Optimal Vasküler Koruma. Diyabetik Nefropati

Optimal Vasküler Koruma Diyabetik Nefropati Renal Koruma Kardiyovasküler Riskin Azaltılması Dr. Celalettin Usalan Gaziantep Üniversitesi

Tip II Diyabet Seyri Sessiz nefropati KB da yükselme Diyabetik nefropati Hipertansiyon Mikroalbuminüri Glomerüler hiperfiltrasyon Proteinüri Renal progresyon (GFH da tedrici azalma) SDBY Kardiyovasküler hastalık M O R T A L İ T E 0 2 5 10 20 30 Diyabet başlangıcı Yıl

Diyabetik Hastada Renal Hastalık Diyabet, hipertansiyonla birlikte SDBH nın en sık sebebidir Proteinüri ve GFH da azalma SDBH riskini artırır

Kan Basıncı & SDBH Riski Relatif Risk 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 1,0 1,2 n=332.544 erkek 16 yıl takip 1.9* Optimal Normal Yüksek Normal 3.1* 6* 11.2* 22.1* Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 Kan Basıncı Evresi Klag MJ, et al. N Engl J Med., 1996

Proteinüri & SDBH riski SDBH risk 47,2 kat SDBH risk 13 kat Hallan SI, et al. JASN 2009; April

Albuminüri/GFH da azalma & SDBH riski GFH, mldk Risk artşı 45-60 30-44 15-29 6.7 18.8 65.7 Albuminüri + GFH< 60 ml/dk Risk artışı 570 kat N=69598, 10.5 yıl Hallan SI, et al. JASN 2009; April

Diyabetik Hastada Renal Hastalık Diyabet, hipertansiyonla birlikte SDBH nın en sık sebebidir Proteinüri ve GFH da azalma SDBH riskini artırır HT, DM birlikteliğinde KV olay riski belirgin olarak artar Proteinüri ve GFH da azalma KV olay riskinde daha fazla artışa neden olur

Kan Basıncı, Diyabet-KV risk RR 5-4- 3-2.33 4.1 2-1- 1 1,81 0- >120 120-129 130-139 DM Kan Basıncı, mmhg Am J Med. 2006;119(2):133

Albuminüri, böbrek fonksiyon bozukluğu & sağkalım UKPDS; Diyabetik Hastalarda 10 yıllık Sağkalım Nefropati yok % 87 Mikroalbüminüri % 70,8 Makroalbüminüri % 65,1 Plazma kreatinin yüksekliği & % 8,5 renal replasman tedavisi Kidney Int 2003:63;225

Renal Hastalık progresyon risk faktörleri Modifiye edilebilir Hipertansiyon Albuminüri/Proteinüri Dislipidemi Modifiye edilemez Yaş Irk Cinsiyet Hemoglobin A 1C Sigara Anemi Ca P0 4 Diyet (protein)

Böbrek Hasarını Önleme Kanıtlanmış tedaviler Sıkı KB kontrolü RAAS inhibisyonu Diyette protein kısıtlaması Kan şekeri kontrolü Retardation of Kidney Failure Applying Principles to Practice DCH Harris, GK Rangan Ann Acad Med Singapore 2005;34:16-23

Ortalama KB düşüşü- GFH da düşüşün yavaşlama hızı OKB (mmhg) 95 98 101 104 107 110 113 116 119 0 GFR (ml/dk/yıl) -2-4 -6-8 -10-12 -14 130/85 140/90 r = 0.69; P < 0.05 Tedavisiz HT Parving HH, et al. Br Med J. 1989. Moschio G, et al. N Engl J Med. 1996. Viberti GC, et al. JAMA. 1993. Bakris GL, et al. Kidney Int. 1996. Klahr S, et al. N Eng J. Med 1994. Bakris GL. Hypertension. 1997. Hebert L, et al. Kidney Int. 1994. The GISEN Group. Lancet. 1997. Lebovitz H, et al. Kidney Int. 1994. Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661.

HT da KB Hedefleri Kılavuzlarda* Hipertansiyon ve Yüksek Y Riskli Hastalarda Kan Basınc ncı Hedefleri Durum mmhg Komplike olmayan HT <140/90 Diyabetes mellitus <130/80 Kronik renal hastalık & <130/80 Yüksek risk** HT <130/80 &; > 1gr proteinüri hedef daha düşük * JNC 7; Joint National Committee 7 ADA; American Diabetes Association NKF; National Kidney Foundation ISHIB; International Society on Hypertension in Blacks 140/90 120/80 ** Kardiyovasküler hastalık öyküsü, geçici iskemik atak, hedef organ hasarı (sol ventrikül hipertrofisi, mikroalbuminüri), Kardiyovasküler hastalık, metabolik sendrom

KB hedefine ulaşmak için birden fazla antihipertansif ajan gereklidir Çalışma (Ulaşılan SKB) 1,2 ASCOT-BPLA 2 (136.9 mmhg) ALLHAT (138 mmhg) IDNT (138 mmhg) RENAAL (141 mmhg) UKPDS (144 mmhg) ABCD (132 mmhg) MDRD (132 mmhg) HOT (138 mmhg) AASK (128 mmhg) 1 2 3 4 Antihipertansif ilaçların ortalama sayısı 1. Bakris ve ark. Am J Med 2004;116(5A):30S 38S 2.Dahlöf ve ark. Lancet 2005;366:895 906

Diyabet-Hipertansiyon Optimal Kardiyorenovasküler Koruma Renin anjiotensin aldosteron sistem (RAAS) blokajı tedavinin temelidir + Çoğu hastada birden fazla antihipertansif gerekliliği Diüretik ve/veya kalsiyum kanal bloker ile kombinasyon

Böbrek Hasarını Önleme Kanıtlanmış tedaviler Sıkı KB kontrolü RAAS inhibisyonu Diyette protein kısıtlaması Kan şekeri kontrolü Retardation of Kidney Failure Applying Principles to Practice DCH Harris, GK Rangan Ann Acad Med Singapore 2005;34:16-23

Renin-Anjiotensin Aldosteron Sistemi Böbrek Anjiotensinojen Glomerüler Vazokonstriksiyon İnflamasyon Fibroz Renin ACE dışı yollar Ang I Kalp Hipertrofi Fibroz Vazokonstriksiyon ACE Aldosteron Ang II AT 1 Reseptörü Biyolojik etkiler Damarlar Hiperplazi hipertrofi İnflamasyon Oksidasyon Fibroz Beyin Vazokonstriksiyon Müller DN & Luft FC. 2006 dan adaptasyon

Anjiotensin II; Proteinüri, kronik böbrek hastalığı Mekanik stres Mezengial değişiklikler Oksidatif stres Proteinuri NF-κB aktivasyonu Adezyon molekülleri Kemotaktik faktörlers Hücre büyümesi Apoptozis TGF-β, CTGF PAI-1 Glomerüler kapiller basınç Single nephron GFH Anjiotensin II Makrofaj infiltrasyonu Renal hastalık Adapted from Berk B. 2001. Nefron kaybı Glomeruloskleroz & Tubulo-interstisyel fibroz

DM,HT & RAAS blokajı Anjiotensinojen Renin Ang I ACE inhibisyonu (ACE-i) AT1 reseptör anta. (ARB) ACE dışı yollar ACE X Aldosteron Ang II X AT 1 Reseptörü Biyolojik etkiler Müller DN & Luft FC. 2006 dan adaptasyon

RAAS inhibisyonu & Renal progresyon TRENDY LIFE-Diabetes DETAIL INNOVATION IRMA-2 MARVAL RENAAL AMADEO VIVALDI IDNT Type-2-Diabetes Hypertension Endothelial Dysfunction Micro Albuminuria Albuminuria Impaired Renal Function ESRD TRENDY DETAIL?? BENEDICT MICRO HOPE Kardiyovasküler hastalık Adapted from Mitch W.E., N Engl J Med 2004;351:1934 1936; Ruilope L.M., Acta Diabetol 2005;42:S33 S41;Schmieder R.E., J Hypertens Suppl 2006;24:S31 S35

RAAS blokajı & renoproteksiyon DNP RENAAL IRMA 2 IDNT DETAIL 0 Tedavisiz Los 50-100 mg Irb 300 mg Irb 300 mg Telm 40-80 mg -1 GFR Azalması (ml/dak/yıl) -2-3 -4-5 -6-7 -8 KB düşüşü + RAAS blokajı (10 mmhg düşüş) 4.5 yıl kazanım -4,4-4,9 (IDNT, RENAAL, AASK) -5,5-3,7-9 -10-9 Barnett AH. Acta Diabetol 2005; 42: S42-S49.

Daha ileri RAAS blokajı Anjiotensinojen Renin X Ang I ACE inhibisyonu (ACE-i) AT1 reseptör anta. (ARB) ACE dışı yollar ACE X Aldosteron Ang II X AT 1 Reseptörü X Yüksek doz ARB ACE-i+ARB ACE-i (ARB)+ Aldosteron antog. Biyolojik etkiler Direkt renin inhibisyonu Müller DN & Luft FC. 2006 dan adaptasyon

RAAS inhibisyonu & İdeal doz? Valsartan Reduction of Proteinuria (DROP) Hollenberg NK et al. J Hypertens. 2007 ;25:1921-1926

Doz arttıkça mikroalbuminüri azalma yüzdesi artar 0 160 mg 320 mg 640 mg Mikroalbuminüride değişim % -25-60 -51-49 Hollenberg NK et al. J Hypertens. 2007 ;25:1921-1926

Doz arttıkça normoalbuminürik hasta oranı artar Normoalbuminüriye ulaşan hasta oranı (%) 30 0 24.3* 19.2 12.4 160 mg 320 mg 640 mg p<0.021 Hollenberg NK et al. J Hypertens. 2007 ;25:1921-1926

Daha ileri RAAS blokajı ACE-i + ARB kombinasyonu? VAL - HeFT CHARM - Added VALIANT CALM I, CALM II COOPERATE IMPROVE ONTARGET/TRANSCEND

Daha ileri RAAS blokajı ACE-i + ARB kombinasyonu?

ONTARGET ve TRANSCEND Çalışma dizaynı ve sonlanım noktaları DM alt gurubuda içeren yüksek riskli hastalar ACE-i tolerasyonu Evet Hayır 3 hafta ONTARGET N=25,620 3 hafta TRANSCEND N=5,776 Telmisartan 80 mg Ramipril 10 mg Telmisartan 80 mg + Ramipril 10 mg Telmisartan 80 mg Plasebo İzlem süresi; 3.5-5.5 years Primer sonlanım Kardiyovasküler ve renal sonlanım Am Heart J. 2004;148:52-61 (A).

ONTARGET Renal 50 Albüminüride artış oranı 40 32 Yüzde (%) 30 20 25 22 10 0 Ramipril Telmisartan Kombine Lancet 2008; 372: 547 53

ONTARGET Renal Primer Renal Sonuç (Diyaliz, kreatininde artış ve ölüm) Lancet 2008; 372: 547 53

ONTARGET Renal Yüksek kardiyovasküler risk İleri yaş Düşük renal risk (<1 gr proteinüri) ACE-i + ARB?

Renin inhibisyonu (Aliskiren)

Aliskiren UACR anlamlı olarak daha fazla düşüş sağlar 24. haftada başlangıca göre ortalama UACR (%) 5 2 0 5 10 15 n=287 n=289 20 18 * Optimal tedavi + aliskiren 300 mg Optimal tedavi+ plasebo *p=0.0009 vs plasebo Parving et al. 2007

ALTITUDE; ALiskiren Trial In Type 2 diabetes Using cardio-renal Disease Endpoints Randomizasyon (n=~8600 hasta) Aliskiren 150 mg Aliskiren 300 mg günde tek doz Plasebo Konvansiyonel tedavi (ulusal kılavuzlara göre; ACE-İ veya ARB den herhangi birini içermeli) 4 12 hafta 4 hafta ~4 yıl* Çalışmaya alınacak üç yüksek riskli hasta kategorisinin her biri şöyle: (i) albüminüri (UACR >200 mg/g); (ii) mikroalbüminüri (UACR 20 <200 mg/g) ve egfr 30 <60 ml/dak/1.73m 2 ; veya (iii) KV hastalık geçmişi olan ve egfr 30 <60 ml/dak/1.73m 2 *ALTITUDE olaya dayalı bir çalışmadır. Parving H-H, et al. 2007 (Study 2337E)

Böbrek Hasarını Önleme Kanıtlanmış tedaviler Sıkı KB kontrolü RAAS inhibisyonu Diyette protein kısıtlaması Kanıt; MDRD, Kasiske Kan şekeri kontrolü Kanıt; DCCT; Tip I DM, UKPDS; Tip II DM Retardation of Kidney Failure Applying Principles to Practice DCH Harris, GK Rangan Ann Acad Med Singapore 2005;34:16-23

Böbrek Hasarını Önleme Faydalı olabilecek tedaviler Tuz kısıtlaması ACE-i veya ARB nin antihipertansif ve antiproteinürik etkisini artırır Lipid düşürücü tedavi Sigaranın bırakılması Aldosteron antagonisti Dihidropiridin grubu KKB den kaçınma

Tuz alımı RAAS blokajı; antihipertansif ve antiproteinürik etki

Diyabetik Nefropati gelecekteki tedaviler TGF-β inhibisyonu Protein C Kinaz inhibisyonu Bazal membran onarımı PPAR γ uyarılması Endotelin reseptör blokerleri Vitamin D

Diyabetik Nefropati patofizyoloji

TGF-beta inhibisyonu (Pirfenidone) & Diabetik nefropati Reversal of cardiac and renal fibrozis by pirfenidone And spironolactone in streptozotocin-diabetic rats. Miric G et all British Journal of Pharmacology, 2001 Deneysel modellerde; Pirfenidone; Antifibrotik Antiinflamatuar Kardiyak ve renal fibrozu önler

TGF-beta inhibisyonu (Pirfenidone) & Diabetik nefropati Pirfenidone in diabetic nephropathy Sharma K, Ix JH, Mathew AV, Cho M, Pflueger A, Dunn SR, Francos B, Sharma S, Falkner B, McGowan TA, Donohue M, Ramachandrarao S, Xu R, Fervenza FC, Kopp JB. J Am Soc Nephrol. 2011 Jun;22(6):1144-51. Epub 2011 Apr 21. Randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma n= 77 Albuminüri ve GFH 20-75 ml/dk 1 yıllık izlem Primer sonlanım; GFH hızında değişim Grup 1 (n=26); Plasebo Grup 2 (n=26; pirfenidone 1200 mg/gün Grup 3 (n=25); pirfenidone 2400 mg/gün

TGF-beta inhibisyonu (Pirfenidone) & Diabetik nefropati GFH da değişim (ml/dk) 5-4- 3-2- 1-0- -1- -2- -3- -4- -5- Plasebo -2.2 +3.3 1200 mg/gün 2400 mg/gün -1.9 J Am Soc Nephrol. 2011 Jun;22(6):1144-51. Epub 2011 Apr 21.

Protein C Kinaz inhibisyonu (Ruboxistaurin) The effect of ruboxistaurin on nephropathy in type 2 diabetes Diabetes Care, 2005 Tasarım: Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü deneme Hastalar: Tip 2 diyabetik ve proteinürik 123 kişi İlaç: Ruboxistaurin 32 mg/gün Süre: 1 yıl Son Nokta: Albümin / kreatinin oranında değişim,gfr de değişim Ruboxistaurin 32 mg/gün ile; Üriner albumin/keratinin oranında azalma (26 vs -121) GFH da daha az azalma (-4.8 vs -2.5)

Protein C Kinaz inhibisyonu (Ruboxistaurin) The effect of ruboxistaurin on urinary TFG-β in patients with diabetic nephropathy and type 2 diabetes Diabetes Care, 2007 Tasarım: Randomize, çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışma Hastalar: Tip 2 diyabetik İlaç: Ruboxistaurin 32 mg/gün Son Nokta: idrarda TDF-β atılım Ruboxistaurin 32 mg/gün ile; İdrar TGF-β/kreatinin oranı; ruboxistaurin vs plasebo (19 vs 43) (p>0.005)

Bazal membran onarımı (Sulodexide) Heparin benzeri oral alındığında antikoagülan etkisi olmayan glukozaminoglikan 135 tip 2 DM Mikroalbuminürik ACE-i/ARB ACE-i/ARB 200 mg sulodexide ACE-i/ARB 400 mg sulodexide 6 ay izlem A/K <20/1 veya albuminüride > % 50 azalma Collabrotative study group, 2005

Bazal membran onarımı (Sulodexide) % 35-30- 25-20- 15-10- 5-0- Primer sonlanım Plasebo 200 mg sulodexide 400 mg sulodexide Normoalbuminüri Albuminürde > % 50 azalma Collabrotative study group, 2005

PPAR-γ stimülasyonu (thiazolidinedionlar) Kan şekeri kontrolü Kan basıncı kontrolü TG düzeyinde düşme HDL düzeyinde artış Antiinflamatuar etki Antifibrotik etki PAI-1 düzeyinde azalma

PPAR-γ stimülasyonu (thiazolidinedionlar) Thiazolidinediones ameliorate diabetic nephropathy via cell-cycle dependent mechanisms Daibetes, 2006 İnsan ve hayvan çalışmalarında; Albuminüri ve proteinüride azalma Protection of the kidney by thiazolidinediones; an assessment from bench to bedside Kidney Int 2006 Serum kreatinin artışı ve SDBY ni inceleyen sonucu açıklanan çalışma yok PPAR-γ agonist, rosiglitazone, protects against nephropathy and pancreatic islet abnormalities in Bu zucker bağlamda fatty rats devam eden çalışma var Diabtes, 1998

Vitamin D & diyabetik nefropati Hiperglisemi Hemodinamik değişiklikler RAS TGF-β Glomerüler volüm Mezengial proliferasyon (-) VDR (-) Glomerüloskleroz 1,25 VD Tüboluinterstisyel fibrozis

Diyabetik nefropati tedavi hedefleri Sıkı KB kontrolü; <130/80 mmhg (<125/75mmHg) RAS inhibisyonu (mutlak) Kombinasyon çoğu zaman gerekli Antiproteinürik etki <300 mg/gün Rezidüel renal risk; RAS inhibisyonu Yüksek doz RAS ACE-i + ARB, renin inhibisyonu, aldosteron antagonisti Patofizyolojik tedavi yaklaşımları GFH nın kaybında azalma <2ml/dak/yıl Sıkı kan şekeri kontrolü HgA1c<6.5-7.0 Lipid düşürücü tedavi LDL-k < 100 mg/dl Seçilmiş vakalarda diyette protein kısıtlaması Klinik deneyim