Renal osteodistrofi tedavisinde D Vitamini ve analoglarının kullanımı Prof. Dr. F. Fevzi Ersoy Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Antalya
KALSİYUM-FOSFOR METABOLİZMASI Kalsiyum CaSR PTH Paratiroid hücresi Aktif Vitamin D Vitamin D Böbrek X KEMĐK X BARSAKLAR Barsaktan Ca & PO 4 Absorpsiyonu Renal Ca Reabsorsiyunu PO4 Reabsorpsiyonu Ca PO 4 Kemik dönüşüm hızı Ca Normal PO 4 X Ca PO 4
Diyetle Fosfor Alımı Osteositlerden Fibroblast Growth Faktör 23 (FGF 23) Salgılanımını Uyarır! Diyette yüksek fosfor Hiperfosfatemi? FGF 23, kendi reseptörüne ko-reseptörü olan CLOTHO aracılığı ile bağlanır! CLO CLO Böbrekten Fosfor atımı Normal serum fosfat düzeyi ISAKOVA T: KI ; 76:705-716 (2009)
VĐTAMĐN (?) D: CĐLT (Prohormon) KC BÖBREK (Hormon)
15% 25(OH)D3 ün 1.25(OH)D3 e 25(OH)D3 dönüşümü 85% BÖBREK (Hormon etkisi) 1,25(OH)D3 (Proximal tubuli) PERİFERİK DOKULAR (Otokrin/parakrin etkiler) Prostat memeler, kolon, akciğer, endotel, pankreas, podositler fibroblastlar stroma monositler, yağ dokusu, kemik iliği, kalp kas hücreleri, B ve T lenfositler, vasküler düz kas hücreleri 1. Barsaklarda kalsiyum, fosfat ve magnezyum emilimini arttırır 2. Kemik matriks proteinlerinini sentezini düzenlemek, 3. Osteokalsin reseptör expresyonunun regülasyonu 4. Tip I kollajen yapımının baskılanması, 5. Osteoklast diferansiyasyonunun stimülasyonu 1. İmmün cevabın modülasyonu, 2. Hücre farklılaşmasının regülasyonu, 3. Hücre büyümesinin süpresyonu, 4. Apopitozun regülasyonu, 5. İnsulin sekresyonunun kontrolü, 6. Kas fonksiyonlarının kontrolü, 7. Sinir sisteminin kontrolü,
1651: Gilsson Morbus angularum (Raşitizm) 1828: Đsviçrede bulutlu vadi köylerindeki raşitik çocuklar düzelmeleri için güneşli yayla köyü Leysin e gönderiliyor. 1919: Mellanby, balık yağında anti-raşitik bir faktör bulunuyor. 1928: Hess, raşitizmin günışığı ile tedavisi (JAMA). 1968-70: 25 OH Vit D ve 1,25 OH Vit D tanımlanıyor. 1984: 30 dan fazla dokuda vitamin D reseptörlerinin tesbiti.
VDR=Vitamin D reseptörü
VDR aktivasyon şeması OH VDR Kalsitriol Ligand bağlanması VDR HO OH Heterodimerizasyon Nukleus RXR VDR RXR VDR DNA bağlanması RNA Pol II VDRE Transactivation / Transrepression RNA Pol II CoReg VDR B RXR mrna Tedavi hedefi! RXR = retinoid x receptor; VDRE = vitamin D responsive element Dusso AS, et al. Semin Nephrol 2004;24:10 6
VDR doku dağılımı Immun sistem T-hücreleri Makrofajlar B-Hücreleri Nötrofiller Diğer sistemler Beyin Prostat Meme Karaciğer Böbrekler Podositler Mezanjial hücreler juxtaglomerular tubuli Kardiyovasküler Endotel Düz kas Kalp kas hücreleri VDR Doku dağılımı Kas-kemik Osteoblastlar Osteositler Kondrositler Çizgili kas hücreleri. Endokrin Paratiroid Pankreas β-hücreleri Tiroid C- hücreleri Diğer sistemler Epidermis Gastroentestinal Akciğerler Bağ dokusu Fibroblastlar Stroma
N = 1814 * * Calcitriol (pg/ml) (n = 61) (n = 117) (n = 230) (n = 396) (n = 355) (n = 358) (n = 204) (n = 93) *P<0.001. Levin at al Kidney Int. 2006 10
100 25(OH)D <15 ng/ml N = 1814 calcitriol < 22pg/ml ipth >65 pg/ml 80 (%) Hastalar 60 40 20 0 80 79-70 69-60 59-50 49-40 39-30 29-20 <20 egfr Aralığı (ml/min/1.73 m 2 ) Bakris GL, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:495A [F-PO732]. From SEEK Study Levin et al. Kidney Int 2007 11
1,25-(OH) 2 vitamin D (pg/ml) 40 20 0 Kalsitriol normal düzeyi 25-66 pg/ml Yüksek PTH <55 56-85 86-120 121-150 151-190 191-230 231-285 286-375 376-550 >551 Bio-intact PTH Düzeyi (pg/ml) 1. Hemen hemen tüm hastalarda kalsitriol eksikliği vardır 2. PTH düzeyleri kalsitriol düzeyleri ile ilişkisizdir Wolfe et al. Kidney Int. 2007
Kronik periton diyalizi hastalarında da Vitamin D eksikliği yaygındır: 273 kronik periton diyalizi hastası. Vitamin D eksikliği prevalansı diabetik hastalarda % 98,3. (% 55.2 i ağır dereceli olmak üzere). Vitamin D eksikliği prevalansı nondiabetik hastalarda % 90,2. (% 40.5 i ağır dereceli olmak üzere) H. Taskapan1, F.F. Ersoy2, S.P. Ploumis3, et al. Severe vitamin D deficiency in chronic renal failure patients on peritoneal dialysis. Clinical Nephrology 66:1-9,2006.
Üremik plazmada 1α hidroksilaz aktivitesini bozan faktörler bulunmaktadır. Chen H et al. Uremic plasma contains factors inhibiting 1 α hydroxylase activity JASN 1992 Üremiklerde vitamin D reseptörü blokedir. Sanjevkumar H et al Inhibition of nuclear uptake of calcitriol receptor by uremic ultrafiltrate Kidney International (1994) 46,, 129 133133 Üremik plazma vitamin D nin vitamin D reseptörüne bağlanmasını engeller. R Patel et al. Inhibition of calcitriol receptor binding to vitamin D response elements by uremic toxins. Journal of Clinical Investigation, 1995
KDIGO 2009 Diyalize başlamamış, düzeltilebilir faktörler düzeltilmiş olduğu halde PTH nın sürekli olarak yükseldiği ve kabul edilen normal sınırın üzerinde kaldığı KBY evre 3-4 ve 5 hastalarında vitamin D ya da analoglarının kullanılmasını öneriyoruz
HO H 3 C CH 2 OH 1-α, 25-dihydroxyvitamin D 3 Calcitriol CH 3 CH 3 OH Eksik olan faktör kalsitriol olduğuna göre kalsitriol eksikliğini kalsitriol ün kendisi ile tedavi etmek en iyi seçenek değil midir?
Kontrol Kalsitriol Kontrol 150 6.0 PTH µl L eq/ml 75 0 PTH µl eq/ml Ionized Calcium mg/dl Normal PTH 1 2 3 Aylar Slatopolsky, et al. J. Clin. Invest. 74:2136, 1984 n=25 4 5.6 5.2 4.8 4.4 4.0 3.6 3.2 Ionize Kalsiyum mg/dl
2.5> P < 5.5 mg/dl Kalsiyum < 9.5 mg/dl Metastatik kalsifikasyonları ve kardiyovasküler mortalite, morbiditeyi, 150> PTH < 300 pg/ml azaltmak için metastatik kalsifikasyon riskini en aza indirmemiz gerekiyor Ca X P < 55
KALSĐYUM FOSFOR DENGESĐ BOZULURSA NE OLUR?
Damar düz kas hücresi Osteoblast benzeri hücre ÜREMİ HİPERFOSFATEMİ Tip-I kollajen, matrix proteinleri Fetuin-A, Matrix Gla Protein, osteoprotogerin eksikliği ve yüksek fosforlu üremik ortamda etkisi ile damar düz kas hücreleri osteoblast benzeri hücrelere dönüşebilirler CaXP>55 Ca>10.0 mg/dl DAMAR KALSİFİKASYONU
Bir diyaliz hastasında koroner arterler kalsifikasyonu
H 3 C CH 3 OH CH 3 Calcitriol H 3 C CH 3 CH 3 H 3 C CH 3 CH 3 CH 3 H 3 C O CH 3 OH CH 3 HO CH 2 OH 1-α, 25-dihydroxyvitamin D 3 Calcitriol CH 2 CH CH 2 2 HO OH HO OH HO OH Alfacalcidol Doxercalciferol Maxicalcitol 1α-hydroxyvitamin 1α-hydroxyvitamin D 3 22-oxa-1α, D 2 α,25-dihydroxyvitamin D 3 CH 3 Vitamin D reseptör aktivatörleri=vdra H 3 C CH 3 OH CH 3 Ve maxicalcitol. HO OH Paricalcitol Selektif Vitamin D reseptör aktivatörleri=svdra 19-nor-1α,25-dihydroxyvitamin D 2
Niçin SELEKTİF?: Hemodiyaliz hastalarında (PARİKALSİTOL) Kullanımı: Serum Ca or P (mg/dl) n=78 *p<0.05 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 * * * * * * Calcium * * * Phosphorus Paricalcitol Placebo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Zaman (hafta) Martin KJ, et al. J Am Soc Nephrol 1998;9:1427 32.
Kontrol Kalsitriol Kontrol 150 6.0 PTH µl L eq/ml 75 0 PTH µl eq/ml Ionized Calcium mg/dl Normal PTH 1 2 3 Aylar Slatopolsky, et al. J. Clin. Invest. 74:2136, 1984 n=25 4 5.6 5.2 4.8 4.4 4.0 3.6 3.2 Ionize Kalsiyum mg/dl
Odds Ratio 10 8 6 4 2 Tüm nedenlere bağlı mortalite * * R Odds Ratio 10 KV mortalite 8 6 4 2 * * R * Odds Ratio 10 8 6 4 2 <10 10-30 >30 Vitamin D düzeyleri (25D) Tüm nedenlere bağlı mortalite R Odds Ratio <10 10-30 >30 Vitamin D düzeyleri (25D) KV mortalite * * * 10 8 6 4 2 R VDRA tedavisi (+) VDRA tedavisi (-) <5 6-13 >13 <5 6-13 >13 Endojen VDRA (calcitriol) Endojen VDRA (calcitriol) düzeyleri düzeyleri Wolf et al. Kidney Int 2007;e-pub 8 Aug. doi: 10.1038/sj.ki.5002451 *p<0.05
51,037 hemodiyaliz hastasında yapılmış grup takibi çalışması. IV aktif D vitamini tedavisi almış olan hastalarda 2-yıllık sağkalım tedavi almamış olanlara göre %20 artmış olarak bulunmuştur. Teng M, Wolf M, Ofsthun MN et al. Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study. J Am Soc ephrol 2005; 16: 1115 1125.
Sağkalımdaki artış vitamin D nin hastaların kalsiyum, fosfor ve paratiroid hormon düzeyleri üzerindeki etkilerinden bağımsızdır.
NHANES III çalışmasında 25 OH Vitamin D levels ve mortalite ilişkisi Đstatistik düzeltme Total olay >30 ng/ml 15-30 ng/ml <15 ng/ml Demografik 1123 Referans 1.18 1.52 Demografik+kardiyovasküler riskler Demografik+kardiyovasküler riskler +laboratuar 989 Referans 1.21 1.60 848 Referans 1.17 1.56 R Mehrotra et al. CKD, hypovitaminosis D and mortality. Kidney International. 76; November 1th 2009; 977-983
M Wolf et al Vitamin D Levels and Early Mortality Among Incident Hemodialysis Patients KI. 2007;72(8):1004-1013
1-6 Latin Amerika ülkesi, 2-7 203 HD hastası oral vitamin D alıyor 8801 HD hastası oral vitamin D almıyor 3- Günde 1µ ve daha az dozlarda günlük vitamin D alan hastalarda sağkalım daha yüksek p<0.001 Oral active vitamin D is associated with improved survival in hemodialysis patients Manuel Naves-Díaz et al. Kidney Int 74: 1070-1078; July 16, 2008
Prospektif, randomize çalışma, ABD Hemodiyaliz hastaları. Parikalsitol: 29021 hasta Kalsitriol: 38 378 hasta Teng M. et al. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. NEJM. Vol. 348-446. 2003
Parikalsitol ve kalsitriol kullanan hastalarda tedavi çaprazlanıyor: Kalsitriolden parikalsitole geçen hastalarda 2 yıllık sağkalım %73, Parikalsitolden kalsitriole geçen hastalarda 2 yıllık sağkalım % 64 Teng M. et al. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. NEJM. Vol. 348-446. 2003
Parikalsitol ve kalsitriol vasküler düz kas hücrelerinde farklı genleri aktive ve inaktive ediyorlar. Dolayısı ile kalsitriol ve parikalsitol arasındaki fark bir doz farkından ibaret değildir. Wu-Wong JR, et al. Atherosclerosis 2006;186:20 8
Vasküler kalsifikasyon değil vasküler kemikleşme : Vasküler kalsifikasyonda osteoblastik differansiyon markerları arasında sayılan osteokalsin ve Cbfa-1 nın gen expresyonları artıyor. Jono S, McKee MD, Murry CE, Shioi A, Nishizawa Y, Mori K, Morii H, Giachelli CM. Circ Res. 2000 Sep 29;87(7):E10-7. Phosphate regulation of vascular smooth muscle cell calcification.
Vasküler Kemikleşmeye İlişkin Genler Üzerinde selektif Vitamin D Reseptör Aktivatörleri ve geleneksel vitamin D/analogları farklı etkiler yaratırlar: 1,2 Aortta Kemik Formasyon Geni Ekspresyonu * Runx2 mrna/gapdh mrna 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Kontrol Taşıyıcı 1,25D Dokserkalsiferol Parikalsitol Normal ratlar ve 5/6 Nx üremik ratlar; 1 ay boyunca 3x/hft İP olarak vehicle, 0.04 mcg/kg calcitriol, 0.10 mcg/kg doxercalciferol veya 0.16 mcg/kg paricalcitol veriliyor. * p <0,05 - taşıyıcı; **p <0,01 - taşıyıcı; p <0,01 - parikalsitol; p <0,05 - parikalsitol. Hayvan modeli Mizobuchi M, Finch JL, Martin DR, et al. Differential effects of vitamin D receptor activators on vascular calcification in uremic rats. Kidney Int. 2007;72(6):709-715.
svdra ve vasküler kalsifikasyon? Placebo 1,25(OH)D3 25(OH)D3 Paricalcitol Mizobuchi J Am Soc Nephrol. 2007 Jun;18(6):1796-806 (5/6 nephrectomize sıçanlar)
D vitamini ve analoglarının sağkalımı arttırma mekanizması ne olabilir?
Tip IV Kardiyo-Renal Sendromda da kalp disfonksiyonu nedenleri: VDR? KBH Evre 1-2 Glomerüler/ interstisyel hasar KBH Evre 3-4 Skleroz Fibroz KBH Evre 5 Diyaliz 1. Yüksek Ca ve P çarpımı 2. Vasküler/koroner kalsifikasyon 3. Sol ventrikül hipertrofisi 4. Sol ventrikül diyastolik fonksiyon bozukluğu 5. Uyarılmış RAS 6. Anemi/Enflamasyon 7. Endotelyal fonksiyon bozukluğu 8. Oksidan stres 9. Hızlanmış ateroskleroz 10. Yüksek homosistein düzeyleri 11. Bozulmuş NO sentezi 12. Adiponektin eksikliği Ronco C, Haapio M, House AA, et al. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;52(19):1527-1539. C Zoccali. Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors: An epidemiologic perspective Kidney International (2006) 70, 26 33.
VDR -/- farelerde ne gibi sorunlar Hipertansiyon Aşırı su içme, Đdrarla aşırı tuz kaybı. Ve daha sonra: Ventrikül hipertrofisi, ortaya çıkıyor? Atrial natriüretik faktör yüksekliği. J R Wu-Wong Vitamin D receptor: A highly versatile nuclear receptor. Kidney International (2007) 72, 237 239.
VDR reseptörleri tahrip edilmiş -/- farelerde sol ventrikül hipertrofisi gelişir Kalp (mg)/vücut (g) Miyosit it çapı (bağıl birim) *p <0,001 *p <0,01 Kalp-Vücut Oranı Miyosit Çapı Xiang W, et al. Am J Physiol. 2005;288:e125-e132
Farelerde 1 α(oh)ase +/+ geninin yok edilmesi Artan Miyokardiyal Hipertrofiye Neden Olur: VDR aktivasyonu eksikliği şunlarla sonuçlanır: Sol Ventrikül Hipertrofisi Hipertansiyon Serum renin düzeylerinde artış Sol ventrikül hipertrofisi VDR aktivasyonu sağlanırsa: Kan basıncı normalleşir Serum renin düzeyi normalleşir Sol Ventrikül Hiperrofisi önlenir. nir. C 1 α(oh)ase -/- 1 α(oh)ase +/+ ND Zhou C, Lu F, Cao K, et al. Calcium-independent and 1,25(OH)2D3-dependent regulation of the renin-angiotensin system in 1alpha-hydroxylase knockout mice. Kidney Int. 2008;74(2):170-179.
Çünkü: 1-25 DHC ve selektif Vitamin D Reseptör Aktivatörleri renin-angiotensin sistemi nin negatif regülatörleridir. RAS ı prorenin düzeyinde bloke ederler. Bu yönleri ile ACE inhibitörleri ve ARB lerin etki noktalarından farklı bir aşamada RAS ini regüle ederler. Li YC. Vitamin D regulation of the renin-angiotensin system. J Cell Biochem 88: 327 331, 2003
VDR AKTĐVASYONU ĐLE RAS BLOKAJI RAS X VDR AKTĐVASYONU X ACE ĐNHĐBĐTÖRÜ X ARB LER
Bir selektif Vitamin D resptör aktivatörü, Parikalsitol Tuza duyarlı Dahl sıçanları nda yüksek sodyumlu diyetle ortaya çıkan sol ventrikül hipertrofisini azaltıyor: Paricalsitol kullanımı ile sol ventrikül diyastol sonu basıncı düşüyor. Paricalsitol kullanımı ile ekokardiyografik olarak sol ventrikül hipertrofisi azalıyor Activated vitamin D attenuates left ventricular abnormalities induced by dietary sodium in Dahl salt-sensitive animals. Bodyak N, PNAS October 23, 2007 vol. 104 no. 43
Đnsanlarda svdra lerinin sol ventrikül hipertrofisini kontrol ettiğine dair veri var mı? 51 HD hastası 0-12. aylarda EKO KONTROL ile PARİKALSİTOL alanlar karşılaştırılıyor(n 15). Sol ventrikül arka duvar kalınlığı Activated vitamin D attenuates left ventricular abnormalities induced by dietary sodium in Dahl salt-sensitive animals. Bodyak N, PNAS October 23, 2007 vol. 104 no. 43
Düşük serum kalsitriol düzeyleri sağlıklı kişilerde myokard enfarktüsü riskini arttırmaktadır Health Professional s study. 40-75 yaş arası 18 225 Sağlıklı erkek sağlık çalışanı Giovannucci et al.arch Int Med (2008) 168 1174-80
Sağlıklı kişilerde VDR aktivasyon yetersizliği (kalsitriol) düzeylerine göre kardiyovasküler ve diğer sebeplerden ölüm riskleri CTL Düşük CTL Yüksek Dobnig H et al. Arch Int Med. 2008;168:1340-9
NHANES III çalışmasında 25 OH Vitamin D levels ve mortalite ilişkisi Đstatistik düzeltme Total olay >30 ng/ml 15-30 ng/ml <15 ng/ml Demografik 1123 Referans 1.18 1.52 Demografik+kardiyovasküler riskler Demografik+kardiyovasküler riskler +laboratuar 989 Referans 1.21 1.60 848 Referans 1.17 1.56 R Mehrotra et al. CKD, hypovitaminosis D and mortality. Kidney International. 76; November 1th 2009; 977-983
VDR aktivasyonu diyaliz hastalarında kemik ve kalsiyum-fosfor metabolizması üzerinde yarattığı etkinin ötesinde bazı mekanizmalarla sağkalımı arttırmaktadırlar. Bu etki hiperkalsemi beklentisinin azlığı, daha etkin PTH baskılama kapasitesi gibi nedenlerle svdra kullanımı ile daha da belirgin şekilde ortaya çıkmakta ve svdra kullanımı mortalite ve morbiditedeki düşüş açısından kalsitriol kullanımına göre üstünlükler göstermektedir.
TEŞEKKÜRLER!