Kronik Böbrek Hastalarında ve Diyaliz Hastalarında 25 (OH) Vitamin D : öneminin yeniden anlaşılması

Kronik Böbrek Hastalarında ve Diyaliz Hastalarında 25 (OH) Vitamin D : öneminin yeniden anlaşılması Prof. Dr. Hülya Taşkapan İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

Nefroloji rehberlerinde vitamin D nin yeri Rehberlerimiz diyor ki (K-DOQI,KDIGO Vb): KBH da ipth (KBH evre 3: 35-70pg/ml; evre 4: 70-110pg/ml) üzerinde ise serum 25 (OH) vitamin D bakılmalı, 25 (OH)D <15 ng/ml ise vitamin D2 (ergocalciferol) verilmelidir. Diyaliz hastalarında ipth >300pg/L ise aktif vitamin D verilmelidir.

Biz nefrologlar, Vitamin D ile ilgili bazı konuları gözden kaçırıyor olabilir miyiz?

Vitamin D Deri + UV ışını 1 hidroksilaz Böbrek Vitamin D 3 Vitamin D 2 Karaciğer 25(OH)D 3 1,25(OH) 2 D 3 - Besinler Parakrin 1 hidroksilaz Vitamin D, biyolojik olarak inaktif. 1 25(OH) 2 D 3 ün öncüsü Vitamin D Vitamin D nin nutrisyonel durumunun göstergesi 25(OH)D düzeyi 1 25(OH) 2 D 3 bir çok dokuda bulunan VDR başlanarak etkisini gösteriyor.

Dolaşımdaki ana vitamin D formu o 25(OH)Vit D 1,25(OH) 2 Vit D Fizyolojik olarak etkin form 1,25(OH) 2 Vitamin D 25 (OH) Vit D nin yarı ömrü 2-4 hafta 1,25 (OH) 2 Vit D nin yarı ömrü 4 saat Endocrine Reviews 29: 726 776, 2008

Ana kaynak güneş ışığı Tüm vücudun yazın gün ortası 10-15 dakika güneş ışığı ile minimal eritem dozu oluşturacak şekilde karşılaşması (~1 MED) Ξ 15 000 IU (375 g) oral Ellerin, yüzün ve kolların maruz kalması (~%15 vücut yüzeyi) ~1/3 MED : ~1000 IU Kış mevsimi, koyu cilt, güneş koruyucu kremler ve yaşlılık daha az Vit D sentezine neden olur. 1/3 MED üretebilmek için güneş ışığına maruz kalmanın miktarı enleme, mevsime, günün saati, deri tipine göre değişmektedir. UV kısa süreli karşılaşma uzun süreli yüksek doz UV ile karşılaşmaktan daha iyi. Yüksek doz UV previtamin D nin yıkılmasına neden olmaktadır.

Güneş ışığı- UV 290-315nm Zenith açısı sabah erken ve akşam saatlerinde D vitamini sentezi efektif olmaz Ülkemizde vitamin D sentezi Nisan-Kasım ayları arasında

Diyette vitamin D kaynakları Pişmiş dana karaciğeri 15IU /100g Vitamin D eklenmiş margarin Yumurta beyazı Konserve uskumru balığı Taze Salmon balığı Taze ringa balığı Salamura ringa balığı Güneşlenme (10 dakika kol ve bacaklar, 0.5 Minimal Eritem Dozu) 400IU/100g 20IU/100g 300IU/100g 400IU/100g 1400IU/100g 600IU/100g 3000IU

Ne kadar vitamin D gereksinim var? Doğum 50 yaş Gebelik & Laktasyon 200 IU/gün 200 IU/gün 51 70 yaş 400 IU/gün 70 yaş 600 IU/gün National Institutes of Health Office of Dietary Supplements

Vitamin D nasıl ölçülür? Serum 25(OH)D düzeyi Yetersizliği: < 20 ng/ml (50 nmol/l) Eksikliği: 20-31 ng/ml (50-80 nmol/l) Yeterli: >= 32 ng/ml (80 nmol/l) Normal : 54-90 ng/ml

Türkiye de vitamin D eksikliği Adolesan (Kış-Yaz) %59 - %25 Postmenapozal kadınlarda % 50-75 Acta Paediatr. 2006;95:1266-9 Arch Gerontol Geriatr. 2005;40:53-60 Qual Life Res. 2007 Nov;16(9):1491-9

Dünya da vitamin D eksikliği Avrupa 50-55% Orta Doğu 80-84% Asya 60-65% Latin Amerika 50% Pasifik 59%

25 (OH) D ve Tüm Sebeplere Bağlı Mortalite 13 331 birey - the Third National Health and Nutrition Examination Survey Melamed ARCH INTERN MED 2008

Melamed ARCH INTERN MED 2008

HT olanlarda (A) ve olmayanlarda B kardiyovasküler olay geçirme olasılığı ve Vitamin D yetersizliği 1739 Framingham Offspring Study katılımcısı (ortalama yaş 59 yıl; %55kadın; beyaz, daha önceden bilinen KVH yok). ortalama 25-OH D düzeyi 19.7 ng/ml. %28 kişide 25-OH D <15 %9 da having 25-OH D <10 ng/ml. Ortalama izlem süresi 5.4 yıl Vit. D eksikliği olanlar:---- Wang, T. J. et al. Circulation 2008;117:503-511

Vitamin D ve immun sistem Bakteriyel defans mekanizmasında artma Otoimmün fenomene tolerejenik profilde artma Dendritik hücreler ve diğer antijen sunan hücrelerin matürasyon, differansiyon ve fonksiyonlarının düzenlenmesi T lenfositlerden sitokin salınımının baskılanması

Vitamin D Anti-mikrobiyal Aktivite Endojen Anti-mikrobiyal Peptidler MAKROFAJ Kathelisidin Gen Aktivasyonu 25(OH)D + Mikrop N 1,25-(OH) 2 D 1- hidroksilaz

Vitamin D ve enfeksiyonlar Vitamin D anti-mikrobiyal aktivite Ana aktivasyon defensin geni aktivasyonu KatheliSidin, LL-37, bir antimikrobiyal peptit (AMP) potent antiendotoksin aktivitesi LL-37 bakteriyel enfeksiyonlar ile savaşta yer aldığı ile ilgili güçlü deliller, viral enfeksiyonlar ile savaşta artan deliller mevcut Vitamin D, the T H 2 immun yanıtta ve maktofaj ve monosit üretimini artırmakta Mookherjee N, et al. Expert Opin Ther Targets 2007

Vitamin D ve influenza 25 20 15 10 5 Plasebo 800İU gün 2000İU gün 0 Kış İlkbahar Yaz Sonbahar Aloi et al Epidel Infect 2007

Vitamin D görevleri ve eksikliği Fizyolojik sistem Biyolojik yanıt Vitamin D eksikliği ve Hastalıklar Bütün hücreler Kalsiyum dengesi İmmun sistem Hücre siklusun düzenlenmesi Hücre proliferasyonun önlenmesi Bağırsaktan Ca emilimi, Kemik remodeling Makrofaj fonksiyonlarının uyarılması,dendritik vr T hücre fonk. Kanser, Prostat, meme, kolon, lösemi ve diğerleri Rikets, osteomalasi,osteoporoz Enfeksiyonlarda artma, tbc, Otoimmün hast.,tip 1 DM, MS, psöriasis Pankreas ß hüc. İnsulin salınımı Bozulmuş glikoz intoleransı, DM Kalp-kardiyovasküler Kas Renin anjiotensin düzenlenmesi, koagülasyon, fibrinoliz,kalp kas fonk. Kas iskelet sisteminin gelişimi Kas gücünün artırılması Yüksek reninli HT, artmış trombogenezis Miyopati, artmış düşme Beyin (Henüz araştırma aşamasında) Sıçanlarda davranış değ.

Kalsitriol üretimi ve kronik böbrek hastalığı Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 Anca Gal-Moscovici ve Stuart M. Sprague Kidney Int 2010

1 hidroksilaz pozitif ve negatif doku A, normal böbrek korteksi pozitif boyanma (kahverengi) proksimal tübül ve distal tübülde (büyütme 3250). B, Negatif kontrol böbrek korteksi (büyütme 3200). Zehnder et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

Normal ve patolojik dokularda 1 hidroksilaz Ekspresyonu A. Normal insan dersinin immunohistokimyasal analizinde 1ahidroksilaz proteinin epidermisin stratum bazalisinde güçlü ekspresyonu (büyütme 3150) B. psöriyatik deride epidermisin düzensiz stratum spinosum kısmından ekspresyonu (3100; B). C. deride negatif kontrol D saç follikülünden 1a-hydroxylase protein ekspresyonu (3250 B). E H, insan lenf nodunda (3100; E); normal tonsil, ( 3200; F); lenf nod granuloma (;3100; G), ve sarkoidozda deriden expesyon (3150; H). Zehnder et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

Vasküler düz kasta 1,25(OH) 2 D 3 üretimi Somjen D. et al. Circulation 2005:1666-1671

Böbrek dışındaki dokularda 1 Hidroksilaz enzimi Doku mrna Protein Enzimatik aktivite Kaynak Kolon Bises ve ark. Dendritik hücreler Endotel hücreleri - - Adorini ve ark. Zehnder ve ark. İnsan beyni - - Eyles ve ark. Meme Segersten ve ark. Pankreas Townsend ve ark. Parathormon Evans ve ark. Plasenta Segersten ve ark. Prostat Ma ve ark. Deri, keratinositler Bikle ve ark.

Diyaliz hastalarında vitamin D eksikliği 50 40 30 20 10 0 Ciddi Vit. D yet. Orta derece eksikliği Vit. D yet. Vit. D Normal Vit. D Türkiye ve Yunanistan dan 273 PD hastası (36-42 0 kuzey enlemleri) Vit D yetmezliği %92 K/DOQ1 guidelines, Vitamin D yetmezliği 25(OH)D3< = 15 ng/ml Ciddi yet.:<5 ng/ml). Vit D eksikliği : 16-30 mg/ml Normal: 25(OH)D3 30 ng/ml. Taskapan ve ark.turkish Multicenter Peritoneal Dialysis Study Group (TULIP), Compare-PD Study Group, GRECE Compare-PD Study Group Canada, CANADA Clinical Nephrology 2006

Ciddi vitamin D yetmezliği olanların % 17, Orta derece Vitamin D yetmezliği olanların %37 si aktif vitamin D preparatları kullanmaktaydı. Diyabetik hastaların, %18.9 ve diyabetik olmayan PD hastalarının %32 si aktif vitamin D almaktaydı (p=0,044). Taskapan ve ark.turkish Multicenter Peritoneal Dialysis Study Group (TULIP), Compare-PD Study Group, GRECE Compare-PD Study Group Canada, CANADA Clinical Nephrology 2006

25 (OH)D düzeyini etkileyen faktörler Değişkenler R 2 0.228 Bağımlı Bağımsız P 25OHVitD3 Yaş -0.186 0.001 Ca 0.129 0.011 DM olması 0.129 0.020 1.25(OH)2D3 0.331 0.000

Vitamin D düzeyleri ve KBH 168 KBH (evre2-5) Ortalama izlem süresi 48 ay (2-6yıl) 48 hasta diyalize başladı 78 hasta öldü. Plazma 25(OH)D KBH progresyonu ve ölümün negatif bağımsız göstergesi [25(OH)D düzeyleri 1,25(OH) 2 D den daha iyi bir gösterge] Ravani ve ark. Kidney International 2009

Kronik Böbrek Hastalığında Vitamin D Eksikliği ve Anemi 16,301 birey- the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANESIII). GFR Kendrick ve ark. Am J Nephrol 2009

Kendrick ve ark. Am J Nephrol 2009

Anemi Kendrick ve ark. Am J Nephrol 2009

Periton diyalizi hastalarında serum 25 (OH) D düzeyleri ve survi Aylar 230 PD hastası 3 yıl izlem Wang ve ark. AmJ Clin Nutr 2008;87:1631 8.

Diyabet ve 25(OH) Vitamin D Wang ve ark. AmJ Clin Nutr 2008;87:1631 8.

Ölümcül veya ölümcül olmayan kardiyovasküler olaylar- Cox Regresyon analizi HR (%95 Cl) p Yaş yıl 1.02 (1.01,1, 04) 0.010 DM 2.25 (1.58,3.21) 0.001 Koroner arter hst. 2.03 (1.36, 3.04) 0.001 Diyaliz süresi 1.00 (0.99-1.00) 0.001 LDL kolesterol 0.84 (0.70,1.02) 0.001 CRP 1.012 (1.01, 1. 3) 0.047 Subjektif global değ. Hafif malnutrisyon-normal 2.05 (1.38,3. 04) 0.001 Orta ve ciddi malnutrisyonnormal 2.75 (1.74,4.36) 0.001 Rezidual GFR 0.85 (0.75,0.95) 0.006 25 (OH)D (nmol/l) 0.57 (0.37,0.87) 0.009 Albumin 0.94 (0.91,0.97) 0.001 Sol ventrikül kitle indeksi 1.006 (1.004,1.008) 0.001 Sol ventrikül volüm indeksi 1.025 (0.18, 1.033) 0.001 Cinsiyet,Hb,PTH, Ca, P, Aktif vitamin D kullanımı (kalsitriol-alfacalcidol) için p 0.05 Yee ve ark. AmJ Clin Nutr 2008;87:1631 8.

Vitamin D eksikliği ani kardiyak ölüm ile birliktedir 1108 hemodiyaliz hastası İzlem süresi 4 yıl Ciddi vitamin D eksikliği ( 25 nmol/l), Orta derece vitamin D eksikliği (25-50 nmol/l), Vitamin D yetmezliği (50-75 nmol/l), vitamin D yeterli (75 nmol/l)]. Drechsler ve ark. European Heart Journal 2010

25 (OH)D ve Kardiyovasküler Olaylar German Diabetes and Dialysis Study Diyabetik 1108 hemodiyaliz hastası İzlem süresi 4 yıl Ciddi vitamin D eksikliği ( 25 nmol/l), Orta derece vitamin D eksikliği (25-50 nmol/l), Vitamin D yetmezliği (50-75 nmol/l), vitamin D yeterli (75 nmol/l)]. Drechsler ve ark European Heart Journal 2010

İnme ve Vitamin D 1108 hemodiyaliz hastası İzlem süresi 4 yıl Ciddi vitamin D eksikliği ( 25 nmol/l), Orta derece vitamin D eksikliği (25-50 nmol/l), Vitamin D yetmezliği (50-75 nmol/l), vitamin D yeterli (75 nmol/l)]. Drechsler ve ark European Heart Journal 2010

Crude (HR) ve %95 Cl Ani kardiyak ölüm 1.59 (1.14 2.23) P : 0.007 İnme 1.45 (0.94 2.23) P:0.09 Miyokard infarktüsü 0.99 (0.73 1.35) P:0.96 Kalp yet. ölüm 0.96 (0.50 1.85) P:0.90 Kardiyovasküler olay 1.18 (0.96 1.43) P:0.11 Enfeksiyonlardan ölüm 1.44 (0.98 2.12) Bütün nedenlere bağlı mortalite p:0.06 1.38 (1.16 1.64) P:0.001 Düzeltilmiş Model 1 1.55 (1.08 2.23) P : 0.017 1.30 (0.81 2.07) P:0.27 1.04 (0.76 1.44) P:0.79 0.97 (0.47 2.00) P:0.94 1.15 (0.93 1.42) P:0.19 1.46 (0.96 2.23) P:07 1.39 (1.15 1.68) P:0.001 Düzeltilmiş Model 2 1.58 (1.09 2.27) P:0.015 1.27 (0.79 2.03) P:0.32 1.02 (0.74 1.40) P:0.92 0.93 (0.45 1.92) P:0.84 1.12 (0.91 1.38) P:0.29 1.42 (0.96 2.15) P:0.10 1.36(1.13 1.68) P:0.001 Model 1: yaş, cinsiyet, mevsim, KAH, KKY, sistolik KB, sigara, diyaliz süresi, UF volum, BMI, LDL-, HDL-kolesterol, CRP, HbA1c, atorvastatin, beta-bloker, ACE inhibitör, diuretik. Model 2: ek olarak PTH, Ca, ve P. Drechsler ve ark European Heart Journal 2010

Günlük aktiviteler sırasında vücut ağrısı ve vitamin D Bir kesitsel çalışma 530 kronik PD hastası 24 merkez: Kanada, Yunanistan ve Türkiye. Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) ile ağrı değerlendirilmesinde hastaların % 52.9 (kadınların % 61.3 ve erkeklerin % 49.5 de, p<0.05) ağrı saptandı. Ağrısı olan hastaların 25 (OH) D düzeyleri belirgin düşük. Serum 1,25 (OH)D düzeyleri açısından fark yok. Taskapan ve ark.turkish Multicenter Peritoneal Dialysis Study Group (TULIP), Compare-PD Study Group, GRECE Compare-PD Study Group Canada, CANADA Dialysis and Transplantation 2005

PD hastalarında vitamin D yetersizliği ve insulin direnci Bindal ve Taskapan, Int. Urol Nephrol 2010

Hemodiyaliz hastalarında kolekalsiferol replasmanı 64 HD hastası 20.000IU/hafta kolekalsiferol replasmanı (%57 hasta hedef değere ulaştı.) 25(OH)D (nmol/l) Kalsiyum (mmol/l) Fosfor (mmol/l) CaxP (mmol 2 /L 2 ) Başlangıç Haziran 2004 Sonlanma Şubat 2005 p 16,6 9,6 79,4 27,1 p 0,05 2,2 0,1 2,3 0,1 p 0,05 5,2 1,6 5,1 1,3 p 0,05 3,8 1,2 4,0 1,1 p 0,05 ipth (pmol/l) 22,3 21,7 21,8 23,0 p 0,05 Guillaume ve ark. Nephrol Dial Transplant (2008)

Replasman öncesi ve tedavinin altıncı ayında 25(OH) D düzeyleri Guillaume ve ark. Nephrol Dial Transplant (2008)

Kronik böbrek hastalığında vitamin D eksikliği Renin Anjiotensin sistem/insülin direnci Oksidatif stress İmmün bozukluk Hiperparatiroidizm hipokalsemi İnflamasyon Tromboz VDK hipertrofisi Hipertansiyon Vasküler fonksiyon bozukluğu aterogenez KBH ve KVH progresyonu Zang ve ark. Kidney Int. 2007

Biz nefrologlar, Vitamin D ile ilgili bazı konuları gözden kaçırıyoruz. Vitamin D replasmanın etkileri ile ilgili çalışmalara gereksinimiz vardır.