PANKREAS KANSERİNDE SİTOKİNLERİN ROLÜ Sibel Bayıl Oğuzkan Gaziantep Üniversitesi Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksek Okulu Dünya sağlık örgütü verilerine göre yaklaşık olarak yılda 10-14 milyon kişiye kanser tanısı konulmakta ve bu rakamın 2035 yılına kadar 24 milyona kadar çıkabileceği öngörülmektedir. Tüm dünyada kansere yakalanma oranının ise her yıl için %1-2 arasında arttığı kaydedilmiştir. Görülme yaşının artık çok aşağılara indiği kanserin Türkiye de görülen 200 den fazla çeşidi olduğu ise gerçek bir veridir. Son yıllarda yapılan çalışmalar kanser türlerini önleme ve tedavi edebilme çerçevesinde genişlemektedir. Giderek yaygınlaşan kanser, birçok araştırma grupları tarafından incelenmekte, önlenmesi için neler yapılması gerektiği ile ilgili dikkat çekmeye devam edilmektedir. Latincede yengeç anlamına gelen, "crab" sözcüğünden türeyen kanser, çevresel veya genetik faktörler, mutasyonlar nedeni ile hücre siklusu sırasında meydana gelen değişiklik sonrası, kontrolsüz hücre çoğalması sonrası olarak tanımlanmaktadır. Kanserlerin birçoğunun geçmişinde 10-20 yıllık bir dönemden bahsedilmektedir. Birçok çalışmada, kanserin evresi, genetiksel ve çevresel faktörler, sigara kullanımı, beslenme tarzı, fiziksel aktivite, cinsiyet, yaş unsurları önemli olup araştırmalara dâhil edilmiştir. Sağ kalım oranları kanserin türüne, evresine, hastanın içinde bulunduğu psikolojik durumuna, tedavi ve çevresel faktörlere göre değişiklik göstermektedir (1). Bunların arasında sebebi ile ilgili en az bilinen pankreas kanseri olup Amerika da kanserden ölümler arasında 4. sırada yer almaktadır. Pankreas adenokarsinomları gelişmiş ülkelerde kansere bağlı ölümler arasında 10. sırayı almıştır. Avrupa da ortalama 40.000 in üzerinde, Amerika Birleşik Devletlerinde ise yaklaşık 30.000 ölüme neden olduğu belirtilmiştir. Dünyada ise her yıl 200.000 insan pankreas kanserinden dolayı hayatını kaybetmektedir. Tüm kanserler arasında ölüm oranının en fazla görüldüğü kanser tipidir. Amerika da, 2009 yılındaki verilere göre pankreas kanserine yakalan 42,4700 vakadan 35,240 ölümle sonuçlanmıştır (2). Pankreas kanseri erken dönemde belirti vermez dolayısı ile kliniğe başvuran hastaların birçoğunda metastaz şeklinde seyir söz konusudur. Sağ kalım oranı olarak tüm kanser çeşitleri içinde en kötü prognoza sahip ve 1 yıllık sağ kalım oranı % 19 iken, 5 yıllık sağ kalım oranının %4 olduğu belirtilmiştir. Metastazı olan pankreas kanser hastalarına uygulanan cerrahi müdahale sonrası yaşam ömrü iki yıl olurken cerrahi müdahale yapılmadan 6 ay kadar bir süre sağkalım sağlanabilmektedir. Erkeklerde görülme olasılığı, kadınlara oranla daha yüksek olup genellikle 60-65 yaş arası teşhis konulmaktadır (3). Sitokinler, hücreler arası iletimin sağlanmasında özel etkilere sahip olan ve hücrelerden salınan küçük protein yapılı habercilerdir. Sitokin genel ismidir. Lenfositler tarafından yapılanlar lenfokinler, monositler tarafından yapılanlar monokinler, bir lökosit ve aktif diğer lökositler tarafından yapılanlar interlökinlerdir. Sitokinler hücre üzerindeki etkilerini parakrin, otokrin ve uzak mesafelerde de endokrin olarak gösterirler. Periferal ve merkezi sinir sistemindeki inflamatuvar yanıtların bazı patolojik hasarlı bölgelerin gelişiminde anahtar bir rol oynadığı bilinmektedir. Bunlar hem öncül inflamatuvar sitokinler hem de anti-inflamatuvar sitokinlerdir. Öncül inflamatuvar sitokinler, aktive 1
olmuş makrofajlardan, inflamasyon reaksiyonlarının in-vivo düzenlenmesinde görev alması için öncü belirteç olarak sentezlenirler. Bilinen en önemli öncül-inflamatuvar ajanlar, IL-1β (interlökin-1β), IL-6 (interlökin-6) ve TNF-α (Tümör nekroz faktör - α ) dır. Anti-inflamatuvar sitokinler ise öncül-inflamatuvar sitokinlerin kontrolünde düzenleyici rol oynayan moleküllerdir. Bunların en önemlileri, IL-1β antogonistleri olan IL-4, IL-10, IL-11 ve IL-13 dür. IL-1β, hücre hasarı esnasında, infeksiyonda ve inflamasyonda monosit ve makrofajlardan salınan primer (birincil) sitokindir. Tüm antiinflamtuar sitokinler içinde, IL-10 potansiyel özelliklere sahip bir anti-inflamatuvar ajandır, öyle ki, aktive makrofajlardan üretilen TNF-α, IL-6 gibi inflamatuvar sitokinlerin ekspresyonunu düzenler. Böylece, hem antiinflamatuvar ajanların hem de öncül-inflamatuvar ajanların dolaşımda belli bir seviyede olmasını sağlar. Yapılan çalışmalar da, IL-10 nun artmış kan seviyelerinin hastalarda kronik inflamasyonun yayıldığını göstermiştir (4). İnflamasyon sırasında ortaya çıkan makrofajlar, IL 6 sentezini uyaran molekül olan TNF-α yı üretirler. IL 6, düz kas hücreleri tarafından ifade edilen ve akut faz yanıtının başlamasına neden olan hepatik bir uyarandır (5). Antiinfalamatuvar ve öncül inflamatuvar ajanların tümör oluşumu üzerinde etkili olduğu ve inflamasyonda rol oynadığı ile ilgili literatür de çeşitli raporlar mevcuttur. Sitokinlerin ve onlarla ilgili yolakların muhtemel etkileri tablo 2.1 de özetlenmiştir (6). Tablo 2. 1. Kanser ve sitokinler arasındaki ilişkide rol oynayan kritik belirteçler 2
Potansiyel belirteçler kanser bağlantısındaki fonksiyonları SİTOKİNLER IL-6 TNF-α Tümör gelişiminin başlaması DNA hasarını tetikleme ve onarımının Engellenmesi IL-10 NF-kB Kronik inflamasyonun yayılması İnflamasyonun ilerlemesi, mutajenik Reaktif oksijen türlerinin oluşumunun Başlaması, Tümörde invazyon ve Metastazın başlaması STAT 3 COX-2 Öncül inflamatuvar sitokinlerin Aktivasyonu Hücre çoğalmasının başlaması, antiapoptik aktivite, anjiyogenez Sitokinler, doğal ve kazanılmış bağışıklıkta rol alan hücrelerin birbiri ile iletişimini sağlayan protein yapılı moleküllerdir. Bu moleküler antijenlerin bertaraf edilmesinden, lenfositlerin büyüme ve gelişiminden, hematopoetik hücrelerin gelişimden sorumludurlar. Sitokinler etkilerini hücre yüzeyinde bulunan kendilerine özgü reseptörlerine bağlanarak gösterirler. Anormal sitokin üretimi kanserlerin birçoğunda gösterilmiş ve bu aşırı sitokin üretiminin büyümenin tetiklenmesinde ve genomik hasarın oluşumunda katkıda bulunduğu belirlenmiştir. Tümör oluşumunda en önemli mekanizmalardan biri immün-inflamatuvar hücrelerin NF-kB (Nükleer faktör kapa B), STAT 3 (Transkripsiyon faktör) ve AP1(Aktive protein 1) gibi transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu ile sitokinlerin üretimi ve öncül habis hücrelerin çoğalmasındaki genleri tetiklemesidir. Tümör oluşumdaki inflamasyon belirteçlerinin etkisi rat modellerinde, deri, kolon ve akciğer kanserinde kanıtlanmıştır (7). 3
Tümör oluşumunda sitokinlerin kaynağı olarak inflamatuvar hücrelerin olduğuna dair ilk genetik kanıt bir lösemi oluşturulan fare modelinde bulunmuştur. Kemik iliği hücrelerindeki NF-kB aktivasyonunun durdurulması tümör gelişimini azaltmış ve IL6 nın üretimini bloke etmiştir (8). Aynı çalışmada, lösemi oluşturulan ratlarda makrofajlar ve T hücreleri gibi bağışıklık hücrelerinin etkileri de gösterilmiş, IL-6, IL-1, TNFα gibi sitokinlerin bağlantısı da kanıtlanmıştır. Bazı gastrik kanserlerde de IL-23 ve IL- 11 gibi sitokinlerin de benzer bir rol oynadığı görülmüştür. TNFα ve IL-6 nın hepatoselüler kanserlerde tümör oluşumuyla doğru bir orantı gösterdiği de bilinmektedir. Hepatoselüler kanserlerde tümör oluşturan en önemli sitokinlerden biri IL-6 dır. Dolaşımdaki IL-6 nın yüksek seviyesi hapatoselüler karsinomlar hepatosit obezite ve karaciğer sirozu riski ile ilişkilidir ve insan hepatoselüler kanserlerinin hızlı ilermesinin en iyi belirteçlerinden birisidir (9). Diğer bir tümör oluşumundan sorumlu sitokin de IL-23 dür. IL-23 en çok STAT3 ve NF-kB bağımlı olarak eksprese edilir ve özellikle deri kanserlerinde IL-23, p19 geninin genetik aktivasyonunun kaybedilmesi ile veya antikorların nötralizasyonu ile bloke olur. IL-23 ün tümörojenik etkisi Th 17 (T yardımcı hücreler 17) hücreleri tarafından üretilen IL-17 ve IL-22 ile ilişkili olabilir (10). Bu bilgilerin tümü beraber değerlendirildiğinde tümör ilişkili inflamasyon tümör gelişimini, anjiyogenezi ve sitokinlerle kemokinlerin aralıksız salınımlarına neden olabilir. IL1, IL6, TNF-α ve IL23 gibi çeşitli sitokinler ve AP1, NF-kB, STAT3 gibi transkripsiyon faktörleri hem inflamasyonda hem de tümör gelişiminde kritik bir role sahiptir öyle ki hem tümör ilişkili inflamasyon hem de tümör gelişimden sorumlu öncül tümörojenik sinyallerin kontrolünde etkilidirler. Sitokin sinyali ile önleyici veya terapatik bazı ajanların farmakolojik girişimlerinin yapılması kanser gelişimde tümörejenezin (tümörün ilerlemesi) azaldığını göstermiştir (11). Bununla birlikte, bağışıklık ve inflamatuvar hücreler tarafından üretilen sitokinler tümör oluşum mekanizmasında özellikle kötü huylu hücrelerin sürekli oluşumunda son derece önemlidir. Birçok durumda tümör oluşturan sitokinler parakrin olarak etkinliğini gösterir birçok kanser hücresinin özelikle IL6 yı içeren sitokinleri ürettiği bilinmektedir (12). Pankreas organın ekzokrin ve endokrin fonksiyonu vardır. Pankreas kanserlerindeki tümörlerin en yaygın olanı ekzokrin tümörlerinden kaynaklanmaktadır. Tümörün oluşumu genellikle pankreasın baş kısmında olmaktadır. Pankreas kanser tümörlerinin gelişimi ile hem kalıtsal hem de sporadik formdaki kronik pankreatitin ilişkili olduğu bilinmektedir. İnflamasyonla birlikte görülen genomik hasar ve hücre çoğalması pankreatik hücrelerin önemli bir kısmının kötü huylu hale gelmesine neden olmaktadır. Sitokinler, reaktif oksijen türleri ve inflamatuvar yolaklar (NF-kB, COX2), hücre siklusunu artırır, tümör baskılayıcı genlerin fonksiyon kaybına neden olur ve onkogen ekspresyonunu artırarak pankreatik maligniteye neden olabilir (13). Sonuç olarak, pankreas kanseri teşhis edilmesindeki sıkıntılar ve tedaviye verdiği yanıt açısından değerlendirildiğinde mortalite oranı yüksek olan bir kanser çeşididir. Dolayısı ile bu makalede çeşitli biyolojik yolaklarda görev alan, vücutta üretilen sitokinlerin tümör gelişimi üzerine etkilerini değerlendirilmek istendi. Bilinen klasik kanser belirteçleri veya önlemlerin dışında tüm dünya üzerinde çok ciddi çalışmalar yapılan kanserde inovatif önerilere kulak vermek ve farklı mekanizmalar üzerinde çalışmak günümüzde çok önemli bir hale gelmiştir. Bu çalışmanın klinisyenlere yön verebileceğini ve yazımda belirttiğim sitokinlerin teşhis ve tedavide belirteç olarak değerlendirebileceğini önermekteyim. 4
Kaynaklar 1- http\\www. kanser.gov.tr. 2- Jemal, A., Siegel, R.; Ward, E.; Hao, Y., Xu, J.; Thun, M. J. (2009). Cancer statistics, CA. A Cancer Journal for Clinicians. 59, 225-49. 3- Şekerci B. (2002). Pankreas adeno kanseri, nöroendokrin tümörü ve kronik pankreatitli hastalarda prognostik önemi olan patolojik ve histokimyasal parametreleri ilişkisi ve diyabetin rolü. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı, Uzmanlık tezi. 4- Zhang, J.M, An, J.(2007). Cytokines, Inflammation and Pain.Int Anesthesiol Clin. 45(2): 27 37. 5- Baumann, H., Gauldie, J., Pepys, M.B, Rowe, I.F, Baltz, M.L(1994) The acute phase response. Immunology today.15: 74 80. 6- Haitian, L., Weiming, O., Chuanshu, H. (2006). Inflammation, a Key Event in Cancer Development. Mol Cancer Res. 4:221-233. 7- Moore, R.J., Owens, D.M., Stamp, G., Arnott, C., Burke, F., East, N., Holdsworth, H., Turner, L., Rollins, B., Pasparakis, M. (1999). Mice deficient in tumor necrosis factor-alpha are resistant to skin carcinogenesis. Nat. Med. 5, 828 831. 8- Greten, F.R., Eckmann, L., Greten, T.F., Park, J.M., Li, Z.W., Egan, L.J., Kagnoff, M.F., and Karin, M. (2004). IKKbeta links inflammation and tumorigenesis in a mouse model of colitis-associated cancer. Cell 118, 285 296. 9- Naugler, W.E., Sakurai, T., Kim, S., Maeda, S., Kim, K., Elsharkawy, A.M., and Karin, M. (2007). Gender disparity in liver cancer due to sex differences in MyD88-dependent IL-6 production. Science. 317, 121 124. 10- Langowski, J.L., Kastelein, R.A., and Oft, M. (2007). Swords into plowshares: IL-23 repurposes tumor immune surveillance. Trends Immunol. 28, 207 212. 11- Grivennikov, S., Karin, E., Terzic, J., Mucida, D., Yu, G.Y., Vallabhapurapu, S.,Scheller, J., Rose-John, S., Cheroutre, H., Eckmann, L., and Karin, M. (2009).IL-6 and Stat3 are required for survival of intestinal epithelial cells and development of colitis-associated cancer. Cancer Cell 15, 103 113. 12- Gao, S.P., Mark, K.G., Leslie, K., Pao, W., Motoi, N., Gerald, W.L., Travis, W.D.,Bornmann, W., Veach, D., Clarkson, B., and Bromberg, J.F. (2007). Mutations in the EGFR kinase domain mediate STAT3 activation via IL-6 production in human lung adenocarcinomas. J. Clin. Invest. 117, 3846 3856. 13- Philip, M., Rowley, D.A., Schreiber, H.(2004). Inflammation as a tumor promoter in cancer induction. Semin Cancer Biol. 14:433 9. 5
6