Aksitinib: mrhk tedavisinde yeni bir yüz

Aksitinib: mrhk tedavisinde yeni bir yüz Dr. Mustafa ERMAN Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü Antalya, Mart 2014

Aksitinib: İkinci nesil TKI Aksitinib, VEGFR-1, VEGFR-2 ve VEGFR-3 ün potent ve selektif bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Endotelyal hücre proliferasyonunu potent olarak inhibe ederek yaşam sürelerini kısaltır.

VEGF Reseptörleri 1, 2 ve 3 inhibisyonu Aksitinib, potent ve selektif bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Sadece VEGF R 1, 2 ve 3 ü inhibe eder. Küçük moleküllü imidazol derivesidir Oral olarak uygulanır: 5-10 mg BID Aksitinib N H N S C O N H M e Güçlü, selektif N çözünebilirlik, metabolik stabilite, farmakokinetikler

Aksitinib, VEGF Reseptörleri 1, 2 ve 3 ün selektif inhibitörüdür Düşük IC50 daha yüksek afinite demektir. Aksitinib VEGF reseptörleri 1, 2, ve 3 ü pikomolar konsantrasyonlarda inhibe eder ki, bu durum, bu reseptörlere karşı güçlü ve oldukça seçici aktiviteye işaret eder. Reseptörler RTK Hücresel IC 50 (nm) VEGFR-1 0.1 * VEGFR-2 0.2 VEGFR-3 0.1 0.3 PDGFR-α 5.0 PDGFR-β 1.6 KIT 1.7 CSF-1R 73 FGFR-1 231 FLT3 >1000 RET >1000 RTK = reseptör tirozin kinaz; PDGFR = platelet-kaynaklı büyüme faktörü reseptörü; KIT = kök hücre faktör reseptörü; CSF = koloni-stimüle edici faktor; FGFR = fibroblast büyüme faktörü reseptörü; FLT = FMS-benzeri tirozin; RET = yeniden düzenlenmiş transfeksiyon; VEGFR = vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü Hu-Lowe DD, et al. Clin Can Res. 2008;14:7272 7283.

Aksitinib bir çok VEGF Reseptörü kinaz inhibitöründen daha potenttir Az güçlü Daha güçlü Chow LQM, Eckhardt SG. J Clin Oncol. 2007;25:884 896; Eskens FALM, et al. Proceedings of the 99th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research. 2008. Abstract LB-201.

Anti-anjiojenik etki Aksitinib, 7 günde ortalama damar yoğunluğunu azaltmış ve tümör damarsal yapılarını normalleştirmiştir. Kesilmesi damarların yeniden oluşmasına neden olmuştur. CD31 Tedavisiz Aksitinib 7 gün Kesilme 2. gün Kesilme 7. gün RIP-Tag2 Mancuso MR, et al. J Clin Invest. 2006;116:2610 2621.

Tümör kan akımının azalması Aksitinib hızlı bir şekilde verildikten sonraki 24 saat içinde tümör damar açıklığı, kan akımı ve damar sayısı azaltır. Taşıyıcı Aksitinib 1. gün Akımın azalması Anjiyojenik damarların azalması Birlikte Inai T, McDonald D. J Am Pathol. 2004;165:35 52

Hayvan modellerinde vasküler çimlenmenin engellenmesi Vasküler çimlenme anjiyogenez ile ilişkili ilk süreçlerden birisidir. Tedavisiz Aksitinib etkin bir şekilde vasküler çimlenmeyi engeller. Aksitinib 7. gün Tammela T, et al. Nature. 2008;454:656 660; Inai T, McDonald D. J Am Pathol. 2004;165:35 52.

Aksitinibin başlıca klinik çalışmaları RHK Faz 2: Sitokin sonrası Faz 2: Sorafenib sonrası Faz 3: AXIS Faz 2: AGILE1046 Faz 3: AGILE 1051 Aksitinib Diğer Faz 2: Refrakter tiroid ca Faz 2: Met. kolorektal ca Faz 2: KHDAK Faz 2: Solid tümörler

AXIS: 2. basamakta aksitinib vs sorafenib Rini B ve ark, Lancet 2011

AXIS çalışma kurgusu mrhk ikinci basamak tedavisi olarak aksitinib vs sorafenib Faz 3 Birinci basamak tedaviye refrakter mrhk hastaları Avustralya Avusturya Brezilya Kanada Çin Fransa Almanya Yunanistan Hindistan İrlanda Italya Japonya Kore Polonya Rusya N=723 Katmanlandırma: İlk tedavi ECOG PS (0 vs 1) Singapur Slovakya İspanya İsveç Tayvan Randomizasyon BK ABD 1:1 Aksitinib* 2 x 5 mg Sorafenib 2 x 400 mg Hastalık ilerlemesi, yönetilemeyen AO, veya hasta çalışmadan çekilinceye kadar tedavi. Birincil sonlanım noktası: PFS (bağımsız değerlendirme komitesi [IRC]) İkincil sonlanım noktaları: OS, ORR (RECIST), yanıt süresi, güvenlilik, yaşam kalitesi (QoL) *Başlangıç dozu 5 mg BID olmakla birlikte 10 mg BID ye kadar doz titrasyonu mümkündü http://www.clinicaltrials.gov Study: NCT00678392

AXIS - Çalışmaya Uygunluk Kriterleri Metastatik RHK Berrak hücre histolojisi RECIST kriterlerine göre ölçülebilir hastalık Önceden bir basamak sunitinib, bevasizumab + IFN-, temsirolimus veya sitokin temelli rejim sonrasında RECIST e göre progresif hastalık ECOG PS 0 veya 1 Uygun kan sayımı ve serum biyokimyası

AXIS Hastalık Öyküsü Histolojik Sınıflama, n (%) Aksitinib Sorafenib Berrak hücreli 355 (98.3) 359 (99.2) Diğer/NR 6 (1.7) 3 (0.8) İlk histopatolojik tanıdan beri süre (hafta) n = 361 n = 362 Medyan (aralık) 100.6 (0.1-1219.6) 102.2 (0.9-1096.6) Metastaz tanısından beri geçen süre (hafta) n = 360 n = 362 Medyan (aralık) 58.6 (1.1-752.7) 61.5 (1.1-882.7) Önceki sistemik tedavi ile elde edilen en iyi yanıt n (%) Tam yanıt 3 (0.8) 3 (0.8) Parsiyel yanıt 65 (18.0) 73 (20.2) Stabil hastalık 153 (42.4) 132 (36.5) Progresif hastalık 120 (33.2) 134 (37.0) Bilinmiyor 20 (5.5) 18 (5.0)

AXIS Hasta profili Aksitinib n = 361 n (%) Sorafenib n = 362 n (%) MSKCC Risk Grubu İyi 158 (43.8) 148 (40.9) Orta 199 (55.1) 210 (58.0) Kötü 4 (1.1) 4 (1.1) ECOG Performans durumu 0 195 (54.0) 200 (55.2) 1 162 (44.9) 160 (44.2) >1 1 (0.3) 0 Önceki sistemik tedavi Sunitinib 192 (53.2) 195 (53.9) Bevasizumab 31 (8.6) 29 (8.0) Temsirolimus 12 (3.3) 13 (3.6) Sitokin 126 (34.9) 125 (34.5)

AXIS Aksitinib doz ayarlaması Toplam günlük doz; n (%) a Aksitinib n = 359 Doz azaltımı (<2 x 5 mg) 88 (24.6) 10 mg 139 (38.7) Doz titrasyonu (>2 x 5 mg) 132 (36.8) Dozu yükseltilen ve sonrasında düşürülen hastalar, n (%) 71 (19.8) Genel olarak, hastaların %38.7 si çalışma süresi boyunca günlük toplam 10 mg (2x5 mg) dozunda kalmışlardır. Genel olarak, hastaların %19.8 inde doz önce yükseltilmiş (>2x5 mg) ve sonra düşürülmüştür.

Progresyonsuz sağ kalım (olasılık) AXIS Progresyonsuz Sağkalım (IRC) mpfs, Ay %95 GA P<0.0001 (Log-rank) Katmanlanmış HR 0.665 (%95 GA, 0.544-0.812) Risk altındaki hasta sayısı, n Zaman (Ay)

Progresyonsuz sağ kalım (olasılık) AXIS Sunitinibi takiben PS (IRC) mps, Ay %95 GA P<0.0107 (Log-rank) Katmanlanmış HR 0.741 (%95 GA, 0.573-0.458) Risk altındaki hasta sayısı, n Zaman (Aylar)

Progresyonsuz sağ kalım (olasılık) AXIS Sitokinleri takiben PS (IRC) mpfs, Ay %95 GA P<0.0001 (Log-rank) Katmanlanmış HR 0.464 (%95 GA, 0.318-0.676) Risk altındaki hasta sayısı, n Zaman (Aylar)

AXIS: Ortanca PS Bütün grup (p=0,0001) Aksitinib: 6,7 ay Sorafenib: 4,7 ay TKI sonrası (p=0,0107) Aksitinib: 4,8 ay Sorafenib: 3,4 ay Sitokin sonrası (p=0,0001) Aksitinib: 12,1 ay Sorafenib: 6,5 ay

mrhk İkinci basamak çalışmaları Çalışma Hasta sayısı Alt grup ORR (%) Medyan PFS Medyan OS

Genel Yanıt Oranı (IRC) Aksitinib n (%) Sorafenib n (%) HR (%95 GA) P değeri Genel analizler ORR 70 (19.4) 34 (9.4) 2.056 (1.408-3.003) P=0.0001 Tam yanıt 0 0 Parsiyel yanıt 70 (19.4) 34 (9.4) Stabil hastalık 20 hafta 96 (26.6) 77 (21.3) Progresif hastalık 78 (21.6) 76 (21.0)

Tüm Evrelerde Tedavi ile Ortaya çıkan AOlar: Genel Özet Advers Olay Parametreleri Aksitinib n (%) Sorafenib n (%) AO lar için değerlendirilebilen hastalar a 359 355 AO sayısı 2630 2389 AO görülen hastalar 325 (91) 336 (95) Ciddi AO görülen hastalar 44 (12) 43 (12) Evre 3 veya 4 AO görülen hastalar b 177 (49) 188 (53) Evre 5 AO görülen hastalar b 4 (1) 3 (1) AO olay nedeniyle geçici olarak tedaviye ara veren hastalar 168 (47) 195 (55) AO nedeniyle doz azaltılan hastalar 92 (26) 70 (20) AO lar nedeniyle tedaviyi kesen hastalar 14 (4) 29 (8)

En az %10 sıklıkta görülen advers olaylar (bütün grade ler)

AXIS Ortanca genel sağkalım Aksitinib: 20,1 ay (16,7 23,4) Sorafenib: 19,2 ay (17,5 22,3) [HR] 0 969, %95 GA 0 800 1,174; tek taraflı p=0,3744

İlk basamak tedavideki PS aksitinib PS sini etkiliyor mu? İlk basamakta sunitinib İlk basamakta sitokin <9.7 ay 9.7 ay <6.5 ay 6.5 ay Hasta sayısı 96 96 66 60 mps, ay (%95 GA) 6.4 (4.6, 8.3) 6.6 (5.2, 8.3) 8.6 (6.5, 13.8) 15.7 (12.2, 22.1) P 0.996 0.002 mgs, ay (%95 GA) 11.7 (9.3, 15.2) 18.1 (14.8, 23.0) 26.3 (18.8, 31.6) NR (28.0, NR) P 0.220 0.017 Motzer et al. ESMO 2013

8. ve 12. haftadaki kan basıncı değerlerinin genel sağkalımla ilişkisi

Aksitinib: Sonuçlar Sitokin +/- bevasimuzab, sunitinib veya temsirolimus sonrasında aksitinib kullanımı, sorafenibe göre daha etkindir. Aksitinib bütün tedaviler sonrasında etki göstermektedir.

AGILE: 1. basamakta aksitinib vs sorafenib

Birinci basamak mrhk tedavisinde aksitinib vs sorafenib Tedavi almamış mrhk R A N D O M I Z E 2:1 Aksitinib 2x5 mg (n=192) Sorafenib 2x400 mg (n=96) Stratifikasyon: ECOG PS (0 vs 1). * ClinicalTrials.gov: NCT00920816. 2 hafta süreyle rade III-IV toksisite olmayan ve KB 150/90 mm Hg nin altında olan hastalarda aksitinib dozu kademeli olarak 2x7 mg ve 2x10 mg a yükseltilebilir

Progresyonsuz sağkalım) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Progresyonsuz sağkalım (IRC) = censored for axitinib = censored for sorafenib 0 2 4 6 8 10 Süre (ay)) Aksitinib Sorafenib Olay sayısı (%) 111 (58) 60 (63) Stratified HR, 0.77* (%95 GA 0.56 1.05) 1-sided P=0.038 12 14 16 18 20 mps, ay (%95 GA) 10.1 (7.2 12.1) 6.5 (4.7 8.3) * Stratified by ECOG PS; assuming proportional hazards, HR <1 indicates a reduction in favor of axitinib and HR >1 indicates a reduction in favor of sorafenib. IRC = Independent Radiology Committee; mpfs = median progression-free survival 22 24 Risk altındaki hasta sayısı, n Axitinib 192 154 132 114 91 78 63 54 34 19 6 1 0 Sorafenib 96 73 60 43 34 24 20 19 13 10 0 0 0

Progresyonsuz sağkalım Progresyonsuz sağkalım: ECOG PS 0 (IRC) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 = censored for axitinib = censored for sorafenib 0 2 4 6 8 10 Aksitinib Sorafenib 12 14 16 18 20 Süre (ay) Olay sayısı (%) 58 (53) 33 (60) Unstratified HR, 0.64* (%95 GA 0.42 0.99) 1-sided P=0.022 * Assuming proportional hazards, HR <1 indicates a reduction in favor of axitinib and HR >1 indicates a reduction in favor of sorafenib. IRC = Independent Radiology Committee; mpfs = median progression-free survival mps, ay (%95 GA) 13.7 (10.1 19.4) 6.6 (4.7 9.9) 22 24 Risk altındaki hasta sayısı, n Axitinib 110 97 89 77 64 57 49 43 28 17 4 1 0 Sorafenib 55 46 36 26 22 16 14 13 12 9 0 0 0

Progresyonsuz sağkalım Progresyonsuz sağkalım: ECOG PS 1 (IRC) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 = censored for axitinib = censored for sorafenib 0 2 4 6 8 10 Axitinib Sorafenib 12 14 16 18 20 Time (months) Olay sayısı (%) 53 (65) 27 (66) Unstratified HR, 0.93* (%95 GA, 0.59 1.48) 1-sided P=0.38 22 24 Patients at risk, n Axitinib 82 57 43 37 27 21 14 11 6 2 2 0 0 Sorafenib 41 27 24 17 12 8 6 6 1 1 0 0 0 * Assuming proportional hazards, HR <1 indicates a reduction in favor of axitinib and HR >1 indicates a reduction in favor of sorafenib. IRC = Independent Radiology Committee; mpfs = median progression-free survival mps, ay (%95 GA) 6.5 (3.7 8.4) 6.4 (4.4 11.1)

Objektif yanıt oranları* (IRC) En iyi yanıt, % Parsiyel yanıt Stabil hastalık 20 hafta <20 hafta Progresif hastalık Değerlendirilemiyor Belirsiz Aksitinib (n=192) 32.3 23.4 19.8 10.4 4.2 1.6 Sorafenib (n=96) 14.6 27.1 26.0 12.5 4.2 2.1 * RECIST version 1.0 e göre Abütün hastaların ölçülebilir hastalığı olmadığı için yüzdeler toplamı 100 çıkmamaktadır Risk oranı (%95 GA) ECOG PS ye göre katmanlandırılmış, 2.21 (1.31-3.75); 1-sided P=0.0006.

Sonuç: Aksitinib 1. basamak İki tedavi arasındaki progresyon sağkalım farkı mutlak değer olarak önemli görünse de, istatistik olarak anlamlı düzeye ulaşmamaktadır. Bu sonuç muhtemelen küçük örneklem büyüklüğüne bağlıdır. Aksitinibin mrhk tedavisinde birinci basamakta kullanımı uygun değildir.

Aksitinib Titrasyonu

AUC 12 (ng hr/ml) Doz titrasyonu gerekçesi: Faz II RHK verisinin retrospektif analizi 900 800 700 600 500 400 300 Median AUC 12 ng hr/ml (range) Titrasyon ÖNCESİ Titrasyon SONRASI 5 mg BID n=129 231 (42 931) 7 mg BID n=30 160 (32.8 443) 225 (45.9 620) 10 mg BID n=16 129 (31.9 304) 258 (63.9 608) 200 100 Yetersiz plazma seviyesi (AUC 12 <150) ng h/ml 0 ALL patients before titration (n=175) No titration Before titration After titration Before titration After titration 5 mg BID 7 mg BID 10 mg BID Farmakokinetik veriler plazma düzeylerinin titrasyon ile normalize edilebildiğini göstermektedir. AUC 12 = area under the plasma concentration-time curve from 0 to 12 hr

Doz Ayarlaması: Bireysel güvenliliğe ve tolere edilebilirliğe dayanılarak, doz arttırılması veya azaltılması tavsiye edilir.

Terapötik Endikasyonlar INLYTA; - Bir sitokin tedavisi sonrası progresyon göstermiş olan veya - Bir sitokin tedavisi sonrası bir seri VEGF-TKİ tedavisi kullanmış ve sonrasında progresyon göstermiş relaps/metastatik renal hücreli karsinomun tedavisinde endikedir.

NASIL KULLANIYORUM?

Inlyta Endikasyon dışı başvuru ile IF, bir TKI ve everolimus sonrasında Başvuruda ve raporda doz 2x10 mg Reçete: 6 kutu Başlangıç dozu 2x5 mg 2 haftada bir KB değerlerine ve diğer toksisitelere göre 2x7,5 mg 2x10 mg

Çok etkili görünüyor Sonuçlar? Yan etki profili kabul edilebilir; diğer TKI lara benzer 9 hasta kullandı (hepsi IF, en az bir TKI ve everolimus sonrası), 3 parsiyel yanıt, 3 stabil hastalık 3 hastaya yeni başladığım için sonucunu bilmiyorum

AKSİTİNİB OLGULARI

HB, 57 y, K, Ankara Haziran 2008: Sağ radikal nefrektomi Mart 2009 da lokal nüks Adjuvan olarak ve nüks sonrasında toplam 4,5 ay interferon (3x1,5 aylık kürler şeklinde) kullanmış, lezyonun arada gerilediği anlaşılıyor. Nisan 2010 da sunitinibe geçilmiş, Şubat 2012 ye kadar hastalık kontrol altında tutulabilmiş, sonrasında KC metastazları geliştiği için everolimusa geçilmiş. Temmuz 2012 de KC metastazlarının progresyon gösterdiği izlenerek pazopanib ve sunitinib re-challenge için endikasyon dışı başvuru yapılmış, ancak onay alınamamış.

Aralık 2012 Abd MR: En büyüğü segment 8 de 4,5x3,5 cm ve segment 7 de 6x3 cm olan multipl karaciğer metastazları, sağ sürrenalektomi lojunda 5,8x4,2 cm boyutlu rekürren kitle. Sürrenalektomi lojundaki lezyonun IVC ya invazyon gösterdiği ve yaklaşık 3,5 cm çaplı tm trombusa yol açtığı izlenerek Clexane başlandı

Budaklıer Aralık 2012

Budaklıer Aralık 2012

Budaklıer Aralık 2012

HB, Haziran 2013 6 aydır Inlyta 2x5 mg kullanıyor Toleransı çok iyi: Hafif ishal, HT, burunda yaralar Genel durumu düzeliyor: Önceden tekerlekli sandalye ile dolaşırken günde 1 saat yürüyüş yapabilecek hale gelmiş Mart 2013 teki kontrolünde lezyonlarının gerilediği gözlenmişti

HB, Haziran 2013 Karaciğerde en büyüğü kubbede 2,5 cm çapında multipl metastazlar, ncak tüm metastazların boyutlarında gerileme mevcuttur. Önceki tetkikte karaciğerde kubbede ölçülen metastaz yaklaşık 4 cm çapındadır. Ayrıca sağ parsiyal nefrektomi lojundaki kitlenin 7.5 x 3.2 cm'den 6.4 x 3 cm boyuta gerilediği anlaşılmıştır.

HB, Eylül 2013 Karaciğer kubbesindeki 2.5x3 cm'lik metastaz aynı boyut ve konfigürasyonda izlenmektedir. Karaciğerde birkaç adet daha stabil met mevcuttur. Sağ nefrektomi lojundaki önceki tetkikte 6.4x3 cm ölçülen bilobüle kitle, bu incelemede 7.3x3.6 cm boyutlarına progresyon göstermiştir. Kitlenin nekrotik kompanentinde artış izlenmektedir. Kitle IVC üzerine belirgin bası yapmakta, ancak total oklüzyona yol açmamaktadır. Nefrektomi lojunda tanımlanan kitle karaciğer sağ lobu medyal kesimine de infiltredir. Karaciğerdeki infiltratif komponentin stabil olduğu düşünülmüştür.

HB, Eylül 2013 Genel durumu çok iyi Tatile gitti, denize girebiliyor Yan etkiler kontrol altında Aksitinibe devam edildi

HB, Aralık 2013 Karaciğerde en büyüğü 1.5 cm çapında 3-4 adet metastatik lezyon izlenmiştir. Lezyonların boyutları ve sınırlarında önceki tetkik ile karşılaştırıldığında regresyon izlenmektedir. Karaciğer sağ lobdaki lokal invaziv kitle tama yakın kaybolmuştur. Sağ nefrektomi lojundaki kitle 2.1x6 cm olup, parsiyel remisyon göstermiştir.

HB, Mart 2014 Karaciğerde en büyüğü 1,5 cm çapında stabil görünümde metastatik lezyonlar izlenmiştir. Pankreas, dalak ve sol adrenal bez normaldir. Sağ nefrektomi lojunda 6 cm çapında stabil kitle izlenmektedir. Kitlenin vaskülaritesinde hafif azalma izlenmiştir Genel durumu çok iyi, pratik olarak asemptomatik

Budaklıer Mart 2014

Budaklıer Mart 2014

Mart 2014

HM, 58 y, E, Ankara

HM Ekim 2012: Sağ renal kitle nedeniyle radikal nefrektomi Patoloji: RHK, konvansiyonel şeffaf hücreli tip, yaygın sarkomatoid diferansiasyon +. Fuhrman grade IV, T4 (Gerota fasyası ve diafragma) Adjuvan pazopanib çalışması için değerlendirildi Aralık 2012: Lokal rezidü ve akciğer metastazları Aralık 2012 Şubat 2013: Interferon Şubat 2013 Ekim 2013: Pazopanib Ekim 2013 Ocak 2014: Everolimus Masif plevral effüzyon, nefes darlığı, haftada bir torasentez yapılması gerekiyor

Mert 6 Ocak 2014

Mert 19 Ocak 2014

HM, Ocak 2014 Aksitinib 2x5 mg başlandı 2 hafta sonra 2x7,5 mg a yükseltildi Nefes darlığında belirgin düzelme mevcut, torasentez ihtiyacı ortadan kalktı

Mert Şubat 2014

Mert Mart 2014

İlginize teşekkür ederim...