Yaşlıda Mide Kanseri Klinik Yaklaşım ve Tedavi İlkeleri Prof Dr Melek Köksal Erkişi Çukurova Tıp Fakültesi Onkoloji Bilim Dalı ADANA
Epidemiyoloji Dünyada en sık : Japonya, Güney Amerika, Doğu Avrupa ve Orta Doğu Ülkeleri. Diyet: Japon usulü diyet. Özellikle hayatın erken yıllarında karsinojen ile temas sorumlu. Erkeklerde kadınlardan 2 misli sık. Görülme yaşı: 40 lı yaşlarda başlar. Yaş / Görülme sıklığı: Erkeklerde 70 li, kadınlarda daha ileri yaşlarda pik yapar. Alman serilerinde yaş >70 olanlarda diffüz histoloji daha sık. Japon serilerinde yaş > 80 hastalığın evresi daha ileri.
Yaşlılık ve Kanser Tedavisi Yaşlılık farklı boyutları olan, şahsa göre değişen fizyolojik bir eksiliş - bir iniştir. Kronojik ve fizyolojik yaş farklı olabilir. - Yaşlanmanın başında fonksiyonel eksiği minimum olan sağlıklı birey vardır. - Fonksiyonel rezerv giderek azalır, fonksiyonel kısıtlanmalar gelişir. - Spektrumun sonunda düşkün- genel durumu bozuk hasta yer alır. Yaşlılarda kanser tedavisi hastaların sağlık fonksiyonlarına - komorbiditesine göre özel olarak biçimlendirilmelidir.
Yaşlıların Hayat Beklentisi ve Terapötik Komplikasyonlara göre Gruplandırılması Grup 1= Önemli komorbid hastalık yok, fonksiyonel olarak bağımsız Daha genç olanlar gibi tedavi edilmeli. Grup 2 = Sınırlı yardım gereksinimi ve komorbid şartları olanlar Tedavi hastanın sağlık problemlerine göre ( ve özellikle GFR ) ayarlanmalı. Grup 3 = Devamlı yardıma gereksinimi olan, güçsüz hastalar Sadece destek tedavisi almalı. Grup 4 = Ölüme yakın, hayat beklentisi < 3 ay Destek tedavisi Ayrıca sosyoekonomik şartlar, emosyonel durum, beslenme, ilaç kullanabilme ve diğer geriyatrik sendromlarda değerlendirilmelidir.
ASA Cerrahi Risk Sınıflaması Sınıf I Sınıf II Sınıf III Sınıf IV Sınıf V Acil Cerrahi Organik- psikolojik problem yok (Operasyon lokal veya sistemik sorun yaratmaz) Hafif-orta şiddette organ yetmezliği ( Obesite, Kr bronşit) Şiddetli sistemik hastalık ( derecesi?) Şiddetli sistemik hastalık (Hayatı tehdit ediyor,cerrahi olarak tedavisi?) Hayat beklentisi çok kısa (Cerrahinin gayesi resüsitasyon) Sınıf: I- IV, Kötü fiziksel şartlarda dahi cerrahi yapılacaktır.
Postop Kardiyak Komplikasyon Riskini Belirleyen Goldman Kriterleri Klinik Kriterler - S3 gallo veya J venöz dolgunluk 11 - Son 6 ay içinde miyokardiyal infarktüs 10 - Aritmi 7 - Dakikada > 5 ventriküler ekstrasistol 7 - Yaş> 70 5 - Acil operasyon 4 - Önemli aort kapak stenozu 3 - İ. Periton, İ.Torasik, Aortik cerrahi 3 - Kötü genel durum 3 Skor
Risk Skorlarına Göre Komplikasyonlar Sınıf Toplam S K(Yok- az) Ciddi K Kardiyak ölüm I 0-5 % 99 % 0.7 % 0.2 II 6-12 % 93 % 5 % 2 III 13-25 % 86 % 11 % 2 IV >26 % 22 % 22 % 56
Yaşlılardaki (> 70) Mide Kanserinin Özellikleri Danimarka- 996 olgu: - Preop kardiyak ve pulmoner morbidite gençlerden. - Postop ölüm nedenleri ( enfeksiyon, anastomoz kaçağı, akciğer problemleri) gençlerden farklı değil. Bonenkomp BJ, Lancet 345: 745-748, 1995 Yaşlılarda postop performans gençlerden daha düşük olur. Cerrahi sonrası 5- yıl yaşam gençlerden farklı değildir. Yaşlılarda hayat kalitesi iyi değilse bile, rezektabl olgularda cerrahiden kaçınmamalı. Hobu H. Int Surg 73: 82-86, 1988.
Yaşlılardaki (> 70) Mide Kanserinin Özellikleri 310 yaşlı (>70) hasta içeren prospektif bir çalışmada : - R Cerrahi iyi tolere edilmiştir. - Hastalık Evresine göre yaşam süresi gençlerden farklı olmamıştır. Schwartz R, J Am Coll Surg 184: 9-15,1987 Japon serisi: 50 yaşlı ( yaş> 80) olgu. Yaş> 80 Yaş < 60 Yaşlılarda küratif rezeksiyon oranı az Yaşlılarda 5 yıl yaşam oranı az Hanasaki K, Hepatogastroenterology 45: 268-275, 1998.
Yaşlılarda (>80) Cerrahi Tedavi 1971-1995 arasında 37 olgu - D2 rezeksiyon (32 küratif R) Osaka- Japonya 14 olguda ( %38): Preoperatif solunum, CVS ve serebral fonksiyon bozuklukları 23 subtotal gastrik rezeksiyon, 14 total rezeksiyon. Postop komplikasyon 5 hastada (% 14) (Ölen yok). 5 yıl yaşam: % 71.7 Kato H, Abstr 4230, ASCO, 2004.
Yaş Prognostik Değer Taşırmı? 1996-2001 arasında rezeksiyon yapılmış 1158 olgu. Önemli- bağımsız tek prognostik faktör evre idi. Yaş ortalaması: 56.9 ± 11.5, 320 olguda yaş> 65 Yaş>65 olan grupta : Tübüler tip, vasküler invazyon daha sık Operatif komplikasyonlar daha sık( p=o.oo3) Postop erken ölüm daha sık (p= 0.02) Özellikle post operatif ilk 2 aylık süre içindeki ölüm oranı. Erken ölümler çıkarıldığında yaşın prognostik önemi kayboluyor. Song YR, Proc ASCO, abtr 4129, 2004
Yaşlılardaki (> 70) Mide Kanserinin Özellikleri Vasküler- lenfatik invazyon oranı daha yüksektir. - Evre bakımından genç yaş grubundan farkı çelişkili - Preop morbidite, Post op 2 ay önemli Küratif tedavi = Cerrahi tedavi (Kontrendikasyonu yoksa). R0 rezeksiyon hedeflenir. D1 diseksiyon (perigastrik nod diseksiyonu) tercih edilmelidir. D2 diseksiyon (Çöliak aksis çevresindeki nodların diseksiyonu) Komorbiditesi olmayan seçilmiş hastalarda?
İleri Evre Mide Kanseri Prognoz iyi değildir. 5- yıl sağ kalım : % 19 dur. En geniş olarak araştırılan ilaç: 5 FU dur. Kemoterapi programlarının yaşa göre etkinliğini araştıran bir çalışma yayınlanmamıştır. Tek ajanlı KT, CDDP içeren kombinasyonlara göre daha az toksik daha uygun olabilir. 5-FU, capecitabine ve irinotekan, taxanlar tercih edilebilecek tek ajanlardır. Taxanlar ın özellikle haftada bir uygulanması daha güvenli olur.
Yaşlılarda Oral Kemoterapi Yaşlı hastlarda polifarmasi gençlerden 3 misli sıktır. Oral 5- FU absorbsiyonu ve metabolizması, karaciğer ve ince barsaktaki DPD miktarı ile ilgili olarak, büyük farklılıklar gösterir. Gİ motilite, splanknik kan akımı, sindirim enzimleri, mukozal atrofi Absorbsiyon
Yaşlılarda İlaç Dağılımı Yağ, gençlerde vücut ağırlığının %15, yaşlılarda % 30 unu oluşturur. İntra sellüler su miktarı, 25 yaşında % 42, 75 yaşında % 33 oranındadır. Yaşlılarda, suda eriyen ilaçların vücuda dağılımı azalır, yağda eriyenlerinki artar. Tepe konsansantrasyon, yarı ömür daha Yaşlandıkça plazma albüm ve eritrosit (% 15-20). Özellikle antrasiklinker, taksanlar, epidofilotoksinler, anemiye yol açar.
Yaşlılarda İlaç Metabolizması İlerleyen yaş ile karaciğer ufalır, karaciğer kan akımı azalır. Sağlıklı insanlarda:yaşlılarda sitokrom p 450 klirensi, gençlere göre % 20-25 Polifarmasi nedeniyle inhibe olan sitokrom p 450 nedeniyle antikanser ilaç metabolizması bozulur. ( siklofosfamid, ifosfamid, paklitaksel, etoposid, teniposid, VCR, VLB, busulfan, tamoksifen CYP3A4 enzimi ile metabolize olurlar. Yaşlılarda karaciğerde konjugasyon reaksiyonları yaşla azalır.
Yaşlılarda Salgılama Fonksiyonları Yaşla böbrek kitlesi ve fonksiyonları azalır. Gelişen glomeruloskleroz nedeniyle, Plazma ultrafiltrasyon kapasitesi Yaş > 40 : Gl filtrasyon oranı her yıl 1ml/dak Yaşla kas kitlesi Serum Kreatinin yaşlılarda böbrek fonksiyonlarını yansıtmaz.
Yaşlılarda diğer komorbiditeler Hipertansiyon Kalp yetmezliği, A-S kalp hastalıkları Diabetes mellitus ve ilişkili komplikasyonlar
Oral Fluoroprimidinler S1 : Japonya deneyimleri + Tegafur+ (DPD inhibitörü)+ (OPD ihhibitörü). - Doz: 80 mg/m²,gün, CO: % 40, - Doz sınırlayıcı toksisite yok. - S1+ CDDP : 25 h CO: % 75 450 hastada araştırılıyor. Düşük dozlarla çalışmalar sürüyor. - S1+ CPT11 H sayıları az, CO: iyi - CPT 11. Haftada bir uygulanması daha az toksik. - S1 + Haftada bir paclitaxel: Etkin (%40), fakat %15 nötropeni.
UFT ( Tegafur + Uracil ) Çalışmaların çoğu Japonya kaynaklı. Neoadjuvant, adjuvant veya ileri evrede kullanılabilir. Faz II- etkinliği % 10-42, sağ kalım 12 hafta dır. Tolerabilitesi IV bolus ve infüzyonel 5 FU dan iyidir. CDDP, Mito-C, Etoposid, FA, epirubicin ile kombine edilebilir. Kombinasyonların yaşam süresi avantajı yoktur. Schöffski P,2002 Ann Oncol Neoadjuvant Uygulama : - 82 hasta, CO: %39, - Özellikle evre III ve IV te başarılı - Anoreksi (%13) dışında ciddi yan etki yok. Yoshinori N, Gastric Cancer, 1999
İleri evre mide kanserinde UFT 36 hasta: UFT + LV, Ort yaş: 64 ( 43-76) CO: %27,Grad III- IV nötropeni:% 5, Gİ yan etki: %17 Ravaud A,Oncology, 1999 39 ileri evre hasta, Ort yaş. 64(32-79) % 36 olguda yaş> 70 - UFT:360 mg/m² + LV: 25 mg/m² - CO: %27, SH: % 32.4, 1 yıl sağ kalım % 18.4,OYS: 30 hafta. - Grad III- IV gastrointestinal toksisite:% 15-18, myelotoksisite yok Kim YH, Oncology, 1997 52 ileri evre hasta Yaş ort: 59( 24-77) -Epirubicin,CDDP, UFT, LV - CO: %57, OYS:15 ay, - %12 febril nötropeni,grad III, IV nötropeni: % 42. Jeen YT, Cancer 2001.
Capecitabine Oral kullanılır. CO: % 19 ( 7-37) Hücre içine ( TP ve CDC) 5-FU ya metabolize olur. Hastaların % 40 ında palmar- plantar dizestezi gelişir. Yaş, seks, VY alanı, Kciğer fonksiyonu farmakolojiyi etkilemez. - Kreatinin klirensi < 30 ml/ dak ise kontrendikedir. - Kreatinin klirensi: 30-50 ml/ dak ise doz azaltılmalıdır. 60 hasta, Ort yaş: 64, - Doz: 828 mg/m² / g x 21,4 h - CO: %25.5, OYS: 8.8 ay - Grad III- IV hematolojik, Gİ toksisite yok, - %13.3 el-ayak send.,%6 hissi nöropati. - Yaşla artan toksisite - etki farkı yok. Kondo K (2003- ASCO)
Capecitabin içeren kombinasyonlar Capecitabine + CDDP CO: % 68 ( 45-91) Capecitabine + Epirubicin + CDDP - Doz:2 g/m² tolerabl -Yaşam süresi avantajı yok - CO daha yüksek
5- Fluorouracil Tek ajan 5 FU CO: % 21, Kombinasyonlarda CO: % 19-53. OYS: 4-6 aydır. Yaş 5- FU klirensini etkilemez. Kadınlarda DPD enzim seviyesi,5- FU klirensi ve toksisitesi erkeklerden. İleri yaşlarda ki 5-FU toksisitesi : - Hastanın performansı - İlacın uygulanış şeması ile ilgilidir. Haftada bir uygulamada toksisite artımı olmaz. FUFA, yaş > 70 grad III ve IV mukozit gençlerden. Popescu RA, JCO17, 1999. Metanalizi: Adjuvant 5 - FU yaşlılarda oranda lökopeni. Sargent DJ,NEJM 345, 2001
Paclitaxel IV Paclitaxel CO: % 5-24. - İlerleyen yaş ile renal klirensi azalır. - Yaş ile artan klinik bir sekel bildirilmemiştir. - Primer toksisiteler: alopesi, myelosupresyon, periferal nöropati - Amifostin ve glutamin ile yan etkiler azaltılabilir. Oral Paclitaxel + CsA- Haftada bir (25olgu, yaş: 51-86) - Cevap Oranı: % 33, - Yaşla ilgili intolerans veya cevap farklılığı yok. - Temel toksisite gastrointestinal. Kruijter MF, Ann Oncol 14: 197-204, 2003.
Paclitaxel - 35 hasta, Ort.yaş: 61,(KT dirençli) - Doz:80mg/m,hx3, 4 haftada bir IV - Grad III- IV hematolojik toksisite veya F. nötropeni yok - Grad III- IV nöropati % 6 - CO: % 23, OYS: 207 gün (7 ay). Arai T (ASCO- 2003) - Ort yaş: 63 - Paclitaxel:60-90 mg/m²x h 5 DFURU: 800mg/m² - Tüm hastalarda kısmi cevap, - 1 olguda grad III myelosupresyon Takeyoshi I (ASCO 2003) Lokal ileri mide kanserinde: - Haftada bir paclitaxel + RT İle konkomitan başarılı çalışmalar var
Docetaxel Yaş ve cinsiyet ilacın farmakokinetik davranışını etkilemez. CO(tek ajan): % 5-20 Karaciğer yetmezliği Docetaxel klirensini % 27 azaltır. - Hematolojik toksisite, nötropenik sepsis, toksik ölüm riski - Karaciğer metastazı olup ta, karaciğer fonksiyon testleri normal olanlarda doz ayarlaması gerekmez. Yaşlı 15 hasta - Docetaxel: 25 mg/m²x g 1+8+15, 5- FU: 150 mg/m² IV İnf g1-14 - CO: %86, Grad III- IV toksisite yok. Chun, Ann Oncol, 2001 5- FU,CDDP ve epirubicin ile kombine eden çalışmalar var. - Yaş ile ilişkili veri yok. CO: % 22-56, Myelotoksisite yüksek.
Kohne, 2003 -CPT 11: 350 mg/m² 35 % 20 7.1 ay 0 0 (3 h) - İrinotekan ile deneyimler - Metastatik mide kanseri Mohler 2003: Hasta C Yaşam G III-IV G III-IV S. oranı S (ay) nötr. diyare - CPT 11/ FU/ FA (1h) 44 % 45 %11 %11 - VP16/ FU/ FA (ELF) 45 %17 %36 0 Bouche, 2003 - CPT 11/FU/FA (3h) 45 %40 11.39 ay % 40 %22 - CP/ FU/ FA 44 %27 9.5 ay %61 %2 - FU/ FA 45 %13 6.8 ay %11 %2
İlerlemiş mide kanseri olan yaşlı hastalarda haftada bir OXALF 17 hasta, Yaş:70-81. Oxaliplatin:40 mg/ m² haftada bir 5 FU: 500mg/m², FA: 250 mg/m² X 8 Grad III- IV toksisite yok, toksik ölüm yok Grad I, II myelotoksisite, nörotoksisite yok. Cevap oranı: % 47, Cevabın süresi: 5.9 ay. Ortalama yaşam süresi: 7.5 ay Santini D, Proc ASCO, 2004
Yaşlılardaki ileri evre özofagogastrik kanserlerlerde kemoterapinin etkinliği UK,1992-2001 arasında randomize çalışmalara giren 1080 hasta 257 hastada yaş >70 Yaş >70 olanların çoğu metastatik. Cevap oranı % 1yıl yaşam % Yaş>70 Yaş< 70 Yaş>70 Yaş< 70-702 CDDP içeren KT 43 44 35.3 35.2-126 FMTX 6 21 6.7 23.4-252 FU + Mito-C 17 18 20. 8 20 Grad III ve IV hematolojik ve non hematolojik toksisite farkı yok. Genel durumu iyi, organ fonksiyonu yeterli olanlarda ileri yaş kemoterapi için konrendikasyon oluşturmaz. Trumper MJ, 2004
Yaşlılarda Kemoradyoterapi 25 hasta, Ort yaş: 72 (70-86), - adeno K, alt özofagus,gastro-öz bölge -2 hasta: FU, 14 CDDP, 8 Oxaliplatin - Konkomitan RT 4000-6000cGy - Yaşla artan toksisite yok - Genel durumu iyi olanlar güvenle tedavi edilebilir. - Dehidrasyon en önemli toksisite. Othman E,2003
Preop Kemoradyoterapi Ro rezeksiyon 13 295 hastadan % 23 ünde yapılabilmiştir. Wanebo, 1993 R0 rezeksiyon 5 yıl yaşam % 40, OYS: 35 ay, Lokal nüks: % 41, Hastaların % 50 si mide kanseri nedeniyle ölür. Preop kemoradyoterapi: 33 inop hastada CDDP +FU+ 4500 c Gy RT - Ortalama yaş: 61( 39-73), 28 hastada + cerrahi - Patolojik tam cevap: %30, R0 diseksiyon %70 - Cevap verenlerde OYS: 63.9 ay, - Cevap vermeyenlerde OYS:12.6 ay - Tedavi etkinliği ve yan etkilerde yaşla ilgili özellik yok. Ajani JA, JCO 2004
Çukurova Tıp Fakültesinden 6 Yıllık Deneyim H sayısı 187 olgu (1995 ocak- 2001 ocak ) Ort. yaş 58 ± 9 (81 hasta > 65 ) (34 hasta > 70 ) Kadın / erkek 51/ 136 Evre Lokal 28 (Seroza -, nod -) 4 hastada yaş > 65 Lokal ileri 97 (Seroza + / Nod +) 48 hastada yaş > 65, ( 19 hasta > 70 ) Metastatik 56 (karaciğer, periton, akciğer, kemik, beyin) 29 hastada yaş > 65, (15 hasta > 70)
Çukurova Tıp Fakültesinden 5 Yıllık Tedavi Deneyimi ( Yaş > 65) C tedavi RT KT 2 yıl Y 4 yıl Y Ort YS H Evresi Lokal D1 (3 ) 3 2 (4) D2 (1) 1 1 Metastatik FUFA (11) 0-10.2 ay (29) CP +5 FU (8) 0-10.4 ay oral FU (6) 0-9.6 ay Destek T (4) 0-6.5 ay
Yaş> 65 Hastalarda Lokal İleri Mide Kanserleri C tedavi Adj KT+ RT 1 yıl Y 2 yıl Y 4 yıl Y D1 5 FUFA(h)+RT (8) 6 4 3 (21) oral FU+ RT (7) 5 4 2 CP+5 FU(h)+ RT(6) 5 4 2 D2 5FUFA(h)+ RT (2) 1 1 - (5) oral FU+RT (2 ) 2 2 2 CP+5 FU(h)+ RT(1) 1 1 1 Palyatif C 5 FUFA(h)+ RT (7) 5 2 - (22) oral FU+ RT (8 ) 5 2 - CP+5 FU(h)+ RT(7) 3 1 -
Yaşa Göre Kemoradyoterapi Toleransı Oral- FU FUFA CP+5-FU Toplam Grad III- IV Gİ Yaş > 70 2/9 2/8 1 /2 5 / 19 Yaş = 65-70 0/8 3/9 3 /12 6 / 29 Yaş< 65 0/7 5 /26 3 / 16 8 / 49 Grad III- IV nötropeni Yaş > 70 1/9 3/8 1 /2 5 / 19 Yaş = 65-70 0/8 2/9 4 /12 5 / 29 Yaş< 65 0/7 2/26 3 /16 5 / 49
Yaşa Göre Kemoterapi Toleransı Oral - FU FUFA CP+5-FU Toplam Grad IV- Gİ Yaş > 70 0 / 6 3/5-3 / 11 Yaş = 65-70 - 1 /8 3 / 6 4 /14 Yaş< 65 0 /6 1/11 2 / 8 3 / 25 Grad IV nötropeni Yaş > 70 1/ 6 2/ 5-3 / 11 Yaş = 65-70 - 1/8 3 /6 4 / 14 Yaş< 65 0/6 1/11 1 / 8 2 / 25
Sonuç Mide kanseri görülme sıklığı ilerleyen yaş ile artar. Yaşın ileri olması, uygun hasta seçilirse, cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi için kontrendikasyon değildir. - Radikal cerrahi: Tolere edebilecek olan her hastaya uygulanabilir. KT öncesinde, kullanılan diğer ilaçlar, ve organ fonksiyonları (Karaciğer, böbrek, kalp) belirlenmelidir. Karaciğer, böbrekler ve kalpte yaşla oluşan değişimler hatırda tutulmalıdır. Hasta günlük fonksiyonlarını bağımsız olarak sürdürüyor olmalıdır. Özellikle metastatik hastalıkta agressif kombinasyon KT önerilmez. Yaş>70 ise: Yan etkisi az, toleransı kolay, tercihen tek ilaçlı KT programları seçilmelidir. IV uygulamalarda haftada bir tedavi uygundur.