Hipofosfatemi Hiperfosfatüri Dr. İsmail DURSUN Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nefroloji Ünitesi 4 5 Mayıs 2016, Renal Tübüler Hastalıklar Kursu, ANKARA
Hipofosfatemi Normal değerler İlk üç ay 4.8 7.4 mg/dl 1 2 yaş 4.5 5.8 mg/dl 2 yaş adölesan 3.5 5.5 mg/dl Adölesan 2.3 4.5 mg/dl http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_pedbone/guide4.htm Hipofosfatemi serum P <2.5 mg/dl (0.8 mmol/l) olmasıdır
Hipofosfatemi semptomlar Alt hastalığın süresi ve ciddiyetine göre değişir Çoğu asemptomatik İskelet kaslarında ağrı (göğüs ağrısı) Miyokard fonksiyon bozukluğu Aritmi, rabdomiyoliz Mental durum değişikliği
Hipofosfatemi nedenleri NATURE CLINICAL PRACTICE NEPHROLOGY 2005
Olgu 1 3.5 yaş, kız Şikayet: Bacaklarında eğrilik (yürümeye başladığından beri), büyüme geriliği Özgeçmiş: 2000 gr, miadında NSVY ile doğmuş, bilinen hastalığı yok, D vitamini alıyor Anne baba akraba değil Babasında ve babaannesinde O bacak deformitesi varmış FM: VA: 13,5kg (10 25p), Boy: 92cm (3 10p), raşitik rozary mevcut, O bacak mevcut, interpopliteal mesafe 10 cm, dişler normal
Kurtoğlu S. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2012;8(4):86-7
Laboratuvar Tam kan N Tam idrar analizi: N Glu: 96 mg/dl BUN: 8 mg/dl Cre: 0.4 mg/dl Na: 137 meq/l K: 3.9 meq/l Ca: 9 mg/dl Fosfor: 2.2 mg/dl AST: 41 U/l ALT: 26 U/l ALP: 950 U/l Kan gazı: ph 7.42, HCO3 25 Hastada ayırıcı tanı için hangi testi/testleri ilk olarak istersiniz? a) FE PO4 b) TRP c) FE Ca d) Plazma 25 OH vitamin D e) Plazma 1,25 dihidroksi vitamin D
Fosfat kaybını gösteren tubüler testler Testler Hesaplanması Normal değerler (Normal fizyolojik durumda) Tübüler fosfor [1 (P Cr x U P / U Cr xp P )]x100 >%85 reabsorbsiyonu (TRP) Fraksiyone fosfor (P Cr x U P / U Cr xp P )x100 % 5 20 atılımı (FE PO4 ) Maksimum TRP/GFR [P P (U P x P Cr /U Cr )] 2.6 4.4 mg/dl
Hastada ayırıcı tanıda hangi hastalıklar olabilir? Primer Hiperparatroidi Diyetle alım eksikliği Malabsorbsiyon Fosfat bağlayıcı kullanımı Vitamin D eksikliği Fanconi sendromu X e bağlı hipofosfatemik rikets Otozomal dominant hipofosfatemik rikets Onkojenik osteomalazi
IJKD 2010;4:195 201
Laboratuar TRP: %76, FE PO4 % 24 (N % 5 15) Plazma AA: Normal PTH: 44 pg/ml (10 68 ) 25OH Vitamin D3: 25.5 µg/l Diz,kalça grafisi: Metafizer displazi
Hastada ayırıcı tanıda hangi hastalıklar olabilir? Primer Hiperparatroidi Diyetle alım eksikliği Malabsorbsiyon Fosfat bağlayıcı kullanımı Vitamin D eksikliği Fanconi sendromu X `e bagli hipofosfatemik rikets Otozomal dominant hipofosfatemik rikets Onkojenik osteomalazi
Laboratuar TPR: %76, FE PO4 % 24 (N % 5 15) Plazma AA: Normal İdrar aminoasitler: Normal PTH: 44 pg/ml (10 68 ) 25OH Vitamin D3: 25.5 µg/l Diz,kalça grafisi: Metafizer displazi
Hastada ayırıcı tanıda hangi hastalıklar olabilir? Primer Hiperparatroidi Diyetle alım eksikliği Malabsorbsiyon Fosfat bağlayıcı kullanımı Vitamin D eksikliği Fanconi sendromu X e bağlı hipofosfatemik rikets Otozomal dominant hipofosfatemik rikets Onkojenik osteomalazi
X e bağlı hipofosfatemik rikets Prevelansı 1/20.000 olan ve dominant aktarılan bir hastalık
X e bağlı hipofosfatemik rikets Patogenez: Böbrekte yapısal bir defektten ziyade, dolaşan faktör/ler tarafından oluşturulan fonksiyonel tubüler anormallik Fosfat atılımı (fosfatoninler FGF23), kemik mineralizasyon bozukluğu (minhibinler) PHEX geni (Xp22.1).. transmembran endopeptidazı kodlar (kemik ve dişte fazla) İnaktive mutasyonlar dolaşımda FGF23 artışına yol açar
http://www.pnas.org/content/98/11/5945/f1.expansion.html
Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 2012,;16: 177 182
J Am Soc Nephrol. 2016;27:604 14
Eryuan Liao. FGF23 associated bone diseases[j]. Front Med, 2013, 7(1): 65 80
Klinik bulgular Büyüme geriliği Rikets/osteomalazi Doğumda P düşüklüğü Semptomlar yürürken farkedilir Kemik ağrısı Entezopati (erişkinlerde) Diş absesi Diş çürükleri Hipertansiyon Sol ventrikül hipertrofisi Karaniyosinositozis Aynı ailede bile hastalığın klinik bulguları farklı olabilir, hastalığın ciddiyeti erkek ve kızlarda aynı, genotip fenotip ilişkisi yok Uptodate 2016
Laboratuar bulguları Hipofosfatemi Ca N, ALP PTH N/hafif 25 OH D vitamin N 1,25 OH D N/hafif TRP<%85 Normalde hipofosfatemiye normal yanıt kalsitriol sentezinde artış olmalı, X e bağlı HR de 25(OH)D 1 alfa hidroksilaz mrna da translasyon aşamasında defekt mevcut olabilir Endocrinology 2004;145:3804 12
Radyolojik Bulgular
Olgumuzdaki pozitif bulgular Yürüme zorluğu Aile öyküsü Rikets Hipofosfatemi Aminoasidüri yok TRP, FE PO4 PTH, 25 OH D N Metafizer displazi ÖN TANI: X e bağlı hipofosfatemik rikets Otozomal dominant hipofosfatemik rikets?
TEDAVİ
Tedavi amaçları Rikets veya osteomalaziyi düzeltmek esas hedef olmalı Fosfor düzeyini normale getirmek ana hedef olmamalı Yan etkiler (nefrokalsinozis ve sekonder hiperparatroidi) azaltılmalı İlaç etkisinin en iyi göstergeleri boy uzaması, bacak eğriliğinin düzelmesi ve riketsin radyolojik bulgularının kaybolmasıdır Büyüme ana hedef olduğundan tedavi büyüme plağı kapanana kadar devam etmeli Erişkinler kemik ağrısı varsa tedavi edilmeli
Tedavi Oral fosfat solusyonu (tek başına verilmesi sekonder hiperparatoridi yapabilir) Kalsitriol (10 20 ng/kg/doz (iki defa gün) Nötral fosfat çözeltisi NaP04 2H20 (monobasic sodium phosphate) 18.2 g NaP04 7H20 (dibazik sodium phosphate) 145 g Distile su 1000 ml Doz 2 4 mg/m2/gün
X e bağlı HR de yeni tedaviler
Clin J Am Soc Nephrol 2008;3: 658 664 ORAL FOSFAT VE CİNACALCET KOMBİNASYONU SEKONDER HİPERPARATORİDİYİ ENGELLİYOR PTH normal, fosfatüri azalıyor Nefrokalsinozis riski azalıyor (daha az aktif vitamin D ihtiyacı)
J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100:2565 2573 KRN23 (FGF23 nötralizan antikor) %60 85 hastada serum fosfat artıyor Fosfat kaybı azalıyor 1,25(OH)2D artıyor (dozdan 2 7 gün sonra)
Yardımcı tedaviler Rekombinant hgh (iskelet bozukluğunu artırabilir) Hidroklorotiyazid (hiperkalsiüriyi önler, nefrokalsinozisi yavaşlatır)
Olgumuzdaki pozitif bulgular Yürüme zorluğu Aile öyküsü Rikets Hipofosfatemi Aminoasidüri yok TRP, FE PO4 PTH, 25 OH D N Metafizer displazi ÖN TANI: X e bağlı hipofosfatemik rikets Otozomal dominant hipofosfatemik rikets?
OTOZOMAL DOMİNANT HİPOFOSFAATEMİK RİKETS FGF23 geninde aktive mutasyon sonucu ortaya çıkar Mutant gen proteaza dirençli FGF23 oluşmasına yol açar Fe eksikliği FGF23 sunumunu artırır (çevresel faktör) FGF23 fosfatüriye neden olur
Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 2012,;16: 177 182
Klinik Bulgular X e bağlı forma benzer Başlangıç yaşı değişken Puberte sonrası kaybolabilir Puberte sonrası ortaya çıkan formda sadece kemik ağrısı, halsizlik ve tekrarlayan kırıklar
Tedavi Fosfor solusyonu Aktif Vitamin D Fe eksikliği olanlarda tedavi verilmeli
Olgu 2 3 aylık erkek hasta Kusma ve ishal ile başvurdu Anne ve baba akraba (kuzen) Ailede benzer hastalık yok Öyküde 200U/gün vitamin D alıyor (15 günlükten beri) Boy < 3 persantil, raşitik rozary mevcut Laboratuvar testleri: Hiperkalsemi (Ca: 11.2 mg/dl), hipofosfatemi (2.3 mg/dl), PTH çok düşük (<3 pg/ml), düşük normal 25 OH vitamin D( 15.9µg/L), hiperkalsiüri (9 mg/kg/gün), hiperfosfatüri (TRP %75).
NEFROKALSİNOZİS
Olgu 2 devam İdrar aminoasitleri N EKO Normal
Olgudaki pozitif bulgular Anne baba akraba Kilo alamama Raşitizm Hiperkalsemi Hipofosfatemi Düşük PTH Düşük normal 25 OH vitamin D Hiperkalsiüri Hiperfosfatüri Nefrokalsinozis
HEREDİTER HİPOFOSFATEMİK RİKETS VE HİPERKALSİÜRİ DENT HASTALIĞI? İDİOPATİK HİPERKALSİÜRİ?
Dent hastalığı X e bağlı resesif geçiş Hiperkalsiüri, nefrokalsinozis, proteinüri, glikozüri, aminoasidüri, fosfatüri ve KBH CLCN5 geni (Tip 1), OCRL1 (Tip 2) Gen defekti PTH nın lümenden hücre içine endositozunu engeller, artmış lüminal PTH, reseptörüne bağlanarak Na P kotransporter endositozunu artırarak fosfor emilimini baskılar
HEREDİTER HİPOFOSFATEMİK RİKETS VE HİPERKALSİÜRİ Primer Na P kotransporter bozukluğudur Otozomal resesif geçişli SLC34A1 (Na Pi 2a) ve SLC34A3 (Na Pi 2c) genlerindeki mutasyon sonucu ortaya çıkar
Nefrologia 2012;32:529 34
J Am Soc Nephrol. 2016;27:604 14
Klinik bulgular Rikets/osteomalazi Hiperkalsiüri Nefrokalsinozis
Laboratuar bulguları Hiperkalsemi, hiperkalsiüri Hipofosfatemi, hiperfosfatüri PTH çok düşük Düşük normal 25 OH vitamin D
J Am Soc Nephrol. 2016;27:604 14
J Am Soc Nephrol. 2016;27:604 14
TEDAVİ FOSFOR SOLUSYONU Vitamin D verilmemeli J Am Soc Nephrol. 2016;27:604 14
HİPOFOSFATEMİ DERECESİNE GÖRE TEDAVİ ÖNERİLERİ Ciddi hipofosfatemi: <1.0 mg/dl [0.3 mmol/l]) Ciddi hasta [(entübe, hipofosfatemi bulguları belirgin (hemoliz)] Öneri: İV TEDAVİ (KPO4) (0.08 0.16 mmol/kg/doz, 2 6 saat infüzyon Orta dereceli hipofosfatemi: 1.0 2.5 mg/dl [0.3 0.8 mmol/l] Entübe Öneri: İV TEDAVİ (KPO4) (0.08 0.16 mmol/kg/doz, 2 6 saat infüzyon Orta dereceli hipofosfatemi: 1.0 2.5 mg/dl [0.3 0.8 mmol/l] Ventilatör desteği almıyor Öneri: Oral fosfor desteği (1,000 mg/gün) Hafif hipofosfatemi: Öneri: Oral fosfor desteği (1,000 mg/gün ) NATURE CLINICAL PRACTICE NEPHROLOGY 2005
Hipofosfatemi ve hiperfosfatürili hasta takibi Süre 3ay ara ile Yılda bir defa Yapılacak testler Boy Ca, P,ALP, kreatinin (plazma) Kalsiyum, kreatinin (idrar) USG (Nefrokalsinozis için) El bileks grafisi (kemik yaşı ve yeni rikets bulgusu) www.uptodate.com 2016
Son sözler Hipofosfatemisi olan hastalarda ilk yapılacak testlerden biri TRP veya FE PO4 olmalıdır Herediter hipofosfatemik rikets grubu hastalıklarda fosfat kaybı esas bozukluktur PHEX ve FGF23 gen defektlerinde böbrek taşı ve nefrokalsinozis tedavi komplikasyonu olarak görülürken, HHRH hastalarında başlangıç bulgusu olabilir PHEX ve FGF23 gen defektlerinde tedavinin esasını fosfor ve aktif vitamin D desteğioluşturur HHRH hastalarında yalnızca fosfor desteği yeterlidir Ayırıcı tanıda damar veya iskelet sistemi kaynaklı benign mezenkimal tümörler akılda tutulmalıdır