Akciğer Kanserlerinde Hedefe Yönelik Tedaviler ve Radyoterapi Rıza Çetingöz DEÜTF Radyasyon Onkolojisi A.D X. UROK 19 23 Nisan 2012 Cornelia Diamond Antalya
Sunum Planı Lokal ileri akciğer kanserlerinde tedavi Hedefe yönelik tedavilerde etki mekanizmaları Farklı hedefe yönelik tedavilerde klinik çalışma sonuçları
Özet Lokal ileri KHDAK de, RT ile eşzamanlı uygulanan hedefe yönelik ajanlar yeni bir tedavi modalitesi Çalışmalarda EGFR ve VEGFR inhibitörleri kullanılıyor Güvenli ve etkin olabileceğine ilişkin önbilgi faz II çalışmalarda
Özet Bazı çalışmalar bildiri Hasta sayıları sınırlı Çelişkili sonuçlar Faz III çalışmalar gerekli Hangi grubun yararlanabileceğine ilişkin prediktif faktörler tanımlanmalı
Özet Genel eğilim anti-egfr ve anti-anjiojenik ajanlara yönelik Anti-anjiojeniklerde veri yeterli değil Optimal uygulama şekli belli değil Klinik çalışmalar dışında henüz rutin değil
Akciğer kanserleri Çok sık karşılaşılan Kansere bağlı en sık ölüm nedeni İnoperabl olgularda kemo/radyoterapi standart
Eşzamanlı Tedaviler Yerel hastalık kontrolü: % 25-30 Sistemik hastalık kontrolü: % 30-35 SK 5 %15-20
Arayışlar RT de teknolojik ilerlemeler (YART, GKRT, SART) PKI Farklı kemo+radyoterapi modaliteleri Hedefe yönelik tedaviler
Genetik ve moleküler düzeyde bilgi artışı Proliferasyon ve transformasyondan sorumlu etmenler
Tümör gelişiminde Karmaşık yapı: Büyüme sinyallerine duyarlılık Büyüme karşıtı sinyallere duyarsızlık apoptozisin engellenmesi Sınırsız replikasyon Anjiogenezis
Bronş epitel dokusu Epitelyal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) aşırı salgılanması (ekspresyonu) Anjiogenezis
EGFR Transmembran glikoproteini Ekstrasellüler ligand bağlanma bölgesi Transmembran bölgesi Tirozin kinaz içeren sitoplazmik bölge
EGF ve TGF, EGFR a bağlanır reseptor dimerizasyonu ve reseptörün TK aktivitesinin başlaması reseptör otofosforilizasyonu sinyal ileti yolakları hücre proliferasyonu apoptozisin engellenmesi anjiogenezis
Tirozin Kinaz Protein fosforilizasyonunu sağlayan enzim Sinyal iletiminde rol oynar Hücrelerin çoğalması ve apoptozosi kontrol eder
Hedefe Yönelik Ajanlar Proliferasyon ve transformasyondan sorumlu spesifik proteinleri inhibe eder
Kemoterapide: En fazla hastada, en yüksek yanıt Hedefe yönelik tedavide: Tam yanıt
Hedefe yönelik ajanlar EGFR Anjiogenezisi inhibe eden ajanlar
EGFR İnhibisyon Mekanizmaları İki farklı mekanizma: Monoklonal antikorlarla ekstraselluler bölgeye ligand bağlanmasının engellenmesi Hücreiçi TK aktivitesinin engellenmesi
EGFR Inhibitorleri Monoklonal antikorlar: Cetuximab TK inhibitorleri: Gefitinib Erlotinib
EGFR hedef alan antikorlar EGFR ünün ektraselluler bölgesini hedef alır TGF ve EGF ile yarışa girer ve hücre içi bölgenin otofosforilizasyonunu engeller TK inaktif olarak kalır Hücre progrese olamaz
EGFR aktivasyonu Olumsuz prognostik faktör olabilir Tm evresiyle ilişkili değil Metastatik aşamadan da önce kullanılabilir Meert AP, ERJ 2002
TK inhibitörleri Gefitinib (Iressa-Astra Zeneca) Erlotinib (Tarceva-Roche) Metastatik hastalıkta 3. bacak tedavi
EGFR ekspresyonu yanıt için prediktif değil Klinik prediktif faktörler: Kadın Asyalı Sigara içmemiş Adeno/bronkoalveolar CA Cappuzzo F, JNCI 2005 Miller VA, JCO 2004
TK mutasyonları KHDAK %20 de Kadınlarda %40 vs %9 Asyalılarda %29 vs %8 Sigara içmeyenlerde %46 vs %9 Adeno CA %30 vs %2 Tedaviye yanıt verenlerde %81 vs %2
RT ve EGFR baskılayıcıları KHDAK de %40-80 EGFR aktivasyonu Aşırı salınımı %50-80 Skuamöz hücrelilerde %84 Mutasyonu %35-65 Genetik amplifikasyonu %30-40 Ligandlarda surekspresyon % 10
EGFR ve RT Aşırı salgılanması RT e direnç RT farklı hücre dizilerinde EGFR fosforilizasyonuna neden olur Hücre proliferasyonunda artış RT e sekonder repopulasyondan sorumlu
Gefitinib Additif etki Duyarlaştırıcı etkisi zayıf İntrensek apoptozun uyarılması S fazındaki hücre sayısının azalması G0/G1 fazında duraklama Hasar onarımının inhibisyonu
Mutasyon aktivasyonu tumor Hedeflenmiş inhibisyon apoptozis EGFR mutasyonu olan tumorlerde hızlı ve tam yanıt
Klinik Çalışmalar CALGB 30106 63 hasta 2 farkli risk grubunda Gefitinib/RT veya KRT/gefitinib 66 Gy Alan içi toksisitede artış yok Kötü risk grubunda msk 19 ay Ready N, 2006
CALGB 30106 Iki farkli risk grubu Iyi risk grubunda msk 13 ay Kötü risk grubunda msk 19 ay
Erlotinib Martinez E 2008 I-III A 30 hasta 66 Gy vs 66 Gy+150 mg/g erlotinib % 83.3 yanıt Progresyon % 16.7 vs % 22.2 Döküntü %61, diare %23 Etkili olabilir, alaniçi yanetki az
Cetuximab Yanıt ile EGFR mutasyonu ya da ekspresyonu arasında ilişki yok Prediktif faktörleri bilinmiyor EGFR in sekonder bağlarınin aşırı salgilanmasiyla ilişkili olabilir
Cetuximab Cetuximab BBK etkisinden sonra Akciger CA'larda değerlendirilme
Cetuximab Çalışmaları SCRATCH Hughes SR ve ark 2007 RTOG 0324 Blumenschein GR ve ark 2008 CALGB 30407 Govindan ve ark 2008
SCRATCH çalişmasında 64 Gy ile eşzamanlı 12 hastanın 8 i 1 yildan fazla yaşamış
RTOG 0324 Blumenschein GR
Yanıt %62 msk 23 ay SK 2 %49.3 FISH ile kanıtlanmış EGFR amplifikasyonunda yanıt daha da iyi %7 pnömoni Tüm RTOG çalışmalarından daha iyi sonuç
CALGB 30407 106 hst msk 25 ay Yuksek (70 Gy) RT dozu Notropeni %37 Ozofajit %22 Dokuntu %23 Faz III gerekli Govindan ve ark
Anjiogenezis inhibitörleri ve RT Anjiogenez tümörün büyümesi ve metastaz gelişimi için gerekli Endotel hücreleri uyarılması Migrasyon Proliferasyon Endotel progenitorlerin diferensiasyonu sonucu peri ve intratumoral damar ağı oluşumu
VEGF Endotel hücrelerin büyüme faktörleri içinde en kuvvetli olanı VEGFR 1-2 ye fikse olur Stimulasyon Proliferasyon Migrasyon yapar Salgılanma mekanizmasi bilinmiyor
Akciger CA da mikrodamarlanmada yoğunluk kötü prognoz (Fontanini, 1996) Tümör veya serumda yüksek VEGF kötü prognoz
Anjiogenez inhibitorleri Bevacizumab (Avastin-Roche): VEGFR in tüm formlarına yönelen antikor
VEGFR in tirozin kinaz inhibitorleri VEGFR fosforolizasyonunu inhibe eder ve apoptozisi arttirir Vatalanib (Novartis) Vandetanib (Astra Zeneca) Sunitinib (Pfizer) Sorafenib (Bayer)
Anjiogenez inhibitorleri ve RT Tümör tarafindan oluşturulan yeni damarlanmada azalma RT nin yeni oluşan damarlar üzerine sitotoksik etkisi var
VEGFR inhibitorleri Peritumoral damar yoğunluğu azalır Oksijenlenmeyi arttırır: Fazla O 2 harcayan immatur endotel hücrelerinde azalma Damar ağının geçici normalleşmesi Kan akımında homojenleşme Tümör içi basınç azalarak vaskuler geçirgenliğin artması Hemoraji riskinde artış!!!!
31 hasta Yanıt % 68 SK 3 % 79 Ozofajit % 54 Uygulanabilir
Yürümekte olan çalışmalar
Özet Lokal ileri KHDAK de, RT ile eşzamanlı uygulanan hedefe yönelik ajanlar yeni bir tedavi modalitesi Çalışmalarda EGFR ve VEGFR inhibitörleri kullanılıyor Güvenli ve etkin olabileceğine ilişkin önbilgi faz II çalışmalarda
Özet Hasta sayıları sınırlı Bazıları bildiri Çelişkili sonuçlar Faz III çalışmalar gerekli Hangi grubun yararlanabileceğine ilişkin prediktif faktörler tanımlanmalı
Özet Genel eğilim anti-egfr ve anti-anjiojenik ajanlara yönelik Anti-anjiojeniklerde veri yeterli değil Optimal uygulama şekli belli değil
Yanıt oranları %8-28 Faz 2 calışmalar Sınırlı SK avantajı
Akciğer Kanserinde Geliştirilmekte Olan Antiangiogenik Ajanlar
NEAR Toksisite çalışması
KHDAK de Eşzamanlı KRT + EGF TKI Gefitinib (G) Faz II Çalışmalar Çalışma RT KT Sıra Yan etki Median SK Stinchcomb ete 2008 74 Gy İndüksiyon (3 hfda bir Carbo+Pacl +İrinotecan) Eşzamanlı (Hflık Carbo+Pacl+ Günlük G) KT KRT+G Derece 3 ösofagus % 20 Aritmi % 10 16 ay Ready N 2010 66 Gy İndüksiyon (3 hfda bir Carbo+Pacl+Günlük G) Eşzamanlı (kötü risk: Günlük G) (iyi risk: hflık Carbo+Pacl+Günlük G) KT+G RT+G / KRT+G G (idame) Akut yan etkiler tarihsel KRT serilerine göre artmamış. Kötü Risk: 19 ay İyi Risk: 13 ay (EGFR ve KRAS mut dan bağımsız) Center B 2010 70 Gy Eşzamanlı (Hflık Docetx + Günlük G) İdame (3 hfda bir Docetx + Günlük G) KRT+G KT+G Doz sınırlayıcı akc ve ösf ye 21 ay