatif mortalite, tecrübenin artmasıyla %5 lere kadar düģmüģtür (15). EPP nin sık görülen komplikasyonlarından biri supraventriküler aritmilerdir ve hastaların %25-40 ında görülür. KarĢı akciğerin pnömonisi en çok korkulan komplikasyondur, çünkü hastada solunum yetmezliği sonucu ölüme neden olabilir. Torasik epidural anestezinin kullanılmasıyla hastaların hızla ekstübasyonu ve sekresyonların daha çabuk atılması, postoperatif infeksiyon insidansını azaltmıģtır. EPP yapılanların bir kısmında özellikle sağ taraflı ise bronkoplevral fistül geliģebilir, bununla birlikte bu komplikasyon adjuvan tedavilere örneğin radyoterapiye bağlı geliģmiģ de olabilir. Diğer EPP komplikasyonları; ampiyem, vokal kord paralizisi, Ģilotoraks, miyokard infarktüsü ve konjestif kalp yetmezliğidir (90). Hastaların preoperatif değerlendirilmesinde hastanın genel sağlık durumuna, nütrisyon durumuna ve özellikle de kardiyak hastalık öyküsüne bakılmalı, ventrikül fonksiyonlarını değerlendirmek, mediastinal ve perikardiyal invazyonu ve pulmoner hipertansiyon varlığını belirlemek amaçlı ekokardiyografi yapılmalıdır. Son üç ay içinde miyokard infarktüsü geçirmiģ veya hayatı tehdit eden aritmi öyküsü olan hastalar EPP için aday olamazlar. Yapılacak cerrahi giriģimin baģarısı büyük ölçüde karģı akciğerin durumuna bağlıdır. Bu amaçla hastalara solunum fonksiyon testleri, arteryel kan gazları analizi ve postoperatif FEV1 i tahmin edebilmek için kantitatif ventilasyon perfüzyon sintigrafisi yapılmalıdır. Pulmoner hipertansiyonun olması, PaO2 nin 55 mmhg nın altında, PaCO2 nin 45 mmhg nın üstünde olması ve postoperatif beklenen FEV1 in 1L nin altında olması, EPP nin rölatif pulmoner kontrendikasyonlarıdır (90). BT ve MRI gibi noninvaziv radyografik teknikler, cerrahi rezeksiyon için hastanın uygunluğunu belirlemede faydalıdır, ancak yine de kesin belirleme cerrahi sırasında olur. Bir hemitoraksa sınırlı, diyafram ve visseral perikarda ve göğüs duvarına minimal invazyonu olan ve mediastinal lenf bezi tutulumu olmayan herhangi bir boyuttaki tümör rezektabldır. Diyaframı geçen, göğüs duvarını yaygın olarak invaze eden, önemli mediastinal yapıları, büyük damar, özefagus, trakea, aort 19

ve kalbi invaze eden, uzak metastaz yapmıģ tümör rezektabldır. PET mezotelyomanın preoperatif değerlendirilmesinde hastalık yaygınlığını belirlemeye yarayan ve mediastinal lenf bezi tutulumu, göğüs duvarı ve transdiyafragmatik invazyonu gösteren yeni geliģtirilmiģ bir tekniktir. Hastalığın preoperatif noninvaziv evrelemesinde ve tedaviye yanıtın takibinde kullanımının umut vadettiğini belirten çalıģmalar vardır (93-94). KEMOTERAPĠ Malingn mezotelyomada kemoterapinin yeri hala netlik kazanmamıģtır. MM da bugüne kadar hemen tüm ajanları kapsayan, tek veya kombine kemoterapi rejimleri uygulanmıģtır. Tek ajan tedavilerde cevap oranı %5-37 arasında, ama sıkiıkla %20'nin altındadır. Ortanca sağkalım süreleri destek tedaviye göre daha uzun bulunmamıģtır. Son 20 yıl içinde çok çeģitli tek ajan ve kombinasyon kemoterapileri kullanılmıģtır (90). Tek ilaçla yapılan kemoterapi yanıtları oldukça kötü olup, yanıt oranları %0-20 arasında değiģmektedir (90-95). Alkilleyici ajanlardan mitomisin ile yapılan bir çalıģmada yanıt oranı %21 olarak bulunurken, beraberinde ciddi pulmoner toksisite saptanmıģtır (96). Sisplatine göre daha az nefrotoksik ve daha iyi tolere edilebilen bir ilaç olan karboplatinin de mezotelyomada etkili olduğu görülmüģtür (97-98). Steele ve arkadaģlarının 29 hasta üzerinde yaptığı faz II çalıģmada, haftalık vinorelbin uygulaması sonucu, hastalarda iyi palyasyon sağlandığı ve yaģam kalitesinin arttığı görülmüģ, ilacın kısmen daha az toksik olması nedeniyle kombinasyon tedavilerine dahil edilebilecek bir ilaç olduğu sonucuna varılmıģtır (99). Yeni kemoterapötik ilaçlardan paklitaksel, tek ilaç olarak yeterli etki sağlayamamakla birlikte, iyi bir radyosensitizer olduğu görülmüģtür (100). Gemsitabinle yapılan küçük bir çalıģmada, antitümör aktivitesinin olduğu ve ayrıca iyi palyasyon sağladığı görülmüģtür (101). European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group un çalıģmasında tek baģına gemsitabin tedavisinin sınırlı aktiviteye sahip olduğu sonucuna varılmıģtır (102). 20

1978 yılından beri 20 den fazla kemoterapi kombinasyonu denenmiģ ancak bunlardan hiçbiri sağkalımı arttırmak açısından farklı bulunmamıģtır. 1985 yılından bu yana The Cancer and Leukemia Group B nin yaptığı faz II ve faz III çalıģmalarda, kombinasyon kemoterapilerinin tek ilaçla kemoterapiye üstünlüğü gösterilememiģtir (90). ÇalıĢmaların çoğunda antrasiklinler (doksorubisin), alkilleyici ilaçlar (siklofosfamid,mitomisin, ifosfamid) veya platinumlarla (sisplatin, karboplatin) kombine edilmiģtir. Doksorubisin, sisplatin, bleomisin ve mitomisin kombinasyonu ile yapılan bir çalıģmada, %44 yanıt oranı elde edilmiģ ancak bu oran baģka çalıģmalarla desteklenememiģtir (85-95). Avustralya da yakın zamanda yapılmıģ bir faz II çalıģmada, sisplatin ve gemsitabin kombinasyonuyla %50 nin üzerinde parsiyel yanıt oranı ve semptomlarda %90 oranında düzelme olduğu görülmüģtür (103). Dosetaksel ve irinotekanın birlikte kullanıldığı bir çalıģmada ise yanıt oranlarının oldukça yetersiz olduğu ve ciddi toksik reaksiyonların görüldüğü belirtilmiģ ve bu uygulama uygun bulunmamıģtır (104). Sisplatin ve irinotekanın birlikte uygulandığı diğer bir faz II çalıģmada ise yanıt oranı %40 bulunmuģ ve protokol hastalarca iyi tolere edilmiģtir (105). Yeni ajanlar olan gemsitabin, vinoralbin, dosetaksel, paklitaksel, irinotekan'ın tek veya kombine denendiği çalıģmalarda halen elde edilmiģ bulunan sonuçlar eski rejimlere göre üstünlük göstermemektedir (9). Öte yandan, kemoterapi ile tedavi edilen hastalarla, destek tedavisine alınarak izlenen hastalardan oluģan gruplarla yapılan kontrollü çalıģmalarda, kemoterapi alan tüm grupta değil ama kemoterapiye cevap alınan (objektif cevap) bir grup hastada yaģam süresi (genellikle 20-25 ay) diğer hastalara göre (genellikle altı-yedi ay) daha uzun olarak belirlenmiģtir (106). Bu da göstermektedir ki, MPM kemoterapiye tümüyle dirençli bir tümör değildir; az sayıdaki olguda (kemoterapi alanlar içinde yaklaģık %25-30) yaģam süresi anlamlı olarak uzamaktadır. Son yıllarda yapılan iki randomize çalıģmada cisplatin+pemetrexed yalnız cisplatin'e (107), cisplatin+raltitrexed yalnız cisplatin'e (108) yaģam süresi olarak üç ay, ama anlamlı biçimde üstünlük sağlamıģlardır. Ancak her iki 21

çalıģmada da kombine ajanlarla oranca yaģam süresi 12 ay civarında olabilmiģtir. Cisplatin+gemcitabine de benzer yaģam süresi veren seriler vardır (109). Ancak bugün için mezotelyoma kemoterapisinde kullanılması gereken rejim FDA onayı olan cisplatin+pemetrexed' dir (16-17-109). Mezotelyomada sistemik kemoterapinin yeterince baģarılı olmadığı görüldükten sonra, bazı araģtırmacılar, kemoterapötik ilaçları doğrudan intraplevral vererek daha yüksek konsantrasyona ulaģmayı ve daha az sistemik yan etkiye neden olmayı düģünmüģlerdir. Ancak bu uygulama, henüz plevral boģluğun kapanmadığı erken hastalık evrelerinde mümkün olabilmektedir (90). Uygulamayı kısıtlayan diğer bir durum ise kemoterapinin tümör içine çok az (sadece bir kaç milimetre) penetre olabilmesidir. Ġntrakaviter verilmek amaçlı kullanılan ilaçlar arasında, sisplatin, sitozin arabinozid, doksorubisin ve mitomisin sayılabilir (90). Sisplatin üzerinde en çok çalıģılan ilaçtır, peritoneal mezotelyomada plevral mezotelyomaya göre daha baģarılı olduğu belirtilmiģtir. Farmakokinetik çalıģmalar göstermiģtir ki, ilacın kavitenin yüzeyiyle temas süresi ve en yüksek konsantrasyon düzeyi, intrakaviter uygulamada intravenöz uygulamaya göre daha yüksektir (110). RADYOTERAPĠ Yapılan birkaç sınırlı çalıģmada radyoterapinin bazı hastalarda semptomatik düzelmeye yol açtığı ve bunların bir kısmında da sıvıyı kontrol altına aldığı bildirilmiģse de mezotelyomada radyoterapinin etkinliğini araģtıran pek çok çalıģmada, radyoterapinin hastalığın kontrolünü sağlaması veya sağkalım süresini uzatması açısından etkin olmadığı sonucuna varılmıģtır (111-112). Malign plevral mezotelyomada, tedavi amaçiı eksternal radyoterapinin geniģ bir alana uygulama gereği vardır, bu nedenle doz oldukça yüksek olmalıdır; dolayısıyla yan etki oranı yüksek, toleransı zordur, antitümöral duyarlılık da iyi değildir. Bununla beraber radyoterapi sıklıkla cerrahi sonrası lokal rekürrensin önlenmesinde, cerrahi tedaviye adjuvan olarak ve ağrının palyasyonunda kullanılmaktadır. 22

Ağrı, tümörün göğüs duvarı ve kostalara direkt invazyonu ile oluģuyorsa, radyoterapi oldukça etkili iken; ağrı, göğüs duvarındaki çekilmeler sonucu interkostal sinirlerin sıkıģmasıyla oluģmaktaysa, radyoterapi daha da zararlı olabilmekte, radyoterapi sonrası oluģan fibrozis ağrıyı daha da arttırabilmektedir. MPM de radyoterapinin belki de en önemli kullanım yeri, invaziv tanısal giriģimler sonrasında tümörün göğüs duvarına implantasyonunu önlemek amaçlı profilaktik uygulanmasıdır (113). Plevrayı yüksek dozlara kadar ıģınlamak için çeģitli RT teknikleri kullanılmaktadır. Yaygın plevral tutulum nedeniyle tüm ipsilateral plevra, mediasten ve diyafragma sahaya dahil edilmelidir. Saha sınırları üstte 1.kostanın üstünden aģağıda diyafragma altına (genelde 12.torakal vertebranın altı), yanda kostaların dıģına kadar uzanır. Göğüs duvarı veya diyafragmaya kadar uzanan kitlelerde saha daha da geniģletilir, perikard tutulumu varsa tüm kalp dahil edilir. Torakotomi sırasında klips yerleģtirilmesi planlamayı kolaylaģtırır. BT ve MRG tedavi planlamasında çok yardımcıdır. Özellikle MRG mediastinal invazyonu belirlemesi açısından önemlidir. Hastalığın bir hemitoraksta sınırlı olduğu olgularda radikal RT düģünülmelidir. Radikal RT de tüm plevral yüzeye ve mediastene 40-55 Gy verilip küçülen sahalardan 55-71 Gy'e çıkılır. IĢınlamada yalnızca önarka sahaların kullanılması geri dönüģü olmayan pulmoner hasara yol açar. Akciğeri korumak için değiģik teknikler geliģtirilmiģtir. Bunlardan biri olan "off-axis" rotasyon tekniğinde altta kalan akciğer korunurken tüm plevral yüzey ıģınlanır. Ayrıca foton-elektron karıģımları, koruma blokları ve doku kompansatörleri de kullanılabilir (114-115-116). Ancak bu tekniklerin hiçbiri ideal değildir. Foton-elektron karıģımında bile elektronların akciğere penetrasyon kabiliyetleri ve kenar saçılmaları nedeniyle akciğer belli bir dozu almaktadır (116). Konformal RT deki ilerlemeler daha uygun doz dağılımı sağlayabilir (117). Hızlı nötronların kullanıldığı tek bir çalıģmada tam regresyon elde edilmiģ, tedavi sonrası 78 ay boyunca nüks gözlenmemiģtir (118). Ancak nötronların kötü derin doz özelliği nedeniyle yalnız çok zayıf hastalar tedavi edilebilir. SeçilmiĢ olgularda nötronlar veya diğer Ģarjlı partiküller gross hastalığa "boost" tedavisinde kullanılabilir. 23

Konvansiyonel dozlarla yapılan tedavilerde medulla spinalis dozu 40 Gy, özofagus dozu 45-50 Gy, tüm akciğer dozu 20 Gy, karaciğerin fonksiyonel bir kısmının dozu 30 Gy, kalbin %50'sinin dozu 40 Gy'le sınırlandırılmalıdır. Beraberinde kemoterapi de uygulanıyorsa (özellikle doksorubisin), tolerans dozları daha da düģürülmelidir. KOMBĠNASYON TEDAVĠLERĠ Tek baģına uygulanan cerrahi, kemoterapi veya radyoterapinin mezotelyomalı hastaların yaģam süresini birkaç ay daha uzatmaktan ileri gitmediğinin görülmesiyle, kombinasyon tedavileri (multimodal tedaviler) gündeme gelmiģtir. Yapılan çalıģmalarda EPP ile birlikte kemoterapi ve radyoterapi uygulanan gruplarda iyi sonuçlar elde edilmiģtir. Konuyla ilgili ilk geniģ çaplı çalıģmalardan birine ait kombine tedavi serisinde, evre-1 hastalarda ortanca sağkalım süresi 16 ay, epitelyal tip tümör taģıyanlarda ise 24 ay olarak belirlenmiģtir (119-120- 121). EPP nin diğer tedavilerle birlikte kullanımı semptomatik rahatlamayı, hastalıksız sağkalım süresini ve az sayıda hastada da kürü sağlayabilmektedir. Sugarbaker ve arkadaģları yaptıkları çalıģmada, seçilmiģ hastalarda, adjuvan tedavilerle birlikte uygulanan EPP nin en uygun tedavi Ģekli olduğu sonucuna varmıģlar, iki yıllık sağkalımı %45, beģ yıllık sağkalımı ise %22 olarak bulmuģlardır (122). Olguları tanı aģamasında bir bütün olarak alırsak, ancak dar bir grup hasta kombine tedaviye uygun olmaktadır. Bunların içinden de ancak epitelyal hücre tipine sahip olanlarla, mediastinal lenf nodu tutulumu olmayan nispeten erken evre hastalarda iyi sonuçlar alınabilmektedir. Tanı aģamasında cerrahiye uygun ve mediastinal lenf nodu tutulumu olmayan epitelyal tip hücreye sahip hastalarda kombine tedavi uygulanmalıdır. PALYATĠF TEDAVĠLER Bugün hala birçok merkez MPM' da yalnızca iyi bir destek tedavisi uygulamaktadır. Destek tedavi ağrının kontrolu, sıvının kontrolu ve beslenmeyi içerir. 24

Mezotelyomalı hastada ağrı, göğüs duvarı yapılarının, pariyetal plevra, kostalar, kaslar ve özellikle de interkostal sinirlerin tümör tarafından invazyonuyla oluģmaktadır. Radyoterapi, narkotik analjezikler, transkütanöz fentanil peçler, epidural kateterler aracılığıyla uygulanan narkotik analjezik ve/veya lokal anestezikler ve palyatif kemoterapi, ağrının tedavisinde kullanılabilecek yöntemlerdir (90). Tümörün göğüs duvarına invazyonu sonucu oluģan ağrıda radyoterapi oldukça baģarılı olmaktadır. Ġnvazyonun daha ileri evrede olduğu hastalarda ise genellikle narkotik analjeziklere ihtiyaç duyulmaktadır. Epidural kateterler daha uzun süreli ağrı palyasyonu için düģünülebilir. Mezotelyoma'da daha çok somatik ve nöropatik kaynaklı ağrı olacağı için tedaviye karbamazepin gibi bir antikonvülsan ilaç eklenebilir. Palyatif kemoterapinin bazı durumlarda, tümörde objektif bir küçülmeye neden olmaksızın, ağrı ve dispneyi azalttığı gösterilmiģtir (123). Dispne ise daha çok hızla biriken plevra sıvısı ve visseral plevradan akciğer parankimine doğru büyüyen ve akciğeri sıkıģtıran tümöre bağlıdır. Tedavide plörodezis yapılabilir. En sık kullanılan yöntem talk plörodezistir. Plevra kavitesini saran tümör nedeniyle baģarısız olunan olgularda eğer hasta tolere edebilecekse plörektomi/dekortikasyon daha baģarılı olmaktadır. Plöroperitoneal Ģantlar da sıvının palyatif tedavisinde kullanılabilen bir yöntemdir. Beslenme sorunu olan hastalarda düģük doz oral steroidler yararlı olabilir. YENĠ YAKLAġIMLAR Fotodinamik Tedavi Uygulama tekniği cerrahi rezeksiyon yapılabilen hastalarda kullanım Ģansı vermektedir. Fotodinamik tedavi, ıģığa duyarlı moleküllerin (fotosensitizer) sistemik olarak verilmesinden sonra, neoplastik hücrelerde toplanmaları ve belli bir dalga boyunda ıģık verilmesiyle aktive olarak toksik singlet oksijen oluģturmaları esasına dayanmaktadır. Takiben intraplevral olarak laser uygulanır. Hematoporfirin derivesi, klinikte en çok kullanılan fotosensitizerdir. En 25

önemli yan etkisi, geçici cilt fotosensitivitesidir. Yakın zamanda keģfedilen yeni bir fotosensitizer olan meta-tetrahidroksil fenilklorin (mthpc,foscan) in, daha iyi doku penetrasyonu olduğu, daha yüksek singlet oksijen oluģumuna yol açtığı ve geliģen fotosensitivitenin de daha kısa süreli olduğu bildirilmiģtir (90). Ġlk faz uygulamalarda ciddi lokal yan etkiler alınmıģ, sürvide avantaj gözlenmemiģtir. Ġmmünoterapi Ġmmünoterapi, mezotelyomada yeni bir tedavi Ģekli olup antitümöral aktivitenin mekanizması oldukça karıģıktır ve halen tam olarak anlaģılmamıģtır. Ġnterlökin (IL)-2 ve interferon (IFN)-γ en fazla çalıģılan iki sitokin olup, bazı çalıģmalarda objektif antitümöral yanıtlar alınmıģtır (124-125). 1987 yılından beri 150 den fazla hasta intraplevral IL-2 veya IFN-γ ile tedavi edilmiģ, bunların birinin diğerine üstün veya kombinasyonlarının daha iyi olacağına dair veri saptanmamıģtır (10-126-127). Hastalığın erken evrede olması, tümöral nodüllerin 5 mm den küçük olması, epitelyal histoloji ve tanı anında hastanın kilo kaybının olmaması immünoterapiye iyi yanıt alınabileceğinin prediktif faktörleri olarak belirtilmiģtir (10). Ġmmünoterapinin kemoterapi ile kombine edildiği faz I ve faz II çalıģmalar da yapılmaktadır. Çoğu araģtırmacı etkin kemoterapötikler olan doksorubisin, mitomisin, sisplatin gibi tek ilaçla, sitokinlerin kombinasyonunun antitümör aktivitesi üzerinde durmaktadır (10). Yüksek doz metotreksatla birlikte IFN-γ ya da IFN-α nın verildiği bir çalıģmada yanıt oranı %29 bulunmuģ, bu kombinasyonunun MPM de etkili olduğu, iyi tolere edildiği sonucuna varılmıģtır (128). Gen Tedavisi MPM tedavisinde gen tedavisinin ilk çalıģmaları 1995 yılında baģladı (9). Mezotelyomanın bazı özellikleri, onu gen tedavisi açısından çekici kılmaktadır. Bunlardan birincisi etkili bir standart tedavi rejiminin olmaması, ikincisi tedavinin plevra boģluğuna uygulanabilir olması, plevra biyopsisi alımının dolayısıyla tedavinin takibinin kolay olması ve son olarak da hastalığın uzak metastazdan 26

ziyade lokal yayılımının morbidite ve mortaliteden sorumlu olmasıdır (90). Bu nedenle diğer yaygın neoplazmların aksine lokal hastalıktaki en ufak düzelme, sağkalımda anlamlı artıģlara neden olur. Gen tedavisi çalıģmaları faz I protokoller halinde yürümektedir. Bunlar, Herpes simplex virüs kullanımı ile timidin kinaz enzim gen tedavisi, tümör hücrelerinin gansiklovir'e duyarlı hale getirilmesi, sitokin genlerinin intratümöral verimi ile tümöre karģı immün cevabı güçlendirme ve tümör aģılarıdır. Herpes simplex timidin kinaz ile transfekte edilmiģ allojenik over kanseri hücre dizinlerinin intraplevral verilmesi, böylece tümör hücrelerinde "bystand etki" ile gansiklovir etkinliğinin arttırılması. Gen tedavisinde en önemli sorun etkin bir viral transfeksiyonun baģarılmasıdır. Bu sorun nispeten daha sert bir doku yapısına sahip mikst ve sarkomatöz tip MPM'de daha fazladır. Deneysel kanser gen tedavilerinde son dönemde mezotelyoma hücrelerinin yıkılmasını kolaylaģtıran toksik veya intihar geninin mezotelyoma hücrelerine girmesi üzerinde durulmaktadır (90). Bu intihar genlerinden birisi herpes simpleks virüs timidin kinaz (HSVtk) enzimini kodlamakta olup, bu enzimin etkisiyle mezotelyoma hücreleri gansiklovire duyarlı hale gelmektedir. HSVtk enzimi memelilerin kinazlarının da yardımı ile gansikloviri DNA polimerazın güçlü bir inhibitörü olan gansiklovir trifosfata çevirir. Yapılan faz I çalıģmada HSVtk tedavisinin güvenilir olduğu, etkin bir Ģekilde yüzeyel mezotelyoma tümör nodüllerine gen transferi yapabildiği ve tümörde bir miktar küçülmeye yol açabildiği görülmüģtür. Daha anlamlı klinik cevaplar alabilmek için intratümöral gen transferinin daha yüksek intraplevral HSVtk dozlarının kullanılarak, cerrahi debulking sonrası intraplevral HSVtk enjeksiyonu yapılarak veya vektörün intraplevral uygulamasının tekrarlanması belirtilmiģtir (129). Fotodinamik tedavi, immünoterapi ve gen tedavisi gibi deneysel tedaviler mezotelyomalı hastalar için umut verici görülmekle birlikte bu modalitelerin rutin kullanıma girebilmesi için daha pek çok çalıģmaya ihtiyaç vardır. 27

GEREÇ VE YÖNTEMLER ÇalıĢmamıza 2001-2008 tarihleri arasında kliniğimize malign plevral mezotelyoma tanısıyla baģvuran 53 hasta alındı. Bu hastaların yaģları 30-80 arası, performans skoru ECOG 0-2 arasındaydı. Hastaların evrelemesi International Mesothelioma Interest Group tarafından hazırlanan IMIG Evrelendirmesine göre yapıldı. Evreleme iģlemi için toraks BT veya MR ve endike olduğu durumlarda kemik sintigrafisi veya PET BT kullanıldı. Kemoterapi uygulanmadan önce hematolojik rezervin yüksek (hemoglobin 10gr/dl veya daha yüksek nötrofil 1,5 ve daha üstü, trombosit 100000/nLve daha üstü, renal (serum kreatinin=1,5xüst normal sınır) ve hepatik (serum bilirubin seviyesi=1,5xüst normal sınır,ast ve ALT 3xüst normal sınır) fonksiyonların normal olması Ģartı arandı. Kemoterapiye baģlamadan önce premedikasyon düzenlendi (5HT3 antagonistlerinden 1mg granisetron, 16 mg deksametazon ve 50 mg ranitidin) intravenöz yoldan 1 saatlik infüzyon Ģeklinde uygulandı. Pemetrexed rejimi uygulanan hastalarda tedavinin yaklaģık 1-2 hafta öncesinden baģlayacak Ģekilde ve tedavinin 3 hafta sonrasına dek 350-1000 mg/gün folik asit kullanıldı. Tedavinin yaklaģık 1-2 hafta öncesinden baģlayarak tedavinin 3 hafta sonrasına dek 9 haftada bir vitamin B12 1000 mg intramuskuler olarak uygulanmıģtır. Deksametazon 4 mg oral olarak ve ilacın uygulanmasından bir gün önceden baģlayarak, 3 gün boyunca günde 2 kez olacak Ģekilde premedikasyon amaçlı verildi. Tedavi sonrası 1000 cc %0.9 izotonik ile hidrasyon sağlandı. Gemsitabin 1200 mg/m2 1. ve 8.gün, Cisplatin 75 mg/m2 1.gün olarak 21 günde bir, pemetrexed 500 mg/m2 1.gün ve Cisplatin 75 mg/m2 1.gün olarak 21 günde bir olacak Ģekilde verildi. Kemoterapi sonrası radyoterapi adjuvan veya palyasyon amaçlı olarak 31(%58.5) hastaya uygulandı. 22 hastaya 50Gy üstü, 9 hastaya 50 Gy altında doz verildi. Radyoterapi tekniği olarak foton-elektron kombinasyonu kullanıldı. EPP uygulanan hastalar AP-PA sahalardan tüm hemitoraksı, mediasteni, 28

cerrahi skarını ve drenaj skarlarını kapsayacak Ģekilde 23 fraksiyonda 46 Gy ıģınlandı ve sonrasında medulla spinalis ve kalp koruması yapılarak daha yüksek dozlara çıkıldı. Parsiyel plörektomi yapılan veya cerrahi uygulanmayan vakalarda da foton-elektron kombinasyonu seçildi. Konvansiyonel simülatörde akciğer alanı belirlenmiģ ve buna uygun özel blok dökülmüģtür. Akciğer koruması yapılarak periferik alanlar doğrusal hızlandırıcı (GE Saturn 41) cihazı kullanılarak 6-15 MV foton ile ıģınlanmıģ, takiben korunmuģ olan akciğer volümü önden ve arkadan 9-12 mev elektron enerjisi kullanılarak ıģınlanmıģtır. Tedaviye yanıtlar (tam yanıt, parsiyel yanıt, stasyoner hastalık ve progresif hastalık) Dünya Sağlık Örgütünün belirlediği kriterlere göre yapıldı. Veriler SPSS 13 programı yardımıyla hazırlanan veri tabanına girildi ve istatistiki testler gene bu program üzerinde yapıldı. ÇalıĢmada sağkalım analizlerinde Kaplan- Meier metodu kullanıldı. Progresyona kadar geçen süre; tanı anında nüks, metastaz veya nüks geliģmeden baģka nedenle ölüm geliģene kadar geçen süre olarak dikkate alındı. Genel sağkalım ise; tanı anından ölüme kadar geçen süre olarak değerlendirildi. 29

BULGULAR 2001-2008 tarihleri arasında Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve AraĢtırma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Kliniği ne malign plevral mezotelyoma tanısıyla baģvuran ve tedavi edilen 53 hasta çalıģmaya alınmıģtır. Hastaların 29 u erkek (%54.7), 24 ü (%45.3) kadındı. Medyan yaģ 58 (33-79) di. BaĢvuru anındaki performans durumu 4 hastada (%7.5) ECOG 0, 44 hastada (%83) ECOG 1 ve 5 hastada (%9.4) ECOG 2 dir (Grafik-1). Grafik-1: performans dağılımı Etyolojide 6 hastada asbestin (%11.3) rolü olduğu görülmüģtür. Histolojik alt tiplerine bakıldığında 35 hastada (%66) epitelyal, 3 hastada (%5.7) sarkomatöz, 7 hastada (%13.2) mikst tip ve 8 hastada (%15.1) patoloji belirsizdi (Grafik-2). Evrelere göre bakıldığında 17 hasta (%32.1) evre-i, 18 hasta (%34) evre- 2, 7 hasta (%13.2) evre-3, 11 hasta (%20.8) evre-4 tür (Grafik-3). Lenf nodu 13 hastada pozitif olarak bulunmuģtur (%24.5). 19 hasta (%35.8) operasyon sonrası kliniğimize baģvurmuģtur. 11 hastada (%20.8) epp, 6 hastada (%11.3) dekortikasyon, 5 hastada (%9.4) plöredezis, 2 hastada (%3.8) plörektomi radikal uygulanmıģtır (Grafik-4). 30

53 hastanın 46 sına (%86.8) kemoterapi uygulanmıģtır. Kemoterapi uygulanan hastaların 13 üne (%24.5) gemsitabin ve cisplatin rejimi, 30 una (%56.6) pemetreksed ve cisplatin, 2 sine (%3.8) adriablastin rejimi, 1 ine (%1.9) etoposid rejimi uygulanmıģtır (Grafik-5). Grafik-2: Histolojik alt tipler Grafik-3: evreler 31

53 hastanın 31 ine (%58.5) radyoterapi planlanmıģ olup, 9 hastaya (%17) 5000cGy üstünde, 22 hastaya (%41.5) 5000 cgy altında radyoterapi uygulanmıģtır. Grafik-4: Cerrahi yaklaģımlar Grafik-5: Kemoterapi rejimleri 32