Relaps ve Refrakter Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma Hastalarında Transplant Dışı Tedavi Dr. Burhan Ferhanoğlu Koç Üniversitesi, Tıp Fakültesi 5.Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi 24-27 Nisan 2014 Belek/Antalya
Relaps ve Refrakter DBBH Lenfoma Hastalarında Transplant Dışı Tedavi Sunum Planı: Genel Bilgiler Prognostik Parametreler Gemsitabin bazlı rejimler Lenalidomid Bendamustin Monoklonal antikorlar Metronomik tedaviler B reseptör sinyalizasyonunu etkileyen ajanlar
Non-Hodgkin Lymphoma, Average Number of New Cases per Year (UK, 2008-2010)
Yaş ile ilişkili mortalite Martense E,Cancer 2000
DBBHL DBBHL sıklığı yaş ile birlikte artmakta Hastaların yaklaşık ½ si >60 yaş Lowry et al, 2013, J Geriatr Oncol
Friedberg, 2011, Hematology Am Soc Hematol Educ Program
Giriş: Relaps ve Refrakter DBBH Lenfoma Hastalarında Transplant Dışı Tedavi Transplant adayı olmayan nüks-refrakter DBBHL tanılı hastaların pognozu kötüdür. Hastalığı uzun süreli kontrol altına alacak etkin bir tedavi yöntemi yoktur. Palyatif amaçlı tedavi planında; yararlılık-yan-etki dikkatle irdelenmelidir. Genel tercih immunoterapiye tek ajanın eklenmesidir. Bu amaçlı gemcitabin bazlı rejimler, düşük dozda sürekli kemoterapi protokolleri (metronomik tedavi ), lenalidomid, ibrutinib, palyatif radyoterapi ve klinik araştırma seçenekleri hatırlanmalıdır. Friedberg JW.ASH education book.2011
Nüks DBBHL-Prognostik Parametreler
Nüks DBBHL-Prognostik Parametreler
Nüks DBBHL-Prognostik Parametreler
Prognoz Hastanın yaşı IPI Primer dirençli hastalık veya nüks hastalık Nüks zamanı (ilk tedavinin baslangıcından sonraki 12 ay içinde veya daha sonra) Lowry et al,2013,j Geriatr Oncol
Kim Transplantasyon Adayı Değil? İlerleyen hastalığı olan İleri yaş, >70-75 Akciğer hastalığı Sol ventrikül Karaciğer ve Böbrek fonksiyon bozukluğu olan Transplantasyon sonrası yeterli destek alamayacak Transplantasyonu kabul etmeyen hastalar
Kim Transplantasyon Adayı Değil?
Gemcitabin bazlı rejimler Haematologica.2013;98(11)
Rituximab-Gemcitabine-Oksaloplatin rejimi Rituximab:375mg/m2 D1 Gemcitabine: 1000 mg/m2 D2 Oxaloplatin 100 mg/m2 D2 (Tedavi aralığı 15 gün, 4 kür sonra ara değerlendirme, en az PR elde edilenlerde 8 siklus tamamlanıyor, ANC>1000/mm3, Plt>100.000/mm3) Haematologica.2013;98(11)
Hasta Özellikleri
R-Gem-Ox ORR %61 5 y OS: %13.9 5 y PFS : % 12.8 CR %44 PR %17 Med.PFS median OS 5 ay 11 ay Prev.Ritux 4 vs 11 Erken nüks 3 vs 11 Sec.IPI 8 vs 39
Gemcitabin,Vinorelbin, Prednisolon (GVP) Median yaş: 68 (15 hasta) Median OS: 13.8 ay, PFS:4.4 ay Grade 3-4 lökopeni: %58 Grade 3-4 trombositopeni: % 33 Anemi: %17 Gemcitabine 1g/m2(D1,8), Vinorelbine 30mg/m2(D1,8), Prednisone 100 mg/gün : D1-8, 3 haftada bir Muller H.Ann Hematol. 2005,84:796-801
Lenalidomid 2008 de Wiernik ve ark, çok merkezli bir faz 2 çalışma ile nüks/dirençli agresif lenfomada tek başına lenalidomid tedavisinin etkisini değerlendirdiler 26 hastada DBBHL 25 mg 1-21. günler arası, 28 günde bir Toplam yanıt oranı: %19 Wiernik et al.2008,jco
Lenalidomid 2011 de Witzig ve ark, daha geniş, çok merkezli, uluslar arası bir faz 2 çalışma (108 DBBHL tanılı hasta) yaptılar Toplam yanıt oranı: %28 Tam yanıt oranı: %7 Witzig et al.annals of Oncol.2011
Lenalidomid 2012 de Coiffier ve ark, DBBHL da lenalidomid tedavisi ile ilgili bir derleme yaptılar. Coiffier et al.2012,advances in Hematology
Lenalidomid etki mekanizması Anjiogenesis İmmune mikroçevre NK-Treg. Tumör üzerine drekt etki
Relaps/Refrakter DBBHL de Lenalidomide yanıtı Wiernik Witzig Zinzani
Relaps/Refrakter DBBHL de Lenalidomide monoterapisinde grade III-IV toksisite
Lenalidomid Hernandez-İlizaliturri ve ark, 2011 de lenalidomid tedavisi almış olan DBBHL tanılı hastalarda GCB veya ABC benzeri alt gruplar arasında yanıt farkı olup olmadığını incelediler Hernandez-İlizaliturri ve ark.cancer 2011
GCB ve Non-GCB altgruplarında lenalidemide monoterapi yanıtı
GCB ve Non-GCB altgruplarında lenalidomide monoterapi - PFS
GCB ve Non-GCB altgruplarında lenalidemide monoterapi - sağkalım
Lenalidomid+Rituksimab Zinzani ve ark 2011 de yaşlı ( 65), nüks/dirençli DBBHL tanılı 23 hasta, prospektif, faz 2 çalışma Lenalidomid 20 mg/gün 21 gün, rituksimab 375 mg/m 2 1 ve 21. günler; 28 günde bir; 4 kurs boyunca (indüksiyon fazı) Tam veya kısmi yanıtı olanlar ile stabil hastalığı olanlar lenalidomid ile 8 ay daha devam Zinzani et al.2011,clin Lymphoma Myeloma Leuk
Lenalidomid+Rituksimab İndüksiyon tedavisi sonrası 23 hastada toplam yanıt oranı %35 (8 hasta yanıtlı; 1 hasta kısmi, kalan 7 hasta tam yanıtlı) İdame tedavisi tamamlandığında toplam yanıt oranı tekrar %35 1 yıl hastalıksız sağkalım oranı: %35
Lenalidomid+Rituksimab Ivanov ve ark, nüks/dirençli DBBHL tanılı 17 hastada lenalidomid+rituksimab tedavisinin sonuçlarını retrospektif olarak değerlendirdi Lenalidomid 25 mg/gün 21 gün, Rituksimab 375 mg/m 2 7. gün; 28 günde bir; en fazla 12 ay Ivanov et al. 2014,Leuk Lymphoma
Lenalidomid+Rituksimab Lenalidomid+rituksimab tedavisine toplam yanıt oranı %41.2 ve tam yanıt oranı %35.3 Yanıtın devam ettiği ortanca süre 26.5 ay 24. ayda tahmin edilen toplam sağkalım %45, progresyonsuz sağkalım %38 Ivanov et al.2014,leuk Lymphoma
OS (2 yıl) %45
PFS (2 yıl) %38
79 yaşında kadın, DBBHL, ABC fenotipi May 2011 Bazal PET DBBHL (6 x R-CHOP) Ekim 2011 DBBHL Relaps- Aralık 2011 sonra (LENALİDOMİD) Nisan 2012
Bendamustin+Rituksimab
Bendamustin+Rituksimab Rigacci ve ark 2012 de yaptıkları retrospektif çalışmada İtalya da 24 merkezde yalnız bendamustin veya bendamustin+rituksimab ile tedavi edilen lenfoma hastalarının tedavi yanıtlarını değerlendirdiler Bendamustin 60-90 mg/m 2 +/- Rituksimab 375 mg/m 2 ; 3-4 haftada bir Rigacci et al.2012 Ann Hematol
Bendamustin+Rituksimab 34 DBBHL tanılı hastada, Toplam yanıt oranı: %33 Tam yanıt oranı: %12 Bendamustin+rituksimab alanlarda yanıt daha fazla
Bendamustin+Rituksimab Cevabın devam süresi ortanca 4 ay 7. ayda toplam sağkalım %35 3. ayda progresyonsuz sağkalım 0
Bendamustin+Rituksimab Ohmachi ve ark nın Japonya ve Kore deki merkezlerde yaptıkları faz 2 çalışmada nüks/dirençli DBBHL tanılı 59 hastada bendamustin (120 mg/m 2 2 ve 3. günler) +rituksimab (375 mg/m 2 1. gün); 21 günde bir; 6 kurs tedavi yanıtları değerlendirilmekte Ohmachi et al.jco.2013
Bendamustin+Rituksimab Toplam yanıt oranı: %63 Tam yanıt oranı: %37.3 Ortanca progresyonsuz sağkalım: 6.7 ay Median follow-up:4.7 ay (11 kişi 1 yılı aşkın süredir yaşıyor) Grade III-IV nötropeni: %76, Trombositopeni : %22 Profilaksi bu rejimde önemli!
Transplant adayı olmayan nüks-refrakter DBBHL da tedavi seçenekleri
Bendamustin+Rituksimab Vacirca ve ark, yaptıkları çok merkezli, faz 2 çalışmada nüks/dirençli DBBHL tanılı 59 Hasta bendamustin (120 mg/m 2 1. ve 2.gün) + rituksimab (375 mg/m 2 1. gün); 28 günde bir; 6 kurs tedavi yanıtlarını değerlendirdiler Vacirca et al.2014,ann Hematol
Hasta Özellikleri Vacirca et al.2014,ann Hematol
Bendamustin+Rituksimab Toplam yanıt oranı: %45.8 Tam yanıt oranı: %15.3 Kısmi yanıt oranı: %30.5 Ortanca cevap süresi: 17.3 ay Ortanca progresyonsuz sağkalım: 3.6 ay Vacirca et al.2014,ann Hematol
Yanıt Süresi ve Progresyonsuz Sağkalım Eğrileri
Anti-CD20 Monoklonal Antikorlar
Ofatumumab İnsan CD20 monoklonal antikoru Rituksimab dan daha güçlü, rituksimab a hassas ve dirençli hücrelerde etkili Cang et al.j.hematol Oncol 2012
Ofatumumab Cang et al.j.hematol Oncol 2012
Ofatumumab Coiffier ve ark, ofatumumab ın nakil için uygun olmayan veya nakil sonrası nüks eden veya ilerleyen nüks/ilerleyici DBBHL da etkinliği ve güvenilirliğini uluslar arası, çok merkezli, tek kollu bir faz 2 çalışma ile araştırdılar Ofatumumab IV ilk doz 300 mg, ardından haftalık 1000 mg 7 hafta süre ile Coiffier, 2013,BJH
Ofatumumab Toplam yanıt oranı: %11 Cevabın devam süresi ortanca 9.5 ay Nakil adayı olmayan grupta sadece 7 hastada kısmi yanıt söz konusu, yanıt oranı: %13 Her iki grupta da hastalar daha önce ortanca iki rituksimab lı rejim almış Ortanca progresyonsuz sağkalım: 2.6 ay Coiffier, 2013,BJH
Veltuzumab İnsan anti CD20 antikoru Morschhauser ve ark nın 2009 da yaptıkları faz 1-2 çalışmada sadece 7 hasta nüks/dirençli DBBHL, kısmi yanıt oranı: %43 Morschhauer et al.2009,jco
Relaps-Refrakter DBBHL da tek ajan etkinliği Qingqing Cai.Ann.Hematol.93:541-556,2014
Obinutuzumab (GA101) İnsan anti-cd20 monoklonal antikoru Morschhauser ve ark nın yaptıkları faz 2 çalışmada 25 nüks/dirençli DBBHL tanılı hasta (dose yanıt çalışması)400/400mg veya 1600/800 mg Toplam yanıt oranı: %32 (400/400:%24 1600/800:%37) Tam yanıt oranı: %16 Median yanıt süresi: 9.8 ay Morschhauser et al.2013,jco
Düşük Doz Metronomik, Çok İlaçlı Tedavi (PEP-C)
PEP-C Yoğun tedaviler çoğu hasta için uygun değil Lenfomada aktif, oral verilebilen 4 ilacın kombinasyonu Prednizon 20 mg kahvaltı sonrası, siklofosfamid 50 mg öğle yemeği sonrası, etoposid 50 mg akşam yemeği sonrası ve yatmadan önce bulantı ilacı ile 50 mg prokarbazin
PEP-C Kolay uygulanabilen, intravenöz uygulama gerektirmeyen, ayaktan verilebilen bir tedavi şekli olması avantaj WBC <3000/mm 3 olana dek tedavi devam etmekte İlk baştaki indüksiyon fazı ~ 3 hafta, daha sonra 2-3 hafta ara, WBC sayısı tekrar >3000/mm 3 olduktan sonra idame fazı başlamakta
PEP-C İdame fazında lökosit değerlerine göre günlük, iki günde bir veya haftada birkaç gün tedavi uygulanabilir Günlük dozların değiştirilmesi önerilmez
PEP-C Weill Cornell den Coleman ve ark nın 2008 de yayınladıkları çalışmada; tekrar eden lenfoması olan 75 hasta değerlendirilmekte Sadece 9 hast DBBHL Coleman et al.2008,cancer
PEP-C İndolan lenfomaların yanıtının daha iyi olduğu kesin (FL >MZL >SLL) DBBHL tanılı hastalarda başka tedavi stratejilerinin daha erken ve daha sık kullanılmış olması bu durumu açıklayabilir
Metronomik Tedavi El Bary ve ark nın yaptığı faz 2 çalışma nüks/dirençli DBBHL da anjiyogenezi hedef alarak selektif COX-2 inhibisyonu ve metronomik tedavi uygulamışlar El Bary et al.2010, Hematol Oncol Stem Cell Ther
Metronomik Tedavi 41 nüks/dirençli, transplantasyon adayı olmayan DBBHL tanılı hasta Siklofosfamid (PO) 50 mg/gün, metotreksat 10 mg/hafta, ve yüksek doz celecoxib (400 mg 2x1) %31.7 kısmi yanıt; %48.8 durağan hastalık Progresyonsuz sağkalım: 12 ay Ortanca yanıt süresi: 10 ay
Palyatif Radyoterapi Murthy ve ark, ileri evre NHL tanılı hastalarda faz II çalışma Düşük doz radyoterapinin etkinliği, toksisitesini ve hayat kalitesi üzerine olan etkisini değerlendirmekteler Murty et al.2008,cln Lymphoma Myeloma
Palyatif Radyoterapi 8 DBBHL tanılı hastada tam yanıt yok, 4 hastada kısmi yanıt söz konusu Lokal yanıt DBBHL da kötü Murthy et al, 2008, Clin Lymphoma Myeloma
Ibrutinib
İbrutinib Oral Bruton tirozin kinaz inhibitörü B hücre reseptör sinyal yolağını hedef almakta Doz: 560 mg/gün Maddocks et al, 2014, Current Treatment Options in Oncology
Furman et al, 2014, NEJM
İbrutinib Advani ve ark, 2013 de nüks/dirençli B-hücre malignitelerinde ibrutinib in etkinliğini değerlendirdiler Sadece 7 DBBHL tanılı hasta Yanıt 2 hastada, kısmi yanıt = toplam yanıt oranı: %29 Advani et al, 2013, JCO
İbrutinib Wilson un 2012 de ASH de sözel olarak faz 2, çok merkezli, nüks/dirençli DBBHL Gen ekspresyon profili ile GCB/ABC benzeri DBBHL alt grupları belirlenmiş olan hastalarda ABC benzeri alt grupta (29) hasta yanıt? Wilson et al.2012. Blood,Abstract 686
İbrutinib Çalışmada toplam yanıt: %23 Tam yanıt: %9
ABC ve GCB DBBHL de Yanıt Wilson WH et al. ASH oral presentation. 2012 (Updated data from abstract 686).
ABC DBBHL hastalarında, BTK irreversibl inhibitörü olan ibrutinib ile BCR sinyalinin bloke edilmesi: ABC DBBHL gen mutasyonlarının ve ibrutinibe cevabın pilot analizi Wilson W H Hematology 2013;2013:584-590
ABC ve GCB DBBHL de Genel Sağkalım ABC GCB ITT Population 29 20 Median (95% CI) of OS (months) 9.76 (3.88, NR) 3.35 (1.22, NR) Wilson WH et al. ASH oral presentation. 2012 (Updated data from abstract 686).
Relaps ve Refrakter DBBH Lenfoma Hastalarında Transplant Dışı Tedavi SONUÇ: Transplant adayı olmayan nüks-refrakter DBBHL tanılı hastaların pognozu kötü olup halen kür şansı olan bir tedavi yoktur. Gemcitabin, Lenalidomid, Ibrutinib dikkati çeken tedavi seçenekleri olarak umut vermekte. Palyatif amaçlı tedavi planında; yararlılık-yan-etki dikkatle irdelenmelidir. Genel tercih immunoterapiye tek ajanın eklenmesidir. Kür şansı olmayan hasta gubunun özellikle araştırma protokollerine yönlendirilmesi uygun olacaktır.
Relaps ve Refrakter Diffuz Büyük B Hücreli Lenfoma Hastalarında Transplant Dışı Tedavi Dr. Burhan Ferhanoğlu Koç Üniversitesi, Tıp Fakültesi 5.Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi 24-27 Nisan 2014 Belek/Antalya