REİRRADİASYON VE SİTOKSİK AJANLARIN BİRLİKTE KULLANIMI

REİRRADİASYON (ReRT) Baş Boyun Kemik metastazları GBM Meme Gastrointestinal

Baş Boyun Kanserleri (BBK) BB kanserlerinin >%70 i tanıda E3-4 Tedaviye rağmen Lokorejyonel başarısızlık Rekürren hastalık İkincil primer Tedavisiz rekürren BBK ortalama sağkalımı 5 ay

DAHA ÖNCE RT ALMIŞ HASTALARDA REKÜRRENS TEDAVİSİ Cerrahi: Sınırlı hastada küratif rezeksiyon KT: Palyatif amaçlı Median SK 5-6 ay ReRT+/- KT: Kür potensiyeli en yüksek Normal doku yan etkisi fazla

Reirradiasyon +/- KT Daha önce RT almış unrezektabl rekürren BBK Tedavi sonuçlarını arttırma gerekliliği Daha etkin bir tedavi stratejisi: rert cevabını potensiyel olarak arttırabilecek eş zamanlı KT-reRT uygulanması Yüksek doz rert (cevap oranlarının artması ve GSK ve PSK a pozitif etki)

Reirradiasyon serilerinde kullanılan ajanlar Cisplatin, Carboplatin Dosetaksel, Paklitaxel Lomustin, Bendamustin Gemcitabin Hydroksiüre 5FU, Kapesitabin Topotekan Hedefe yönelik ajanlar

TOKSİSİTE

TOKSİSİTE AKUT Hematolojik, mukozal, cilt Spencer SA, 1999 Hematolojik, mukozal, cilt Schaefer U, 2000 Mukozal De Crevoisier R, 2001 Mukozal, hematolojik, Larengeal Mukozal, hematolojik, bulantı, kusama Mukozal, cilt, aspirasyon pnomonisi Akut toksisiteye bağlı 5 ölüm Spencer SA, 2001 Kramer NM, 2005 Cohen EE, 2007 Langer CJ, 2007 Hematolojik Bottke D, 2007 Disfaji ve aspirasyon Rusthoven KE, 2010 Mukozal, cilt, hematolojik Nagar YS, 2004 GEÇ Oral trismus, jugular venöz tromboz, cerebral osteoradyonekroz, cervical fibrozis Schaefer U, 2000 De Crevoisier R, 2001 Ölüm Spencer SA, 2001 Karotis hemorajisi Salama JK, 2006 Karatis rüptüre bağlı ölüm Cohen EE, 2007 Karotis rüptürüne bağlı 3 ölüm Karotis hemorajisi, osteoradyonekroz 5 geç ölüm (2 aspirasyon, 1 orofarengeal hemoraji ve 1 infeksiyoz nedenli) Langer CJ, 2007 Rusthoven KE, 2010 Sher DJ, Cancer. 2010

TOKSİSİTE

UYGUN HASTA SEÇİMİ Janot et al, 2008

UYGUN HASTA SEÇİMİ

Definitif RT uygulanmış Rekürren BBK de The American College of Radiology (ACR) ReRT uygunluk kriterleri 2011 Red Journal Hasta değerlendirmesi ve rert BB onkoloji takımı olan rertye bağlı gelişen toksisiteleri yönetebilecek kaynak ve deneyimi olan bir merkezde yapılmalı Performans durumu iyi olan önceki tedaviye bağlı ciddi yumuşak doku veya kemik toksisitesi olmayan, uzak metastazı olmayan hastalar olasılıkla ReRT den faydalanır

Definitif RT uygulanmış Rekürren BBK de The American College of Radiology (ACR) ReRT uygunluk kriterleri En az 50-60 Gy 1.5 Gy BİD Continous RT ve gecikmiş konkomittant boost Standart fraksiyonasyon

Definitif RT uygulanmış Rekürren BBK de The American College of Radiology (ACR) ReRT uygunluk kriterleri BBK hastaların değerlendirilmesi Yeniden evreleme tetkikleri Detaylı öykü Yaşam beklentisi değerlendirilmesi Önceki RT detaylarına erişim Komorbiditeler Performans durumu Konuşma ve yutma fonksiyonu Önceki tedavi sekelleri ( fibrozis, karotid stenozu, osteoradyonekroz, diğer ciddi toksisiteler)

Concomitant chemotherapy and reirradiation as management for recurrent cancer of the head and neck. Spencer SA, Am J Clin Oncol. 1999 22(1):1-5 35 inoperable rekürren BBK, önceden definitive RT almış, retrospektif 40/2 Gy + 300 mg/m2 5-FU IV bolus, ve 2 g HU oral (5 gün) 48/1.2 Gy BID, 300 mg/m2 5-FU IV bolus, ve 1,5 g HU oral (5 gün) 60 Gy total (1.5 Gy BID), 300 mg/m2 5-FU IV bolus, ve 1,5 g HU oral (5 gün) Tüm rejimlerde tedavi 1,3,5, ve 7. haftalarda verilmiş. Akut toksisite sıklıkla hematolojik ve düşük HU dozu ile daha az Akut mukozal and cilt toksisitesi tüm rejimlerde kabul edilebilir 12 ay ve üzeri yaşayan 4/14 hastada geç toksisite (RTOG <Gr3 ) 15/35 tam cevap ve 11/35 kısmi cevap Median SK 10.5 ay Gruplar arasında tedavi cevabı veya median SK farkı anlamlı değil SONUÇ: Kabul edilebilir akut toksisite ve minimal geç etki

Recurrent head and neck cancer: retreatment of previously irradiated areas with combined chemotherapy and radiation therapy-results of a prospective study. Schaefer U, Radiology. 2000 216(2):371-6 32 hst, EXRT(2 Gy/gün) + eş zamanlı HU (1.5 g/gün oral) ve 5FU(300 mg/m2/gün bolus), takiben 9 gün ara Kümülatif yumuşak doku dozu 110 Gy oluncaya kadar kürlere devam SONUÇ: median 18 aylık izlemde, 3 hst canlı, 29 hst ölü 1y GSK 39%. Genel cevap 41% (13 hst) 3 hst gr 3 mukozit yada dermatitis, 3 hst gr 3 yada 4 nötropeni 3 hst gr 3 geç yan etki (oral trismus, jugular ven trombozu, cerebral stroke) SONUÇ: Eş zamanlı 5FU ve HU infüzyonu ve lokal RT uygulanabilir. Çoğu hastada kısa dönemli az hastada ise uzun dönemli kontrol

Recurrent head and neck cancer: retreatment of previously irradiated areas with combined chemotherapy and radiation therapy-results of a prospective study. Schaefer U, Radiology. 2000 216(2):371-6

Full dose reirradiation combined with chemotherapy after salvage surgery in head and neck carcinoma. De Crevoisier R, Cancer. 2001 1;91(11):2071-6 1991-1996, 25 hst rekürren yada ikinci primer Kurtarma cerrahisi sonrası rekürrens riski yüksek (cerrahi sınır + ve/veya kapsüler rüptür ile birlikte pozitif LN olan) hastalarda KTreRT Önceki RT dozu > 45Gy 60 Gy/2Gy +eş zamanlı HU ve 5FU Median total kümülatif doz 118 Gy. rert sonrası median izlem 66 ay Grade 3 mukozit % 40 ve grade 4 mukozit %12 ReRT sonrası 16% osteoradyonekroz, 40% Gr 2-3 servikal fibrozis Başarısızlık: Lokal (n=9), LN (n=2), lokal ve LN (n=1), metastatik (n=4) rert sonrası 4 y SK %43 SONUÇ: Kabul edilebilir toksisite ile uygulanabilir ve 5y SK rölatif iyi

RTOG 96-10: reirradiation with concurrent hydroxyurea and 5-fluorouracil in patients with squamous cell cancer of the head and neck. Spencer SA, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;51(5):1299-304 RT: 1.5-Gy BID, fraksiyonlar arası süre > 6 saat, KT: 1 kür 5 gün olmak üzere toplam 4 kür, kürler arası 1 hf ara Her günkü 2. fraksiyondan önce 1.5 g HU ve 300 mg/m2 5-5FU IV bolus Önceki median RT dozu 61.2 Gy. 79% hastada planlanan 4 kür verilebilmiş Mukozit Nötropeni Akut farengial Ölüm Gr 3 %14 Gr 4 %5 Gr %93 Gr 4 %10 Grade 5 %7 Gr 3 %17 6 hasta tedaviye bağlı 2 hasta tümörden hemoraji nedenli eks (trombositopeni olmadan)

RTOG 96-10: reirradiation with concurrent hydroxyurea and 5-fluorouracil in patients with squamous cell cancer of the head and neck. Spencer SA, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001;51(5):1299-304 1 yıllık SK: Önceki RT den > 3 yıl sonra RT alanlarda 48%, <3 yıl içinde RT alanlarda ise 35% (p =0.017). 2. primeri olanlarda 54% rekürrensi olanlarda 38% (p = 0.083) SONUÇ: Daha önce ışınlanmış Skuamoz hücreli BBK seçilmiş hastalarda rert ve eş zamanlı KT uygulanabilir bir yaklaşımdır. Medyan ve 1 yıllık SK oranlarını literatürde belirtilen sistemik KT çalışmalarıyla kıyasla arttırır

Final report of RTOG 9610, a multi-institutional trial of reirradiation and chemotherapy for unresectable recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Spencer SA, Head Neck. 2008, 30(3):281-8. 79/86 hasta analiz edilmiş Gr 4 akut toksisite %17.7 ve gr 5 akut toksisite %7.6 Grade 3 geç toksisite 19.4% ve grade 4 geç toksisite %3.0 2-5 yılda gr 3-4 geç etki kümülatif insidansı 9.4% 2-5 yıl kümülatif grade 4 insidansı %3.1 2y SK %15.2 ve 5y SK %3.8 İlk RT den sonra >1 yıl geçmiş olanlarda SK daha iyi (median SK 9.8 ay ve 5.8 ay; p =.036) Verilen doz ve GSK arasında ilişki bulunamamış 3 hst 5. yılda halen sağ SONUÇ: akut ve geç toksisteler kabul edilebilir düzeyde

Chemo-reirradiation in Persistent/Recurrent Head and Neck Cancers, Nagar YS, Jpn J Clin Oncol 2004;34(2)61 68 1991-1999 33 lokorejyonel persistant/rekürren BBK, KT-reRT Median rert dozu 34 Gy (range, 12 50 Gy) Median kümülatif RT dozu 104 Gy (range, 72 124 Gy) Median KT (Cisplatin+/- 5FU) siklusu 4 Grade 2/3 mukozit %10, dermatitis %7, nötropeni %3 %83 cevap var, %31 tam cevap Tam cevap verenlerin hepsinde kümülatif RT dozu 100 Gy. Başlangıçta yalnızca RT alanlarda KT-reRT ye tam cevap %54 Başlangıçta yalnızca RT alanlarda HSK(P = 0.01) ve GSK(P = 0.008) daha iyi Kurtarma tedavisi sonrası median GSK 9 ay, 1y SK %41 and 2y SK %12 SONUÇ: KT-reRT uygulanabilir ve etkin ancak hasta seçimi önemli ReRT dozu önemli ve kümülatif doz ise 100 Gy olmalı

Twice-daily reirradiation for recurrent and second primary head-and-neck cancer with gemcitabine, paclitaxel, and 5-fluorouracil chemotherapy. Milano MT, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 ;61(4):1096-106 Daha önce RT almış 29 hst, rekürren yada ikinci primer BBK RT (1.5-Gy BID) ve eşzamanlı KT (Gemcitabine, paklitaksel, 5FU) 12 hst rert öncesi cerrahi rezeksiyon yapılmış RT dozu: Ölçülebilir tümörü olanlarda (2 hst) median 72 Gy Ölçülebilir tümörü olmayanlarda (10 hst) 61 Gy Kümulatif RT dozu 74.4-156.4 Gy (mean, 125.7 Gy, median, 131.0 Gy) Median izlem 19.1 ay (yaşayanlarda 50.9 ay), 5y GSK %34.5, LRK %54.5 5y GSK :Ölçülebilir tümör varsa %26.3, yoksa %50.0 (p =0.14) 5y LRK: Ölçülebilir tümörü varsa 45.1%, yoksa %70 (p = 0.31) Ölçülebilir hastalık ve RT dozu GSK ve LRK için anlamlı Geç toksisite 14 hstda değerlendirilmiş (Gr 4-5 (3 h), Gr 2-3 (8h), Gr 0-1 (3 h) SONUÇ: Agresif ReRT ve KT artmış toksisite ile beraber uzun dönem kür şansı sağlar. KT-reRT öncesi cerrahi rezeksiyon hastalık kontrolü ve SK ı arttırır

Toxicity and outcome analysis of patients with recurrent head and neck cancer treated with hyperfractionated split-course reirradiation and concurrent cisplatin and paclitaxel chemotherapy from two prospective phase I and II studies. Kramer NM Head Neck. 2005 ;27(5):406-14 1996-2002, Prospektif Fox Chase faz 1 ve faz 2 çalışmasının sonuçları KT-reRT, 38, lokal rekürren unrezektabl skuamoz hücreli BBK Önceki median RT dozu: 64.2 Gy rert: Hyperfraksiyone split kurs KT: Cisplatin ve paclitaxel Median izlem 10 ay Median SK 12.4 ay, aktuaryal 1y SK: %50 ve 2y SK: %35 %63 lokal progresyon ve hepsi RT sahası içinde Aktuaryal 1y PSK %33, progresyona kadar geçen süre median 7.3 ay Akut gr 3-4 toksisite: nötropeni, bulantı, kusama mukozit SONUÇ: eş zamanlı KT-reRT seçilmiş hastalarda uzun dönemli LRK sağlar, ancak geç toksisite önemli Yalnızca rekürrens bölgesi ReRT almalı

Long-term outcome of concurrent chemotherapy and reirradiation for recurrent and second primary head-and-neck squamous cell carcinoma. Salama JK, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64(2):382-91 7 ardışık Faz1-2 çalışmada tedavi edilen 304 kötü prognozlu belirgin metastazı olmayan BBK hastalardan daha önce ışınlanmış 115 hasta 49/115 hst cerrahi rezeksiyon sonrası median 4 kür KT-reRT 66/115 cerrahi yapılmamış olanlarda median 5 kür 5FU ve HX 5FU HU rert (n=14) 5FU HU cisplatin rert (n=23) 5FU HU paklitaksel - rert(n=42) 5FU- gemcitabine paklitaksel (n=26) 5FU HU irinotecan rert (n=10) Kümülatif RT dozu 131 Gy

Long-term outcome of concurrent chemotherapy and reirradiation for recurrent and second primary head-and-neck squamous cell carcinoma. Salama JK, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64(2):382-91 Yaşayan hastalarda median izlem 67.4 ay Median GSK 11ay ve PSK 7 ay 3y GSK %22, PSK %33, LRK %51, UMSK %61 GSK, PSK,ve LRK için bağımsız prognostik faktörler rert dozu, 3 ajanlı KT (cisplatin, paklitaxel, veya gemcitabinli rejimler) protokol öncesi cerrahi 3 ajanlı KT UMSK için prognostik faktör 19 hst tedavi toksisitesi nedeniyle eks (5 tanesi karotis hemorajisi) SONUÇ: Trimodal (cerrahi, eş zamanlı KT-reRT ) potansiyel uzun dönem SK sağlayabilir ancak toksisite ve optimal rejimin bilinmemesi nedeniyle rert klinik çalışmalar içinde verilmeli

Phase I trial of tirapazamine, cisplatin, and concurrent accelerated boost reirradiation in patients with recurrent head and neck cancer. Cohen EE, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;67(3):678-84. Önceden RT almış rekürren 25 BBK rert ile eş zamanlı TPZ (260 mg/m2) ve cisplatin (50mg/m2) 1, 3, ve 5.hf rert (72 Gy, 42 fraksiyon 6 hf) Gr 3 dermatitis (20%), gr 3 mukozit (40%) Doz sınırlayıcı toksisite 1 hst (aspirasyon pnomonisi) Tedaviye bağlı 4 ölüm (2 tanesi tedavi bittikten sonra karotis arter rüptürüne bağlı ) Median GSK 14 ay, aktuaryal 1-y SK %56, 2y SK %27 SONUÇ: ReRT + eş zamanlı KT uygulanabilir ve önemli bir kısım hastada uzun dönem SK sağlar

Phase I trial of radiochemotherapy with bendamustine in patients with recurrents quamous cell carcinoma of the head and neck, Bottke D, Strahlenther Onkol. 2007, 183(3):128-32. 13 hasta rekürren BBK Başlangıçta KRT almış RT dozu: 30.6/1.8Gy KT: Bendamustin 1.ve 2. günde 4 haftada bir median 3 kür (1-6) SONUÇ: Akut hematolojik toksisite tolerable

Phase II study of low-dose paclitaxel and cisplatin in combination with split-course concomitant twice-daily reirradiation in recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck: results of RTOG Protocol 9911. Langer CJ, J Clin Oncol. 2007;25(30):4800-5 2000-2003, 105 rekürren BBK yada ikinci primer (23%) 1.5 Gy BID x 5 gün 2 haftada bir 4 kür cisplatin 15mg/m2/gün IV x 5 gün + paklitaxel 20mg/m2/gün IV x 5 gün ikinci primerlerin %40 ı oropharynx ve %27 si oral kavite Önceki median RT dozu 65.4 Gy %74 hasta KT sini tamamlamış >gr 4 akut toksisite %28, > gr 4 akut hematolojik toksisite %21 8 hst (%8) tedaviye bağlı eks (5 akut, 3 geç (2/3 karotis hemorajisi)) Median SK 12.1 ay, 1 y SK %50.2, 2 yıllık SK %25.9 SONUÇ: Gr 5 toksisite insidansının yüksek olmasına rağmen tek başına KT ye kıyasla 1 ve 2 yıllık SK daha yüksek

Reirradiation with alternating docetaxel-based chemotherapy for recurrent head and neck squamous cell carcinoma: update of a single-center prospective phase II protocol. Berger B,Strahlenther Onkol. 2010 May;186(5):255-61. 27 hasta, 40.0 Gy split kurs rert, 3 kür alterne docetaxel 50 mg/m2 (1.gün) ve cisplatin 15 mg/m2 (2-5 günler) 30 hasta konkomittant boost ile 49.6 Gy Median GSK 13.4 ay, 1y GSK %52, 2-y GSK %24 Median LRK süresi 9.6 ay actuarial 2y UM sız SK %55 Konkomittant boost kolunda median GSK daha fazla (17.4 e karsın 9.4 ay p = 0.039). Gruplardan bağımsız olarak ciddi tedavi ile ilişkili toksisiteler hastaların 1/3 ünde oluşmuş SONUÇ: Uygulanan KT-reRT protokolünde yüksek doz rert etkili ve güvenli

Chemoreirradiation for recurrent salivary gland malignancies. Pederson AW, Radiother Oncol. 2010 Jun;95(3):308-11. 1986-2007, hasta locorejyonel rekürren salivary gland cancer parotis (n=6), minor salivary (n=6), submandibular (n=2) Maksimal cerrahi sonrası Adjuvant 5-FU ve HU-bazlı KT+1.5Gy BID veya 2Gy/gün rert. Her KT-reRT siklusu 5 gün ardından 9 gün ara Median rert dozu 66Gy (R 30-72Gy) Önceki RT ile arasındaki mean süre 48 ay Median izlem 18 ay ( 2-125), yaşayanlarda 41 ay 1y LRK %72.2 ve 3 y LRK %51.6 Actuaryal 3y GSK %35.7, 5y GSK %26.8 Trakeostomi 2 hst, besleme tübü 8 hst SONUÇ: Eşzamanlı KT ve rert LRK için umut vaat etmekte

TEDAVİ SONUÇLARI ReRT sonrası rekürrenslerin nerdeyse tamamı yine GTV nin olduğu bölgede The pattern of failure after reirradiation of recurrent squamous cell head and neck cancer: implications for defining the targets. Popovtzer A, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;74(5):1342-7. ede Yalnızca rekürrens bölgesi ReRT almalı Toxicity and outcome analysis of patients with recurrent head and neck cancer treated with hyperfractionated split-course reirradiation and concurrent cisplatin and paclitaxel chemotherapy from two prospective phase I and II studies. Kramer NM Head Neck. 2005 ;27(5):406-14

TEDAVİ SONUÇLARI

Prognostic factors in patients with recurrent head and neck cancer treated with reirradiation. Krstevska V, J BUON. 2008 Jul-Sep;13(3):369-76. 65 lokal/lokorejyonel rekürren BBK, 1999-2004 GSK (univariate analiz) KPS PSK (univariate analiz) KPS rert cevabı * rert cevabı * rert dozu * Hastalıksız süre Bşlangıç tm yerleşimi Kümülatif RT dozu rert dozu Hastalıksız süre * Multivariate analizde de anlamlı bağımsız faktör

Toxicity and survival outcomes of hyperfractionated split-course reirradiation and daily concurrent chemotherapy in locoregionally recurrent, previously irradiated head and neck cancers. Head Neck. Watkins JM, 2009 31(4):493-502. Retrospektif 1998-2006, 39 hasta RRT önceki RT den median 2.3 yıl (0.5-19) sonra Yaşayanların median izlemi olan 24.5 ayda (3-63.9), 10 hasta hastalıksız yaşıyor Median SK 19.0 ay 1 y GSK % 60.1 2 y GSK % 45.1 3 y GSK % 22.7 GSK artışı Total RT dozu Tamamlanan KT siklusları Klinik cevap Erkek cinsiyet RRT sonrası en sık rekürrens yerleşimi lokorejyonel SONUÇ: RRT uzun dönemli SK sağlayabilir.

TEDAVİ SONUÇLARI Nagar, 2004

Efficacy and toxicity of reirradiation using intensity-modulated radiotherapy for recurrent or second primary head and neck cancer. Sher DJ, Cancer. 2010 ;116(20):4761-8. 35 hasta 2004-2008 Rekürren oral kavite (4 hst), larenks/hipofarenks (13 hst), orofarenks (7 hst), nazofarenks (2 hst), ve boyun (9 hst) Median rert 60 Gy IMRT Tüm hastalar eş zamanlı KT Median izlem 2.3 yıl 2y GSK %48 ve LRK %67 %91 en az akut gr 1 ve %46 geç gr 3 4 hasta (%11) hastalık bulgusu yokken geç ölüm, (2 aspirasyon, 1 orofarengeal hemoraji ve 1 infeksiyoz ölüm) SONUÇ: Agresif KT-reRT (IMRT) uygulanabilir Önceki yayınlara kıyasla favorable SK sonuçları verir Ancak artmış LRK önemli geç komplikasyon riski taşır

Continuous-course reirradiation with concurrent carboplatin and paclitaxel for locally recurrent, nonmetastatic squamous cell carcinoma of the headand-neck. Kharofa J, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012):690-5. 38 nonmetastatik skuamöz hücreli BBK (%66 orofarengeal veya laryngeal) Daha önce > 45 Gy, IMRT/ 3D Haftalık eş zamanlı carboplatin (AUC2) ve paclitaxel (30-50 mg/m 2 ) Median rert dozu 60 Gy (54-70 Gy) Acute toxicity: nötropeni Gr 2 (5%), Gr 3 (15%), trombositopeni Gr 1/2 (8%) %50 hastada KT dozlarına mudahale,%8 hst RT ye ara izlemde%68 hastada gastrostomi tupü takılmış Geç toksisite 6 hst (16%): 1 trakeoözefagial fistül, 1 faringokütanöz fistül, 3 osteoradyonekroz, ve 1 lingual arteriel kanama 3 boyutlu konformal RT alanlarda 44% daha sık anlamlı geç toksiste IMRT ye kıyasla 7% (P=0.05). Progresyona kadar geçen süre 7 ay median GSK 16 ay, 1 y GSK= 54%, 3 y GSK= 31%, 5 y GSK= 20% SONUÇ: Konformal reirradiation ve haftalık eş zamanlı paclitaxel ve carboplatin kabul edilebilir toksisite ile beraber potensiyel küratif bir seçenek sunar

FAZ 3 ÇALIŞMALAR!!!

İndüksiyon KT Teorik avantajlar İndüksiyon KT ye cevabı kötü olan hastalarda rert verilmez, refraktör hastalık erkenden tespit edilir Başlangıçtaki küratif RT den sonraki 6 ay içinde gelişen rekürrenslerde indüksiyon KT verilmesi rert öncesinde ilk RT den kaynaklanan normal doku toksistesinin iyileşmesine olanak sağlar rert öncesi verilen sistemik dozdaki indüksiyon KT ile UM riski azaltılabilir rert sırasındaki akselere proliferasyonu azaltabilir çünkü daha önce ışınlanmış sahalarda meydana gelen rekürrensler akselere repopolasyonla meydana gelen klonlardan oluşabilir

İndüksiyon KT İndüksiyon KT (pemetrexed ve gemsitabin) +/- cerrahi + KT (pemetrexed ve carboplatin)-rert SONUÇ: indüksiyon KT ye cevap verenlerde GSK daha iyi Phase II trial of pemetrexedbased induction chemotherapy followed by concomitant chemoradiotherapy in previously irradiated patients with squamous cell carcinoma of the head and neck. Villaflor VM, Ann Oncol 22:2501-2507, 2011

İndüksiyon KT Lokal rekürren Nazofarenks, BRT/cerrahiye uygun olmayan lokal rekürren 20 hasta (2001-2003) KRT (IMRT) Rekürrens T evreleri: 5% rt2, 30% rt3, and 65% rt4. Indüksiyon KT (3 kür): Cisplatin 40 mg/m2 ve gemcitabine 1.25 g/m gün 1 ve 8 Hematolojik toksisite hafif : 55% gr 3, 5% gr 4 nötropeni, 5% gr 3 trombositopeni KT sonrası 15 (75%) hstada parsiyel cevap 17 hst EXRT 1 hst SRS Median14.5 aylık izlemde 55% hst lokorejyonal progrese ve 45% hst eks 1y lokorejyonel PFS 63%, Lokal PFS 68% ve GSK80% rt2-3 olanlarda 1 y LK rt4 olanlardan anlamlı daha iyi (100% ve 52%). SONUÇ: Cisplatin ve gemcitabine kombinasyonu tolerabl ReRT öncesi indüksiyon KT sonuçları arttırabilir Induction chemotherapy with cisplatin and gemcitabine followed by reirradiation for locally recurrent nasopharyngeal carcinoma. Chua DT, Am J Clin Oncol. 2005 Oct;28(5):464-71.

Reirradiasyon ve hedefe yönelik ajanlar Çoğu çalışmada anti-egfr inhibitörleri kullanılmış ve beklenmedik yan etki görülmemiş Bevasizumab: tromboz, fatal stroke, kanama, riskini arttırabilir VEGFR ile ciddi kanama riski açısından endişe doğurur ama görülen fatal kanama diğer rert serileriyle benzer Genelde konvansiyonel KT-reRT çalışmalarıyla kıyaslabilir düzeyde etkinliğe sahipler

Reirradiasyon ve hedefe yönelik ajanlar 1y SK %40-%66 arasında Wong et al, 2012

Salvage stereotactic reirradiation with or without cetuximab for locally recurrent head-and-neck cancer: a feasibility study. Comet B, (Fransız çalışması) Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 1;84(1):203-9. İnoperable rekürren, veya yeni bir primer tümor ReRT dozu 36Gy/ 6Gy Skuamoz hücreli olanlara eş zamanlı cetuximab 15 hst eşzamanlı cetuximab ve 1 hst cisplatin Ortalama izlem 25.6 ay 34 hastada tm cevabı değerlendirilmiş Ortalama genel SK 13.6 ay ve cevap oranı 79.4% (15 tam cevap, 12 parsiyel cevap) 4 hst Gr 3 toksisite SONUÇ: SBRT +/- cetuximab daha önce ışınlanmış hastalarda iyi bir cevap oranıyla etkili bir kurtarma tedavisidir. Kritik yapılara dikkat edildikten sonra akut toksisiteler de kabul edilebilir düzeydedir.

Initial results of a Phase I dose-escalation trial of concurrent and maintenance erlotinib and reirradiation for recurrent and new primary head-and-neck cancer. Rusthoven KE, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 15;78(4):1020-5. Rekürren yada yeni primer 14 BBK, İlk RT den sonra >6 ay, 3 ardışık grup Grup I (3hst): Günlük 100 mg erlotinib + RRT (61.6 Gy in 28 fractions) Grup II (4hst): Günlük 150 mg erlotinib + RRT (61.6 Gy in 28 fractions) Grup III (7hst): Günlük 150 mg erlotinib + RRT (66 Gy in 30 fractions) RRT den hemen sonra günlük 150 mg erlotinib başlanıp 2y yada hastalık progrese oluncaya kadar yada doz sınırlayıcı (Gr 4-5 veya rert de >7 gün gecikme) toksisite oluncaya kadar devam edilmiş. Median izlem 8.4 ay, yaşayanlarda ise 15,1 ay Grup III 1 hst doz sınırlayıcı toksisite (Gr3 disfaji-aspirasyon nedenli RT de >7g geçikme) Gr 4 acute toksisite olmamış, 3/9 hastada akut Gr 3 toksisite Devam tedavisi sırasında Erlotinibe bağlı > Gr 3 toksisite olmamış 1 hst ReRT den 6 ay sonra Gr 5 karotid hemoraji, 1 hst Gr 3 osteoradyonekroz SONUÇ: ReRT (66 Gy in 2.2 Gy fractions) + erlotinib (150 mg daily) eşzamanlı ve devam tedavisi uygulanabilir

Reirradiation with cetuximab in locoregional recurrent and inoperable squamous cell carcinoma of the head and neck: feasibility and first efficacy results. Balermpas P, Alman Çalışması, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;83(3):e377-83. 18 inoperable rekürren skuamöz hücreli BBK Daha önce adjuvan ya da definitive RT ve eşzamanlı yada ardışık cisplatin-bazlı KT almışlar 3 hastada cetuximaba bağlı grade 3 akneiform rash 5 hastada geç toksisite grade 3 trismus 1 hastada grade 3 bakteriyel salivary gland inflamasyonu Genel cevap oranı %47. Median overall SK 8.38 ve PFS 7.33 ay 1 yıllık GSK %44 1 yıllık LK %33 SONUÇ: Rekurren ve inoperable BBK da cetuximab ile kombine rert uygulanabilir bir yöntem ve konvansiyonel KT ye göre daha az toksik görünmekte

RADYOPROTEKSİYON Effects of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and amifostine in spinal cord reirradiation. Nieder C, Strahlenther Onkol. 2005 181(11):691-5. Ratlarda cervical spinal kord ışınlanmış RRT ile beraber insulin-like growth factor-1 (IGF-1) ve amifostin Radyasyon myelopatisi rert ile beraber IGF-1 ve amifostin alanlarda almayanlara göre daha geç Ortalama 218g ve 314 gün, (19 Gy; p = 0.11) Ortalama 104 ve 186 days (21 Gy; p = 0.002) ED(50) 18.2 ve 19.4 Gy (p = 0.15) IGF-1 ve amifostine kullanımı tm indüksiyonunu yada ölümü tetiklememiş. SONUÇ: Tek doz RT ile ED(50) de yaklaşık %7 lik artış

RADYOPROTEKSİYON Pilot study of postoperative reirradiation, chemotherapy, and amifostine aftersurgical salvage for recurrent head-and-neck cancer. Machtay M, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 ;59(1):72-7. 1998-2001, 16 hst, UM olmayan önceki RT den sonra > 6 ay geçmiş rezektabl lokal nüks Cerrahi sonrası rezeksiyon yatağına rert 54-66 Gy (5-5.5 hf) 1.5 Gy BİD 2 hafta tedavi 1 hafta ara Kümülatif RT dozu: 100-130 Gy KT: cisplatin 25 mg/m2/gün 3 defa) ve 5FU 500 mg/m2/gün devamlı infüzyon 4 gün boyunca 2 kür (1. ve 5. hftalarda) Amifostine (500 mg i.v.) her 2 günlük fraksiyondan önce 2 hstda cerrahi sonrası gros rezidü var Diğerleri komplet rezeke ama yüksek riskli hastalar (rt3-t4 ve/veya N+) 3 hst(19%) ciddi akut toksisite (nötropenik olmayan enfeksiyon)

RADYOPROTEKSİYON Pilot study of postoperative reirradiation, chemotherapy, and amifostine aftersurgical salvage for recurrent head-and-neck cancer. Machtay M, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 ;59(1):72-7. Median izlem 35 ay Aktuaryal 3 y LRK %81 3 hst izole UM 1 hst fatal ikinci primer kanser (hepatoma) Actuarial 2y EFS 81% and 3y EFS 50% Actuarial 2y GSK 81% and 3y GSK 63% Cerrahi sonrası gross rezidüsü olan 2 hastada erken rekürrens. Bunlar analizden dışlandığında aktuaryal 3y GSK 67% ve 3y EFS 59%, 6/16 hstda (38%) gr 3 geç toksisite (1 fatal inme, 2 major damarlarda nekroz ve veya kanama) SONUÇ: Postoperatif rert/kt + amifostine iyi tolere edilebilir akut yan etkilerle uygulanabilir,ancak geç etki insidansı ve ciddiyeti önemli

TEŞEKKÜRLER

Beyin tümörleri glioblastoma multiforme (GBM) hastalarının tamamına yakını persistan seyir gösterir yada relaps olurs ve relapslar lokaldir. Rekürren GBM tedavisi değişkendir (destek bakım, reoperasyon, RRT ve veya sistemik tedavi verilebilir. Umut vaat eden ajanlar antiangiogenic ajanlar ve SRS dir. Bunlar tümör mikrovasküler yapısına sitotoksiktir. Kombine yada tek başına Bevacizumab ve SRS nin etkinliği ve güvenliği bazı çalışmalarda gösterilmiştir. Stereotactic radiosurgery and bevacizumab for recurrent glioblastoma multiforme, Cabrera AR, J Natl Compr Canc Netw. 2012,10(6):695-9.