Sunumumda aşağıda yer alan ruhsat dışı ilaç ve tıbbi cihazlar ile ilgili bilgi yer almaktadır: VARDIR : BORTEZOMİB, THALİDOMİD, LENALİDOMİD 3.Lenfoma Myeloma Kongresi Antalya, 10 13 Mayıs 2012 Araştırma Destekleri/ Baş Araştırıcı Çalıştığı Firma (lar) Danışman Olduğu Firma (lar) Hisse Senedi Ortaklığı YOKTUR YOKTUR YOKTUR YOKTUR Konuşmacı Bürosu Onursal Ödenti (ler) YOKTUR YOKTUR Bilimsel Danışma Kurulu YOKTUR
Multipl myelomda Yeni Ajanların Varlığında Otolog Transplantasyonun Yeri Dr Sevgi KALAYOĞLU-BEŞIŞIK İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI HEMATOLOJİ BD ÖĞRETİM ÜYESİ
Multipl miyelom da tedavi tarihinde basamaklar 1960: melfalan + prednison 1980 ler: yüksek doz kemoterapi + otolog kök hücre nakli 2000 li yıllar: yeni ajanlar + otolog kök hücre nakli >2010: bireyselleştirilmiş tedavi?
Miyelom tedavisinde kök hücre nakli tarihi; melfalan dozu artırıldıkça yanıt oranı artar.
Yüksek doz melfalan (140mg/m 2 ): Genel yanıt oranı: %78 (TY: %27, KY:%51) yanıt süresi 19 ay ağır miyelosupresyon (ölüm oranı: %20)
1986: Yüksek doz melfalan nın ağır miyelosupresyon etkisinin üstesinden kemik iliği nakli ile gelinebildiği gösterilmiş. Barlogie ve ark.: Hastalık durumu: Tedaviye dirençli olgular Kök hücre kaynağı: kemik iliği Yüksek doz melfalan dozu: 140mg/m2
Primer refrakter MM olarak tanımlanan olgularda yüksek doz kemoterapi + otolog kök hücre nakli ile ortanca sağ kalımı uzatmış
> 1990: YDK + otolog KKHN, yeni tanı MM tedavisinde remisyon indüksiyonunu takiben konsolidasyon olarak kullanıldı.
1996: Otolog kök hücre nakli ile yanıt kalitesini dolayısı ile tam yanıt ve genel sağ kalımı etkiliyor, sağ kalım uzuyor. İndüksiyon İdame n=200 <65 yaş R A N D O M İ Z A S Y O N n=100 VMCP/BVAP 12ay (18 kez) n=100 VMCP/BVAP X4-6 Kök hücre: Kİ MEL 140mg /m 2 + TBI (8Gy) IFN IFN Tam yanıt: %5 KY: %43 GSK: 37.4ay Olaysız SK: 18 ay Tam yanıt %22 KY: %43 GSK: ulaşılmadı Olaysız SK: 27 ay Michel Attal, et al for the Intergroupe Français du Myélome. A Prospective, Randomized Trial of Autologous Bone Marrow Transplantation and Chemotherapy in Multiple Myeloma. N Engl J Med 1996; 335:91-97
TT1 Barlogie ve ark. Yüksek doz MEL veya + TBI a duyarlılık standart VAD e duyarlılık varsa daha fazla
(A) Tam yanıt oluşana kadar geçen süre (n=94); (B) 18.ayda %90 hastada tam yanıt elde ediliyor. Tam yanıt süresi kötü karyotip olmayan ve erken tam yanıt elde edilen grupta daha uzun Barlogie et al. Total Therapy With Tandem Transplants for Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Blood 1999 : 93 ;55-65 1999 by American Society of Hematology
2003: MM tümör yükü azaldıkça sağ kalım uzuyor, YKT ile sağ kalım uzuyor. İndüksiyon İdame n=401 <65 yaş R A N D O M İ Z A S Y O N n=200 CBMA X 4-8 İndüksiyon + konsolidasyon? n=201 RI:VA+ yüksek doz MP X4 Kök hücre: ÇK /Kİ Mobilizasyon: CY 2-4 gr/m2 HR: MEL 200mg /m 2 / MEL 140mg/m2 + TBI +Yüksek doz MP IFN IFN Tam yanıt: %8 KY: %40 GSK: 42.3ay İsiz SK: 19.6 ay Tam yanıt %44 KY: %42 GSK: 54.1ay İsizSK: 31.6ay J. Anthony Child, et al. for the MRC Adult Leukaemia Working Party. High-Dose Chemotherapy with Hematopoietic Stem-Cell Rescue for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2003; 348:1875-1883
>2000 Karşılaştırmalı çalışmaların toplu değerlendirilmesi: MM da otolog KKHN ile ilerlemesiz sağ kalım artıyor, genel sağ kalım etkilenmiyor
> 2008 YDK + otolog KKHN, yeni ajanlarla remisyon indüksiyonunu takiben konsolidasyon olarak kullanıldı.
Evre II-III MM, <65 years Yeni tanı MM; talidomit içerikli remisyon indüksiyonu yüksek doz steroit Randomizasyon VAD TALİDOMİD +DEKZA X 3 siklofosfamit (4g/m 2 ) + G-CSF kök hücre toplanması melfalan 200 mg/m 2 + otolog KHN Macro et al. ASH 2006, abstract # 57
Remisyon indüksiyonu: Tal + dekza / VAD Konsolidasyon: otolog KHN ÇİKY oranı Tal +dekza ve VAD kolunda benzer. VAD TAL + DEKZA P değeri Çok iyi kısmi yanıt oranı %7.3 %24.7 P=.0027 Siklofosfamit + GCSF Çok iyi kısmi yanıt %12.6 %34.7 P=. 002 Yüksek doz kemoterapi + otolog KHN Çok iyi kısmi yanıt oranı %42 %44 P=.87
Total Therapy 2: remisyon indüksiyonu, otolog KHN, konsolidasyon ve idamede talidomid Barlogie B et al. Blood 2008;112:3115-3121 2008 by American Society of Hematology
Clinical outcomes according to treatment arms and the presence of cytogenetic abnormalities. Barlogie B et al. Blood 2008;112:3115-3121 2008 by American Society of Hematology
Talidomid içerikli remisyon indüksiyonu Barlogie et al. Total therapy 2 Talidomid kolu: tam yanıt oranı daha yüksek, sağ kalım konvansiyonel karyogramla sitogenetik anormallik saptanan grupta sadece daha yüksek. (düşük risk GEP profili olan grup)
Talidomid içerikli remisyon indüksiyonu HOVON-50 çalışması Lokhorst H M et al. Blood 2010;115:1113-1120 2010 by American Society of Hematology
Talidomid nakil öncesi ve sonrası yanıt kalitesini artırmakta. Olaysız sağ kalım ve ilerlemesiz sağ kalım VAD a göre daha iyi. Ortanca sağ kalım tal kolunda daha iyi (anlamlı değil). EFS Tal sonrası nükste sağ kalım kısa PFS OS OS ilerlemeden itibaren Lokhorst H M et al. Blood 2010;115:1113-1120 2010 by American Society of Hematology
Bortezomib içerikli remisyon indüksiyonu konsolidasyon: otolog KHN 21 günlük siklüs 3-4 siklüs onrası hücre toplama (IFM 2005/01) Yeni tanı semptomatik MM Yaş 65 VAD VAD Melphalan + otolog Tx* DCEP ( X2 ) Melfalan + otolog Tx* (N = 480) Bort/Dex DCEP (X2) Melfalan + otolog Tx* Bort/Dex Melphalan + otolog tx* Sitogenetik ve Beta2mikroglobulin seviyesine göre sınıflama * <ÇİKY: ikinci otolog nakil veya allogeneik nakil Harousseau JL, et al. ASH 2007. Abstract 450.
2010 by American Society of Clinical Oncology Harousseau J et al. JCO 2010;28:4621-4629
(A) t(4;14) (n = 106) veya t(4;14) (n = 401) varlığına göre BD tedavisi alan hstda EFS: olaysız sağ kalım ve (B) OS: genel sağ kalım ; P <.02 EFS; P =.002 OS). Avet-Loiseau H et al. JCO 2010;28:4630-4634 2010 by American Society of Clinical Oncology
(A) del17p (n = 54) veya del 17p olmayan t(4;14) (n = 453) varlığına göre BD tedavisi alan hstda EFS: olaysız sağ kalım ve (B) OS: genel sağ kalım; P <.001 EFS ve OS Avet-Loiseau H et al. JCO 2010;28:4630-4634 2010 by American Society of Clinical Oncology
Bortezomib içerikli remisyon indüksiyonu konsolidasyon: otolog KHN Ty /nty İlerlemesiz Genel sağ P değeri sağ kalım kalım VAD / BD %23 /%40 29.7 ay/ 36 ay 3.yıl 77 /81 ay TAD / PAD %38 %50 %42 /%48 3.yıl 3.Yıl %71 /%78 Yanıt oranı ve İlerlemesiz SK p<.05 İlerlemesiz SK ve GSK P<.05 TD / BTD %41 /%58 %56 /%68 3.yıl 3.yıl, %86 /%84 Yanıt oranı ve İlerlemesiz SK p<.05 Bortezomib içerikli remisyon indüksiyonunu izleyen otolog KHN sonrası yanıt daha düzelir.
Bortezomib içerikli remisyon indüksiyonu konsolidasyon: otolog KHN CVP (Kanada ekibi JCO 2009) CVD (Alman ekibi) CVD yanıt oranını artırmaktadır. Velcade 1.3 mg/m2 /g, 1,4,8, 11 Dekzametazon 20mg/g veya V günü ve ertesi gün Siklofosfamit: 500mg, 1, 8 ve 15.g 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Vel Vel Dex CVD yanıt Davies et al Haematologica 2008
Lenalidomit içerikli remisyon indüksiyonu ECOG (E4A03): Four 28-day cycles Yeni tanı semptomatik MM RD Kolu Lenalidomit 25 mg/gün 1-21.günler Dekzametazon 40 mg PO 1-4, 9-12, 17-20.günler (n = 223) Hastalar 4.Ayda çalışmadan çıkabilir (N = 445) Rd Kolu Lenalidomit 25 mg/gün 1-21.günler Dekzametazon 40 mg PO 1, 8, 15, 22.gün (n = 222) 4.Kür Ky: tal + dekza Hastalar 4.ayda çalışmadan çıkabilir 4.Ay yanıt oranı görmek üzere düzenlenmiştir; Rajkumar SV, et al. ASH 2007. Abstract 74, Lancet oncology 2009
Lenalidomit içerikli remisyon indüksiyonu ECOG (E4A03): yanıt Rd kolunda RD koluna göre yanıt oranı daha düşük Yanıt oranı: 4 siklüs RD / Rd Kısmi yanıtlı hastalar : %80 / % 67 (P =.004) Tam yanıt veya çok iyi kismi yanıtlı hastalar: %44 / % 26 (P <.001) Rajkumar SV, et al. ASH 2007. Abstract 74, Lancet oncology 2009
>2010; yüksek doz melfalanın remisyon indüksiyonunda ve Yeni ilaçların her aşamada kullanılması: RI, konsolidasyon, idame Total therapy 3: Rİ: VTD-PACE, + Tx, Konsolidasyon: VTD, İdame: Thal + Dekza Tam yanıt süresi, olaysız sağ kalım ve genel sağ kalım oldukça iyi. Ancak GEP ile yüksek risk grubunda olan hastalarda Tam yanıt kısa sürmüş. Sağ kalım kısa olmuş.
Remisyon indüksiyonunda çok sayıda yeni ilaç kullanımı VTD / TD indüksiyon (üç 21günlük siklüs) Konsolidasyon Yeni tanı MM (N = 256) Bortezomib 1.3 mg/m 2 1, 4, 8, 11 + Dekza 40 mg/day 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 + Talidomit 200 mg/g (n = 129) Dekza 40 mg/gün 1-4 ve 8-12 + Talidomit 200 mg/gün (n = 127) Çevre kanı kök hücre Çift nakil melfalan 200 mg/m 2 Bortezomib + Dekza+ Talidomit Dekza + Thalidomide DVT koruması: enoxaparin 40 mg/g, / Aspirin 100 mg/g, veya warfarin 1.25 mg/g Cavo M, et al. ASH 2007. Abstract 73.
Yeni tanı MM Remisyon indüksiyonunda VTD / TD VTD: kök hücre toplanmasına olumsuz etki yok Hastalar % Yanıt VTD (n = 129) TD (n = 127) P Value TY + nty 36 9 <.001 ÇİKY 60 27 <.001 < KY 7 20.003 İlerleme 0 5.5.008 VTD sonrası kök hücre nakli daha iyi yanıt durumu sürmektedir. Cavo M, et al. ASH 2007. Abstract 73.
Yeni tanı MM Remisyon indüksiyonunda RVD Lenalidomit değişik dozlarda: 15 25 mg 1 14gün, Bortezomib: 1.0 1.3 mg/m2 1, 4, 8, 11 gün, (Len/Bz dozları: 15/1.0, 15/1.3, 20/1.3, 25/1.3). Dekzametazon değişik dozlarda : 40/20 mg (siklüs 1 4/5 8) 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12gün x 8 kür 21 günde bir n= 66 (median yaş 58), Ortanca siklüs sayısı: 10 Genel yanıt oranı: %98, Çok iyi kısmi yanıt: % 71, Tam yanıt / neredeyse tam yanıt: 36% Kök hücre toplama sorunu olmamış. Ortanca 8 ay takip: RVD yanıt kalitesini artırır, iyi tolere edilir. Richardson et al ASH 2008
> 2010 Otolog Tx sonrası yanıt iyileştirme Neben K et al. Blood 2012;119:940-948 2012 by American Society of Hematology
HOVON-65/GMMG-HD4 trial Bortezomib içerikli tedaviler (nakil öncesi ve sonrası ( B kolu), Standart tedavi (A kolu) N=354, 12 sitogenetik anormallik araştırılmış. Her tip sitogenetik anormallik varlığına rağmen bortezomib içerikli B kolu ilerlemesiz sağ kalım ve genel sağ kalım açısından A kolundan farklı bulunmamış.
del(17p13), t(4;14) ve del(13q14) ilişkili PFS ve OS sitogenetik anormallik tipine göre risk grubu belirlenir. Neben K et al. Blood 2012;119:940-948 2012 by American Society of Hematology
+1q21 ve PFS ve OS. Neben K et al. Blood 2012;119:940-948 2012 by American Society of Hematology
Del 17 p nin varlığı ile ilişkili PFS ve OS Bortezomib içerikli Tx öncesi ve sonrası tedavi ile etki bortezomib-bkolunda daha iyi. Neben K et al. Blood 2012;119:940-948 2012 by American Society of Hematology
Yeni ilaçlarla yüksek tam yanıt oranı Tx sonrası uzamış sağ kalım: eninde sonunda nüks Tam yanıt kalitesi değerlendirilmesi *Karyotipik izlem (tanı sırasında %30 +) *Çok parametreli akım sitometri *Moleküler analiz: moleküler remisyon tam düzelme ile eş anlamlı olabilir, bu gün için allogeneik Tx ile sağlanabilmekte. *Görüntüleme: serolojik (-) lik görüntüleme ile eş değer olmayabilir; MRI veya PET ile saptanan ufak bölgesel lezyonlar nükse yol açabilir.
Tx sonrası yanıt kalitesi değerlendirme Otolog KKHN sonrası VTD X 4 42 aylık izlem Otolog Nakil + VTD Serolojik yanıt %15 %49 Moleküler yanıt %3 %18 53rd ASH Annual Meeting and Exposition 2011:
Tx hazırlama rejimi kalitesini artırma Roussel M et al. Blood 2010;115:32-37 2010 by American Society of Hematology
Tx hazırlama rejimi kalitesini artırma Yüksek doz melfalan (200mg/m2) + bortezomib (1gr/m2 24saat önce) TY: %32, ÇİKY: %70 Karşılaştırma IFM 2005 01 Yüksek doz melf. Bor- yüksek doz melf TY: %11 %35 P=0.001 Roussel M et al. Blood. 2010;115:32-7
MM tedavisinde yeni ilaçların yer aldığı tedavilerin hedefleri: <65 yaş Tümör yükünde hızla ve miktarca fazla azalma sağlamak Hiperkalsemi, böbrek hasarı ve anemi gibi hastalıkla ilişkili organ hasarlarını etkili ve hızla geri döndürmek Belirtilerin şiddetini azaltmak veya belirtileri ortadan kaldırmak Otolog kan kök hücre toplanmasına olumsuz etki göstermemek Otolog KKHN e engel organ hasarı oluşturmamak
Yeni tanı MM tedavi ile TY/ÇİKY, uzamış sağ kalım eninde sonunda nüks ile sonlanmakta Hızlı çoğalıcı tümör hücresi Tedaviye direnç + Yavaş çoğalıcı tümör hücresi
Nükse ilerleten neden (ler)? Remisyon indüksiyonu hızlı çoğalıcı tm hücrelerini azaltır. Hızlı yanıt; saldırgan seyir? Yavaş çoğalıcı hücreler (MM cancer stem cell?) ile TY/ÇiKY sağ kalımı etkilemiyor.
MM kanser kök hücresi MM normal B hücre gelişimiyle ortaya çıkmakta. Çalışmalarda son 20 yıl içinde kanda ve kemik iliğinde MM hücresi ile aynı Ig gen yeniden düzenlenmesi aynı fenotipik B hücrelerini belirlendi. Klonotipik B hücreleri kendini yineleyebilmekte (kök hücre özelliği). Plazma hücrelerine göre bilinen kemoterapötik hatta yeni tip ilaçlara dirençli. Membran ilaç taşıyıcı ifadesi fazla.
Nüks etmiş MM Remisyon indüksiyonu >6 ay: İlk remisyon indüksiyonunda verilmiş ilaç kullanılabilir. < 6 ay: İlk indüksiyonda verilmiş ilaç tek başına verilmemelidir. Birden çok yeni ilaç kullanımı İkinci nakil Bendamustin içerikli tedaviler Allogeneik nakil İmmunoterapi Richardson et al ASH 2008
OS according to treatment group. Fermand J et al. Blood 1998;92:3131-3136 1998 by American Society of Hematology
IMID içerikli remisyon indüksiyonu sonrası erken veya geç transplantasyon
MM tedavisinde yüksek doz kemoterapi dahil son durum MM da bireyselleştirilmiş tedavi? MM kanser kök hücresine yönelik tedavi?