Tip2 Diyabette Hiperglisemi Tedavisi: Hasta Merkezli Bir Yaklaşım Amerikan Diyabet Birliğinin (ADA) ve Avrupa Diyabet Çalışmaları Birliğinin (EASD) Pozisyon Açıklaması
Yazarlar Grubu Amerikan Diyabet Birliği Richard M. Bergenstal MD Int l Diabetes Center, Minneapolis, MN John B. Buse MD, PhD University of North Carolina, Chapel Hill, NC Anne L. Peters MD Univ. of Southern California, Los Angeles, CA Richard Wender MD Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA Silvio E. Inzucchi MD (co-chair) Yale University, New Haven, CT Avrupa Diyabet Çalışmaları Birliği Michaela Diamant MD, PhD VU University, Amsterdam, The Netherlands Ele Ferrannini MD University of Pisa, Pisa, Italy Michael Nauck MD Diabeteszentrum, Bad Lauterberg, Germany Apostolos Tsapas MD, PhD Aristotle University, Thessaloniki, Greece David R. Matthews MD, DPhil (co-chair) Oxford University, Oxford, UK
1. HASTA MERKEZLİ YAKLAŞIM 2. TEMEL BİLGİLER Epidemiyoloji ve sağlık bakımına etkisi Sonlanımlarla glisemik kontrol ilişkisi T2 diyabet patogenezine bakış 3. ANTİ-HİPERGLİSEMİK TERAPİ Glisemik hedefler Tedavi seçenekleri Yaşam tarzı Oral ajanlar & insülin dışı enjektabl ajanlar İnsülin Uygulama stratejileri Başlangıç ilaç tedavisi İkili kombinasyon tedavisine ilerleme Üçlü kombinasyon tedavisine ilerleme İnsülin tedavisine geçiş ve titrasyon
4. DİĞER HUSUSLAR Yaş Ağırlık Cinsiyet/ırk/etnik/genetik farklılıklar Komorbiditeler (Koroner arter hastalığı, Kalp yetmezliği, Kronik böbrek hastalığı, Karaciğer disfonksiyonu, Hipoglisemi) 5. GELECEK YÖNELİMLER / ARAŞTIRMA GEREKSİNİMLERİ
1. Hasta Merkezli Yaklaşım...bireysel hasta tercihlerine, gereksinimlerine ve değerlerine saygılı ve yanıt veren bir bakım sağlanması hastanın değerlerinin bütün klinik kararlara dahil edilmesinin sağlanması. Hastanın tercih ettiği dahil olma seviyesini belirlenmesi. Mümkün olan tedavi seçeneklerini araştırılması. Karara yardımcı unsurların kullanılması. Paylaşımcı karar verme nihai kararlar: hastanın tekrar yaşam tarzı değişikliği seçeneklerinin hastaya göre belirlenmesi.
2. TEMEL BİLGİLER Epidemiyoloji ve sağlık bakımına etkisi
Obesity (BMI 30 kg/m 2 ) O BE Obezite veya Tanı Almış Diyabetli Erişkinlerin Yaşa Göre Yüzdesi 1994 2000 2009 Z İ T E No Data <14.0% 14.0-17.9% 18.0-21.9% 22.0-25.9% >26.0% Diabetes D İ Y A BE 1994 2000 2009 T No Data <4.5% 4.5-5.9% 6.0-7.4% 7.5-8.9% >9.0% CDC s Division of Diabetes Translation. National Diabetes Surveillance System available at http://www.cdc.gov/diabetes/statistics
Diyabet Epidemisi: Global Projeksiyonlar, 2010 2030 IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011; p:13.
2. TEMEL BİLGİLER Glisemik kontrolün sonlanımlarla ilişkisi
Diyabette yoğun tedavinin etkisi: Majör Klinik Çalışmaların Özeti 1-7 Çalışma Mikrovask CVD Mortalite UKPDS 1,2 DCCT/EDIC* 3 ACCORD 4 ADVANCE 5 VADT 6,7 1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854-65. 2. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359:1-13. 3. Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005;353:2643-53. 4. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545-59. 5. Patel A, et al. N Engl J Med 2008;358:2560-72. 6. Duckworth W, et al. N Engl J Med 2009;360:129-39. 7. Moritz T. N Engl J Med 2009;361:1024-25. * T1DM Başlangıç Çalışması Uzun dönem takip
2. TEMEL BİLGİLER T2DM patogenezine bakış İnsülin sekresyonu disfonksiyonu İnsülin direnci (kas, yağ, karaciğer) Endojen glukoz üretiminde artış Adiposit biyolojisinde değişme İnkretin etkisinde azalma
Barsakta karbonhidrat salınımı & absorpsiyonu T2DMde Ana Patofizyolojik Değişiklikler inkretin etkisi Pankreatik glukagon sekresyonu HYPERGLYCEMIA Pankreatik insülin sekresyonu? Hepatik glukoz üretimi + Inzucchi SE nin izniyle uyarlanmıştır. Periferik glukoz alımı http://professional.diabetes.org/congressreport_display.aspx?cid=91304#; p:13.
3. ANTİ-HİPERGLİSEMİK TEDAVİ Glisemik Hedefler HbA1c < %7.0 (ortalama PG 150-160mg/dl [8.3-8.9 mmol/l]) Pre-prandiyal PG < 130mg/dl (7.2 mmol/l) Post-prandiyal PG< 180 mg/dl (10.0 mmol/l) Bireyselleştirme temel öneme sahiptir: Daha sıkı hedefler (%6.0-6.5) daha genç, daha sağlıklı Gevşek hedefler (%7.5-8.0)- daha yaşlı, komorbid, hipoglisemiye eğilimli, vb. Hipoglisemiden kaçınmak
Inzucchi SE, et al. Diabetes Care 2012;35:1-
3. ANTİ-HİPERGLİSEMİK TEDAVİ Tedavi Seçenekleri: Yaşam Tarzı Ağırlık optimizasyonu Sağlık Aktivite düzeninde artış
3. ANTİ-HİPERGLİSEMİK TEDAVİ Tedavi Seçenekleri: Oral ajanlar & insülin dışı enjektabl ajanlar Metformin Sulfonilüreler Tiazolidinedionlar DPP-4 inhibitörleri GLP-1 reseptör agonistleri Meglitinidler α-glukozidaz inhibitörleri Safra asidi sekestranları Dopamin-2 agonistleri Amylin mimetikleri
Sınıf Mekanizma Avantaj Dezavantaj Maliyet Biguanidler SU Meglitinidler TZD AMP-kinazı aktive eder Hepatik glukoz üretimini K-ATP kanallarını kapatır İnsülin sekresyonunu K-ATP kanallarını kapatır İnsülin sekresyonunu PPAR-γ aktivatörü İnsülin sensitivitesini Geniş deneyim Hipoglisemi yok Kilo değişimi yok Muhtemel CVD (UKPDS) Geniş deneyim Mikrovask. Risk (UKPDS) Postprandiyal glukoz artışı atakları Doz esnekliği Hipoglisemi yok Kalıcılık TGs, HDL-C? CVD (pio) GI yan etki Laktik asidozriski B-12 eksikliği Kontaendikasyonlar Hipoglisemi Kilo alımı Düşük kalıcılık İskemik önhazırlık? Hipoglisemi Kilo alımı İskemik önhazırlık? Sık doz uygulaması Kilo alımı Ödem/ kalp yetm. Kemik kırıkları? MI (rosi) LDL-C? Mesane ca (pio) Düşük Düşük Yüksek Yüksek Tablo 1. Anti-hiperglisemik ajanların özellikleri
Sınıf Mekanizma Avantaj Dezavantaj Maliyet α-gi Intestinalα glukosidazı inhibe eder KH absorpsiyonunu yavaşlatır Hipoglisemi yok Sistemik değil PPG? CVD olay GI yan etki Dozlama sıklığı Ilımlı A1c etkisi Orta DPP-4 inh. DPP-4 ü inh.eder GLP-1, GIP Hipoglisemi yok İyi tolere edilir Ilımlı A1c etkiisi? Pankreatit Ürtiker/anjiyoödem Yüksek GLP-1 res. agonistleri GLP-1 R aktive eder insülin, glukagon gastrik boşalma tokluk Kilo kaybı Hipoglisemi yok? Beta hücre kütlesi? CV koruma GI yan etki? Akut Pankreatit Hayvanlarda C hücre hiperplazisi/medullar tiroid ca Enjektabl Yüksek Amilin mimetikleri Amilin res. aktive eder glukagon gastrik boşalma tokluk Kilo kaybı PPG GI yan etki Ilımlı A1c etkisi Enjektabl Hipoglisemi( insülin dozunda eşzamanlı azalma olmaz ise) Dozlama sıklığı Yüksek Tablo 1. Anti-hiperglisemik ajanların özellikleri
Sınıf Mekanizma Avantaj Dezavantaj Maliyet Safra asidi sekestranla rı Dopamin-2 agonistleri İnsülin Safra asidlerini bağlar Hepatik glukoz prodüksiyonu? DAres. aktive eder Metab.nın hipotalamik kont. ayarlar İnsülin sensitivitesini İnsülin reseptörünü aktive eder Periferik glukoz alımını Hepatik glukoz üretimini Hipoglisemi yok LDL-C Hipoglisemi yok? CVD olaylar Universal etkili Teorik olarak sınırsız etkililik Mikrovasküler risk Ilımlı A1c etkisi Kabızlık TG Ilımlı A1c etkisi Baş önmesi/senkop Bulantı Yorgunluk Hipoglisemi Kilo alımı? Mitogenisite Enjektable Eğitim gerekliliği Yüksek Yüksek Değişken Tablo 1. Anti-hiperglisemik ajanların özellikleri
3. ANTİ-HİPERGLİSEMİK TEDAVİ Tedavi Seçenekleri: İnsülin İnsan NPH İnsülini Regüler İnsan İnsülini Bazal analog insülinler (glarjin, detemir) Hızlı etkili analog insülinler (glulisin, lispro, aspart) Premiks (karışım)insülinler
3. ANTİ-HİPERGLİSEMİK TEDAVİ Tedavi Seçenekleri: İnsülin Iinsülin seviyesi Rapid (Lispro, Aspart, Glulisine) Kısa (Regular) Orta (NPH) Uzun (Detemir) Uzun (Glargine) Hours 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Enjeksiyon sonrası saatler Hirsch IB & Skyler JS; http://www.endotext.org/diabetes/diabetes17/diabetesframe17.htm; p18
3. ANTİ-HİPERGLİSEMİK TEDAVİ Uygulama Stratejileri Başlangıç Tedavisi İkili kombinasyon tedavisine ilerleme Üçlü kombinasyon tedavisine ilerleme İnsüline geçiş & titrasyon
T2DM Antihiperglisemik Tedavi: Genel Öneriler
T2DM Antihiperglisemik Tedavi: Genel Öneriler
T2DM Antihiperglisemik Tedavi: Genel Öneriler
T2DM Antihiperglisemik Tedavi: Genel Öneriler
T2DM Ardışık İnsülin Stratejileri
4. DİĞER HUSUSLAR Yaş Ağırlık Cinsiyet/ırk/etnik/genetik farklılıklar Komorbiditeler Koroner arter hastalığı, Kalp yetmezliği, Kronik böbrek hastalığı, Karaciğer disfonksiyonu, Hipoglisemi
4. DİĞER HUSUSLAR Yaş: Yaşlı hastalar Azalan yaşam beklentisi Yüksek KV yük Azalan GFR Polifarmasiye bağlı advers olay riski Hipoglisemiye eğilim Daha gevşek hedefler Daha sıkı hedeflere kolaylıkla ulaşılamıyorsa HbA1 < %7,5-8 İlaç güvenliliğine odaklanmalı
4. DİĞER HUSUSLAR Ağırlık T2DM hastalarının çoğunluğu fazla kilolu / obez Yoğun yaşam tarzı Metformin GLP-1 reseptör agonistleri Bariatrik cerrahi? Zayıf hastalarda LADA düşünülmeli
Uyarlanmış Öneriler: Hedef Kilo Alımından Kaçınmaksa
4. DİĞER HUSUSLAR Cinsiyet/ırk/etnik/genetik farklılıklar Az şey bilinmektedir MODY & diğer monojenik diyabet formları Latin ırk: insülin direnci daha fazla Doğu Asyalılar: beta hücresi disfonksiyonu daha fazla Cinsiyet advers etki açısından önemli (ör: TZD lere bağlı kemik kaybı)
4. DİĞER HUSUSLAR Komorbiditeler Koroner arter hastalığı, ------------ > Kalp yetmezliği, Kronik böbrek hastalığı, Karaciğer disfonksiyonu, Hipoglisemi Metformin: KV yarar (UKPDS) Hipoglisemiden kaçının SU lar & iskemik önhazırlık? Pioglitazon & KV olaylar İnkretin bazlı terapilerin etkileri?
4. DİĞER HUSUSLAR Komorbiditeler Koroner arter hastalığı, Kalp yetmezliği, ----------------- > Kronik böbrek hastalığı, Karaciğer disfonksiyonu, Hipoglisemi Metformin: Durum unstabil veya şiddetli olmadıkça kullanılabilir TZD lerden kaçının İnkretin bazlı terapilerin etkileri?
4. DİĞER HUSUSLAR Komorbiditeler Koroner arter hastalığı, Kalp yetmezliği, Kronik böbrek hastalığı, ---------- > Karaciğer disfonksiyonu, Hipoglisemi Hipoglisemi riskinde artış Metformin & laktik asidoz US: stop @SCr 1.5 (1.4 kadınlar) UK: dose @GFR <45 & stop @GFR <30 SU ile dikkat (özelikle glyburide) Dpp-4 i ler çoğu ile doz ayarlama GFR < 30 ise eksenatidden kaçının
4. DİĞER HUSUSLAR Komorbiditeler Koroner arter hastalığı, Kalp yetmezliği, Kronik böbrek hastalığı, Karaciğer disfonksiyonu, --------- > Hipoglisemi Çoğu ilaç ileri KC yetmezliğinde test edilmemiştir Pioglitazon steatozda yardımcı olabilir Hastalık şiddetli ise insülin en iyi seçenek
4. DİĞER HUSUSLAR Komorbiditeler Koroner arter hastalığı, Kalp yetmezliği, Kronik böbrek hastalığı, Karaciğer disfonksiyonu, Hipoglisemi --------------------- > Mortalite artışı ile ilgili artan kaygı Hipoglisemi eğilimli hastalarda uygun ilaç seçimi
T2DM de Antihiperglisemik Tedavi: Genel Öneriler
Uyarlanmış Öneriler: Hedef Hipoglisemiden Kaçınmaksa
Uyarlanmış Öneriler: Hedef Maliyeti Düşürmekse
Glisemi, KB & Lipid Kontrolü için Kılavuzlar HbA1c Preprandiyal PG Amerikan Diyabet Birliği Hedefleri < %7,0 (bireyselleştirme) 70-130 mg/dl (3,9-7,2 mmol/l) Postprandiyal PG < 180 mg/dl Kan basıncı Lipidler < 130/80 mmhg LDL: < 100 mg/dl (2,59 mmol/l) < 70 mg/dl (1,81 mmol/l) (önceden KVH varlığı) HDL: > 40 mg/dl (1,04 mmol/l) > 50 mg/dl (1,30 mmol/l) TG: < 150 mg/dl (1,69 mmol/l) HDL = yüksek yoğunluklu lipoprotein; LDL = düşük yoğunluklu lipoprotein; PG = plazma glukozu; TG = trigliseridler; KVH=kardiyovasküler hastalık. ADA/EASD Diabetes Care 2012;35:S11-63.
4. GELECEK YÖNELİMLER / ARAŞTIRMA GEREKSİNİMLERİ Karşılaştırmalı etkinlik araştırmaları Önemli klinik sonlanımlarına odaklanmak Genomik araştırmaların katkıları Her zaman klinik yargılama gereği!
ÖNEMLİ NOKTALAR Glisemik hedefler & KŞ düşürücü terapiler bireyselleştirilmeli Diyet, egzersiz & eğitim: her T2DM tedavi programının temelidir Kontrendike değilse metformin = optimal 1. basamak ilaç Metforminden sonra veriler sınırlı. 1-2 başka oral/enjektabl ajanla kombinasyon terapisi makul; yan etkileri minimize edin Son olarak, birçok hastada KŞ kontrolü için tek başına / başka ajanlarla kombine olarak insülin tedavisi gerekecektir Bütün tedavi kararları hasta ilebirlikte verilmelidir (tercihlere, gereksinimlere & değerlere odaklanın) Kapsamlı CV risk azaltılması tedavinin ana odağı
James Best, The University of Melbourne, AU Henk Bilo, Isala Clinics, Zwolle, NL John Boltri, Wayne State University, Detroit, MI Thomas Buchanan, Univ of So California, LA, CA Paul Callaway, University of Kansas,Wichita, KS Bernard Charbonnel, University of Nantes, France Stephen Colagiuri, The University of Sydney, AS Samuel Dagogo-Jack, Univ of Tenn, Memphis, TN Margo Farber, Detroit Medical Center, Detroit, MI Cynthia Fritschi, University of Illinois, Chicago, IL Rowan Hillson, Hillingdon Hospital, Uxbridge, U.K. Faramarz Ismail-Beigi, CWR Univ, Cleveland, OH Devan Kansagara, Oregon H&S Univ, Portland, OR Davetli Değerlendirmeciler Ilias Migdalis, NIMTS Hospital, Athens, Greece Donna Miller, Univ of So California, LA, CA Robert Ratner, MedStar/Georgetown Univ, DC Julio Rosenstock, Dallas Diab/Endo Ctr, Dallas, TX Guntram Schernthaner, Rudolfstiftung Hosp, Vienna, AT Robert Sherwin, Yale University, New Haven, CT Jay Skyler, University of Miami, Miami, FL Geralyn Spollett, Yale University,New Haven, CT Ellie Strock, Int l Diabetes Center, Minneapolis, MN Agathocles Tsatsoulis, University of Ioannina, GR Andrew Wolf, Univ of Virginia Charlottesville, VA Bernard Zinman, University of Toronto, CA Professional Practice Committee, American Diabetes Association Panel for Overseeing Guidelines and Statements, European Association for the Study of Diabetes American Association of Diabetes Educators The Endocrine Society American College of Physicians