Akciğer Kanserinde Radyoterapi (Adjuvan, Neoadjuvan)

Şükran Ülger Giriş Akciğer kanserinde radyoterapi(rt) kür amacı ile definitif ya da semptom kontrolüne yönelik olmak üzere palyatif olarak uygulanabilmektedir. Definitif RT, cerrahi olmaksızın primer olarak, cerrahi sonrası adjuvan ve cerrahi öncesi neoadjuvan olarak uygulanabilmektedir. Primer ve neoadjuvan olarak uygulanan RT nin kemoterapi (KT) ile eş zamanlı olarak uygulanması önerilmektedir. Ayrıca küçük hücreli akciğer kanserinde (KHAK) koruma amaçlı tüm beyin RT si uygulanmaktadır. Akciğer kanserinde RT iki ana başlık halinde anlatılacaktır. 1. Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde Radyoterapi Küçük hücreli akciğer kanserinde (KHAK) torakal RT definitif olarak KT ile eş zamanlı ve profilaktik tüm beyin olarak uygulanmaktadır. Küçük hücreli akciğer kanseri, tüm akciğer kanserlerinin %20-25 ini oluşturmaktadır. Hızlı büyüme potansiyeli olan KHAK nin sadece üçte biri tanıda sınırlı hastalık evresinde olmaktadır. [1] Sistemik yayılımın hızlı olduğu KHAK de KT ana tedavi modalitesi olarak görülmektedir. Ancak sadece KT ile tedavi edilen hastalarda görülen %80 oranında toraks içi nüks oranları, lokal tedavi gereksinimi göstermiştir. [2] KHAK de sistemik KT ile kombine edilen torakal ve profilaktik tüm beyin RT standart tedavi yaklaşımı olarak kabul edilmektedir. Sınırlı-Hastalık Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde Radyoterapi Torakal Radyoterapi Sınırlı-hastalık küçük hücreli akciğer kanseri (SH-KHAK), bir hemitoraksa sınırlı, pratik anlamda radyasyon sahası içerisine dahil edilebilen, hastalık olarak tanımlanmaktadır. Torakal RT ile KT kombinasyonunun sadece KT ye göre daha yüksek sağkalım göstermesi bu hasta grubunda definitif torakal RT nin rolünü önemli kılmıştır. İlk kez 1992 yılında yayınlanan, toplam 27 çalışma analizini içeren iki meta-analizde definitif torakal RT ile %5.4 mutlak sağkalım katkısı gösterilmiştir. [1] Çalışmalar, 194 1

belirtilen RT, tanımlanan doz, hedeflenen alan ve KT ile zamanlama yönlerinden oldukça farklılık göstermektedir. Bu nedenle, her iki meta-analizde de definitif torakal RT nin SH-KHAK tedavisinde yeri netleşmiştir ancak toplam doz, hedef hacim ve zamanlama ile ilgili olarak ortak bir kanı oluşmamıştır. Klinik çalışmalar dışında 2005 yılında yayınlanan National Cancer Data Base den alınan 6752 hastada KT ye torakal RT eklenmesi ile 5 yıllık sağkalımda anlamlı katkı gösterilmiştir (%13.3 -%5.4). [3] Çalışmalarda, torakal RT, KT ile eş zamanlı,ardışık ve alterne olarak KHAK de kullanılmıştır. Pignon ve arkadaşlarının yayınladığı meta-analizde zamanlama açısından gruplar arası fark görülmemesine rağmen sonraki çalışmalarda KT ile RT nin eş zamanlı kullanımı ile sağkalımın daha iyi olduğu görülmüştür. [1] Ardışık ve eş zamanlı RT nin karşılaştırıldığı prospektif randomize, 231 hasta içeren Japanese Clinical Oncology Group Study 9104 çalışmasında her iki kola 1.5 Gy günlük dozdan günde iki kez olmak üzere 45 Gy uygulanmıştır. Eş zamanlı grupta KT nin ilk günü RT başlanmış, ardışık grupta ise RT iki kür KT sonrasında başlanmıştır. KT her iki grupta da 4 kür olarak uygulanmıştır. Eş zamanlı KRT grubunda sağkalım anlamlı oranda yüksek bulunmuştur. [4] Bu çalışmanın öncesinde yayınlanan küçük hasta grupları içeren çalışmalarda eş zamanlı KRT ile yüksek sağkalım oranları tespit edilmiştir. [5] Turisssi ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada KRT ile %36, 4-yıllık sağkalım oranı tespit edilmiştir. Çalışmalarda eşzamanlı KRT ile akut toksisitede (özefajit) artış olsa da sağkalım kazancı ve tolere edilebilmesi eş zamanlı KRT yi SH-KHAK de standart tedavi haline getirmiştir. [6] Eş zamanlı KRT nin üstünlüğü kabul edilmiş olmasına rağmen RT nin zamanlaması konusunda farklı görüşler bulunmaktadır. Torakal RT nin erken ya da geç başlanması yönünden karşılaştırıldığı 1993 yılında yayınlanan National Cancer Institue çalışmasında, ilk 3 haftada uygulanan erken RT ile hem hastaklıksız sağkalımda hem da genel sağkalımda anlamlı fark bulunmuştur. [7] Yine 2006 yılında yayınlanan metaanalizde KT nin ilk günü ile RT nin son günü arasındaki zamanın kısa olması sağkalımda anlamlı iyileşme göstermiştir. Aynı yıl yayınlanan diğer bir meta-analizde de erken uygulanan torakal RT nin tedavideki önemi vurgulanmıştır. [1] Tüm çalışma ve meta-analizler SH-KHAK torakal RT nin KT ile erken dönemde kombine edilmesini desteklemektedir. Fraksiyon dozu ve toplam doz ile ilgili çok farklı çalışmalar bulunmaktadır. Yirmi altı hastada, 60 Gy doz ile gösterilen %96 toraks içi kontrol, etkin hastalık kontrolü için konvansiyonel dozun 60Gy civarında olması gerektiğini vurgulamıştır. [8] Cancer and Leukemia Group B (CALGB) tarafından yapılan faz I çalışmada konvansiyonel tedavide (günlük 2 Gy, tek fraksiyon) tolere edilebilen en yüksek dozun >70 Gy olduğu bulunmuştur.[9] Bu çalışma devamında oluşturulan faz II çalışmada 70 Gy RT ile eş zamanlı KT SH-KHAK de denenmiş ve güvenilir olduğu belirtilmiştir. Turissi ve arkadaşları, 1.5 Gy hiperfraksiyondan toplam 45 Gy ile 1.8Gy konvansiyonel fraksiyondan toplam 45 Gy torakal RT dozunu karşılaştırmışlar ve sağkalımın anlamlı olarak hiperfraksiyone kolda yüksek olduğunu görmüşlerdir.[10] Benzer hiperfraksiyon çalışmalarında görülen etkin sonuçlar sonrasında, SH-KHAK de hiperfraksiyone tedavi (1.5Gy fraksiyon,günde 2 kez toplam 45Gy) Cancer and Leukemia Group B (CALGB) tarafından, incelenmiş, tolere edilebilen en yüksek doz olduğu gösterilmiştir.[11] Çalışma sonuçlarına göre, SH-KHAK de güvenilir ve etkinliği gösterilmiş tedavi şemaları, konvansiyonel tedavide 60-70Gy, hiperfraksiyone tedavide 45Gy olarak ka- 195 2

bul edilmektedir. Erken torakal RT hastalarda önerilse de hastaların önemli bir kısmında indüksiyon KT sonrasında RT planlanmaktadır. Bu hastalarda tedavi hacmi eskiden pre-kt hacim olarak planlanırken, randomize SWOG çalışmasını da içeren çalışma sonuçlarına göre pre-kt ve post-kt hasta grupları arasında lokal kontrol ve sağkalım farkı görülmemesi, pre-kt geniş hacim tedavinin bir getirisi olmadığını göstermiştir.[12] Diğer prospektif randomize, faz II ve retrospektif serilerde de post-kt tümör ışınlamasının güvenilir olduğu belirtilmiştir.[13] Günümüzde KT öncesi nodal alan ve KT sonrası tümör hacmi RT için hedef hacim olarak önerilmektedir. Proflaktik Beyin Radyoterapi Küçük hücreli akciğer kanserinde beyin metastazları sık olarak karşımıza çıkan bir problem olmaktadır. Kan-beyin bariyeri nedeniyle sistemik KT ile kontrol edilemeyen beyin nüksleri özellikle torakal tam yanıt olan hastalarda tedavi başarısını etkilemektedir. Beyine tedavi almayan ve tam yanıt veren 48 hastanın iki yıllık izleminde, %100 olan beyin metastaz oranları bu konuda ek tedavi ihtiyacını gündeme getirmiştir.[14] Bir çok çalışmada tüm beyine uygulanan RT ile beyin metastaz insidansında anlamlı olarak azalma gösterilmiştir. Ayrıca, 987 hasta içeren ve yedi randomize çalışmayı irdeleyen meta-analizde, tam yanıt veren hastalara eklenen proflaktik beyin radyoterapisi ile sağkalımda %5.4 lük artış tespit edilmiştir.[6] Proflaktik beyin RT sinde tedavi hacmi tüm beyin olarak tüm çalışmalarda standart olarak karşımıza çıkmaktadır. Ancak fraksiyon dozu ve toplam doz farklılık göstermektedir. Sekiz Gy den 40 Gy kadar radyasyon dozlarının karşılaştırıldığı metaanalizde doz artımı ile beyin metastaz kontrolünün arttığı gösterilmiştir.[15] Bu konuyu irdeleyen, tam yanıtı olan 720 SH-KHAK hastası içeren çok merkezli randomize faz III çalışmada 10 farksiyonda 25 Gy ile 18 ve 24 fraksiyonda 36 Gy karşılaştırılmıştır. Beyin metastaz insidansında iki grup arası fark görülememiş ve 2 yıllık sağkalımın yüksek doz alan grupta daha düşük olduğu belirtilmiştir.[16] Bu konuda yeni çalışmalara ihtiyaç duyulmakla birlikte SH-KHAK de KRT ile tam yanıt alınan hastalarda 2.5 Gy den toplam 25 Gy tüm beyin RT standart tedavi yaklaşımı olarak kabul edilmektedir. Proflaktik beyin RT sinin etkinliği yapılan çalışmalarda KT ve RT sonrasında tam yanıt verilen hastalarda incelenmiştir. Genel yaklaşımda bu yöndedir. Ancak son zamanlarda tedavi bitimini beklemeden uygulandığında daha etkin olabileceği yönünde çalışmalar bulunmaktadır. Bu çalışmalardan biri olan ve Polonya da yapılan çalışmada 86 hasta erken ve geç proflaktik beyin RT yönünden karşılaştırılmış ve erken grupta beyin metastazının anlamlı derecede az olduğu görülmüştür.[17] Benzer çalışmalarda da KRT ile aynı anda başlanan ve erken olarak tanımlanan proflaktik beyin RT ile beyin metastaz insidansının %80 oranında azaltılabildiği gösterilmiştir.[18] Erken PCI kullanımı, tam yanıt olmayan ancak belirgin yanıtı olan hastalarda da etkinlik açsından yol gösterici gözükmektedir. Yaygın-Hastalık Küçük Hücreli Akciğer Kanserinde Radyoterapi Tüm KHAK lerinin üçte ikisini oluşturan yaygın-hastalık KHAK de tedavi modalitesi sistemik KT dir. Metastatik hastalıkta palyasyon amaçlı lokal RT uygulanabilmektedir. Akciğer tümörüne bağlı semptomlar olduğunda da (ağrı, hemoptizi, solunum sıkıntısı) RT uygulanabilmektedir. 196 3

197 4 Yaygın-hastalık KHAK de KT ile tam yanıt alınmışsa SH-KHAK gibi yaklaşım önerilebilmektedir. Bu konuyu irdeleyen 286 hasta sayısına sahip randomize çalışmada KT ye yanıt veren YH-KHAK de PBRT uygulanması ile hem beyin metastaz kontrolü sağlanmış hem de sağkalımda iyileşme görülmüştür (1 yıllık beyin metastaz riski RT alan grupta %14.6, almayan grupta %40.4 ve medyan sağkalımda 1.3 ay artış).[19] Sistemik hastalık olarak kabul edilmesine rağmen lokal hastalığın da önemli olduğu ve sağkalımı etkilediği YH-KHAK de PBRT nin sağladığı katkı torakal RT yi de gündeme getirmiştir. Bu konuda yapılan ve küçük hasta sayılarını içeren çalışmaların büyük kısmında anlamlı sonuç alınamamıştır.(20] Ancak 1999 yılında yayınlanan ve 109 hasta içeren randomize çalışmada KT ye torakal RT eklenmesi ile toksisiteyi anlamlı derecede artırmadan sağkalımın anlamı oranda arttığı görülmüştür.[21] Tam netlik kazanmamış olsa da çalışmalar ışığında KT ye tam yanıt veren (bazı çalışmalarda KT ye iyi yanıt veren hastalar da dahil edilmiştir) YH-KHAK hastalarında PBRT ve torakal RT kullanılabilmektedir. Bu hastalarda PBRT şemaları farklılık gösterse de sağkalımın düşük olduğu bu grupta hipofraksiyone tedavi şemaları önerilmektedir. (4Gy fraksiyondan 20Gy) Bu şemanın toksisite ve etkinlik bakımından da uygun olduğu belirtilmiştir.[19] Torakal RT doz ve fraksinasyonu için ortak bir öneri bulunmamaktadır. 2. Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Radyoterapi Akciğer kanserlerinin büyük kısmını oluşturan küçük hücreli dışı akciğer kanserlerini (KHDAK), skuamoz hücreli kanser, adenokanser ve büyük hücreli kanserler oluşturmaktadır. Erken evrede cerrahi rezeksiyon küratif olmakla birlikte bu tüm KHDAK lerinin sadece %30 kadarını kapsamaktadır.[22] Radyoterapi, cerrahi şansı olmayan grupta definitif, cerrahi olma potansiyeli olan grupta neoadjuvan ve operasyon sonrası bazı risk faktörleri göz önüne alınarak adjuvan olarak uygulanabilmektedir. Yüksek oranda beyin metastazı görülebilen KHDAK de, özellikle lokal ileri evrede, KHAK gibi-ancak çalışma dahilinde, PBRT önerilebilmektedir. Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Definitif Radyoterapi Metastatik olmayan lokal ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanserleri tüm KHDAK lerinin %35 ini oluşturmaktadır.[23] Sistemik tedavi ile birlikte verilen torakal RT hastaların büyük kısmında radikal tedavi yaklaşımını oluşturmaktadır. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group tarafından 1995 yılında yayınlanan, 1780 hasta sayısı içeren 11 randomize çalışmayı irdeleyen meta-analizde, KT ye ardışık olarak eklenen RT ile lokal ileri evre KHDAK lerinde sağkalımın arttığı belirtilmiştir.[24] Evre III hastalık, lokal ileri evre KHDAK olarak kabul edilmektedir. Evre III hastalıkta günümüzde yaklaşım KT ve RT olmaktadır. Ancak mediastinal tutulumu olmayan T3N1 hastalarda prognoz daha iyi olmakta ve bu hastalarda halen tedavi seçeneği cerrahi olarak gözükmektedir. Rezeke edilebilen T4N0-1 hastalarda da cerrahi önerilmektedir. [25] Cerrahiye uygun olmayan EIIIA ve tüm EIIIB hastalıkta KT ve RT önerilmektedir. Performansı kötü olan ve kombine tedaviyi tolere edemeyen hastalarda sadece RT definitif olarak kullanılabilmektedir. Bu hastalarda tümöre bağlı semptom kontrolünde, tümör büyümesinin kontrolünde torakal RT etkin gözükmektedir. Ancak RT nin oldukça az bir sağkalım katkısı olduğu belirtilmektedir. Tümör hacmi küçük olan hastalarda RT nin katkısı daha çok olmaktadır (medyan sağkalım 10 ay).[26] Kombine KRT nin lokal ileri KHDAK de etkinliği ile ilgili oldukça çok sayıda çalışma

bulunmaktadır. Bir çok randomize çalışma ve meta-analiz bu hasta grubunda anlamlı sağkalım ve etkin lokal kontrolün, sadece KT ya da sadece RT ye göre, iki tedavinin birlikte kullanılması ile çok daha iyi olduğunu ortaya koymaktadır.[25] Kemoterapi ile RT nin zamanlaması konusunda yüksek hasta sayıları içeren randomize çalışmalar bulunmaktadır. Bu çalışmalardan 610 hasta sayısına sahip olan ve Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) tarafından oluşturulan çalışmada eş zamanlı KRT ile ardışık KRT karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada hem medyan sağkalımda hem de 4 yıllık sağkalımda eş zamanlı KRT başlanan grup istatistiksel anlamlı olarak daha iyi bulunmuştur (17 aya 14.6 ay, 4 yıllık sağkalım %21 e %12).[25] Aynı konuyu irdeleyen 320 lokal ileri KHDAK hasta sayısına sahip Japan Clinical Oncology Group çalışmasında da eş zamanlı KRT ile hem medyan sağkalımda hem de genel sağkalımda anlamlı artış görülmüştür. Ayrıca tedaviye yanıt oranı eş zamanlı grupta anlamlı yüksek bulunmuştur (%84 e %66).[27] Benzer çalışmalarda da bu sonuçlar elde edilmiş ve toksisite de bir miktar artış olsa da eş zamanlı KRT getirdiği anlamlı hastalık kontrolü ve sağkalım katksısı nedeniyle lokal ileri KHDAK de standart tedavi yaklaşımı olarak kabul görmüştür.[25] Bu konuda farklı bir görüş indüksiyon KT sonrası eş zamanlı KRT verilmesi yönündedir. Bu konuda yapılan CALGB 9431 faz II çalışmasında 2 kür indüksiyon KT sonrası 3. kür ile eş zamanlı RT ile iyi sonuçlar alınmıştır.[28] Ancak locally advanced multi-modality protocol (LAMP) faz II çalışmasında ardışık, indüksiyon KT sonrası eş zamanlı, eş zamanlı sonrası konsolidatif KT karşılaştırılmış ve eşzamanlı KRT/konsolidatif KT kolunun daha iyi olduğu görülmüştür.[29] Yine CALGB tarafından yapılan faz III çalışmada indüksiyon KT si ile toksisitenin arttığı ve sağkalım kazancı olmadığı belirtilmiştir.[30] Sonuç olarak eş zamanlı KRT ya da eş zamanlı KRT /konsolidatif KT günümüz lokal ileri KHDAK de önerilen tedavi olmaktadır. Sadece RT alanı için çok geniş tümör hacmi olan ve bu alandan RT ile ciddi toksisite oluşacağı düşünülen hastalarda indüksiyon KT sonrası RT seçenek olabilmektedir. Etkin RT dozu ve fraksinasyon ile ilgili çok sayıda çalışma bulunmaktadır.bu konuda tarihsel çalışma olan ve Radiation Therapy Oncology Group tarafından 1970 yılında yapılan çalışmada 40,50,60 Gy karşılaştırılmış ve 60 Gy in hastalık kontrolünde anlamlı iyi olduğu görülmüştür.[31] Sonraki yıllarda yapılan çalışmalarda konvansiyonel fraksiyondan 60Gy ile daha yüksek doz ya da farklı fraksiyonlar denenmiş ancak üstünlük görülmemiştir.[32] Lokal ileri KHDAK nin radikal RT sinde günlük tek doz ile 6-8 haftada uygulanan 60-70 Gy günümüzde standart olarak kabul edilmektedir.[25] Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Neoadjuvan Radyoterapi Opere edilebilecek konumda olan evre IIIA hastalıkta mediastinal tutulum önemli bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. Mediastinal N2 hastalığı olanlarda sadece cerrahi ya da sadece RT ile 5 yıllık sağkalım %5-10 olmaktadır.[33] Düşük sağkalım oranları bu hasta grubunda pre-operatif ve post-operatif tedavi yaklaşımlarını önemli kılmaktadır. Diğer tarafdan definitif KRT alan hastalarda görülen yüksek orandaki lokal başarısızlık bu hastalara cerrahi eklemenin katkı sağlayabileceği görüşünü getirmiştir. Pre-operatif ya da post-operatif tedavi seçiminde, sağladığı avantajlar nedeniyle pre-operatif tedaviler daha öne çıkabilmektedir. Bu avantajlar, tümörün rezektabilitesinin artması, erken dönemde mikrometastazların kontrolü, hasta toleransının daha iyi olması ve tedavilerin çoğunlukla tamamlanabilmesi olarak sıralanabilir. An- 198 5

199 6 cak tabii ki, cerrahinin gecikmesi, büyük tümörlerdeki düşük etkinlik ve post-operatif ciddi komplikasyonların gelişebilmesi gibi dezavantajları da olabilmektedir.[33] Preoperatif tedavide RT, KT ile eş zamanlı olarak çalışmalarda yerini almıştır. Bu konuda yapılan faz II çalışmalarda neoadjuvan KRT ile sağkalım katkısı olduğu gösterilmiştir.[34,35] Oniki yıllık takibi olan faz II çalışmada da hastalıksız sağkalımın %42 olduğu ve tedavinin tolere edilebilir olduğu belirtilmiştir.[36] Ancak bu konuyu irdeleyen Intergroup 0139 faz III randomize çalışmasında sağkalım katkısı gösterilememiştir.[37] Bu çalışmada 429 evre IIIA potansiyel rezektabl hasta neoadjuvan KRT sonrası cerrahi ve KRT kollarına ayrılmıştır. Neoadjuvan KRT sonrası cerrahi kolunda hastalıksız sağkalımın (%22 ye %11) anlamlı olarak arttığı görülmüş ancak genel sağkalımdaki bir miktar artış (5 yıllık sağkalım %27 ye %20) istatistiksel anlamlı bulunmamıştır.[37] Bu çalışma sonucunda pnömonektomi yapılan hastalarda mortalitenin belirgin olarak arttığı görülmüş ve lobektomi ile cerrahiye uygun olan hastaların bu protokolde tedavi edilmesinin uygun olabileceği belirtilmiştir. Preoperatif KRT çalışmalarında toplam doz 45 Gy olarak çalışmalarda uygulanmıştır. Uygun olan hasta grubunda, 1.8-2Gy fraksiyondan toplam 45 Gy RT ile eş zamanlı KT önerilmektedir. Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Adjuvan Radyoterapi Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde cerrahi sonrası görülen yüksek lokal yineleme ve uzak metastaz oranları bu hasta grubunda adjuvan tedavi gereksinimi ortaya koymakla birlikte bu konuda net bir yaklaşım bulunmamaktadır. Retrospektif serilerde gösterilen adjuvan RT nin sağkalım katkısı, önceki yıllarda randomize çalışmalara yansımamış ve 1998 yılında yayınlanan ve 2128 hasta sayısı içeren meta-analiz sonucunda RT ile gösterilen daha düşük sağkalım bir çok merkezde post-operatif RT yaklaşımını azaltmıştır.[38] Aslında bu çalışmanın alt-grup analizinde sağkalımda kötüleşmenin evre I ve II hastalarda belirgin olduğu evre III hastalarda net olmadığı belirtilmiştir. Ayrıca eski RT tekniklerinin de bu çalışmanın negatif sonuçlanmasında etkin olduğu düşünülmektedir.[39] Diğer tarafdan postoperatif RT, Surveillance, Epidemiology,and End Results database (SEER) ve ANITA çalışamalarında incelenmiş ve özellikle N2 hastalığı olanlarda RT ile sağkalımda anlamlı iyileşme görülmüştür.[38] Bu hastalarda cerrahi sınır ile ilgili veri olmadığı için bu konuda yorum yapılamamıştır. Cerrahi sonrası kötü risk faktörlerinin incelendiği 224 hasta sayısı içeren retrospektif çalışmada birden çok mediastinal nodal istasyon tutulumu ve T3,T4 hastalığın kötü ve orta risk faktörleri olduğu ve bu hastalarda PORT ile sağkalım katkıs sağlandığı belirtilmiştir.[40] Yakın dönemde yapılan benzer bir çalışmada da çok istasyonlu mediastinal tutulumda PORT un anlamlı sağkalım gösterdiği belirtilmiştir.[38) Cerrahi sınır pozitifliğinde, lokal yineleme riski yüksek olarak beklendiği için PORT klasik olarak önerilmektedir.[41] Bu konuda prospektif bir çalışma olmamakla beraber yayınlanan literatür derlemesinde özellikle erken evre ve R1 rezeksiyonu olanlarda adjuvan tedavinin anlamlı katkısı olduğu belirtilmektedir. Evre III hastalıkta rezeksiyon sınırının etkinliğinin net olmaması bu hasta grubunda uzak metastazların önde olmasından kaynaklandığı düşünülmektedir.[42] Pek çok merkez bu hasta grubunda RT ile KT yi beraber uygulamaktadır.[41] Sonuç olarak kesinleşmiş olmamakla birlikte, N2 birden çok istasyon tutulumu olan ve RO rezeksiyon yapılamamış hastalarda PORT ile katkı sağlanmakta ve bu hastalarda önerilmektedir. Rezeksiyon sınırları tutulu olan ve özellikle rezidüsü olan hasta-

larda RT ile KT nin birlikte verilmesi önerilmektedir. Mediastinal nodal metastazı olan hastalarda RT nin, 1.8-2Gy fraksiyondan toplam 50-54 Gy olarak adjuvan KT sonrasında verilmesi önerilmektedir. Cerrahi sınır tutulumu olan ve rezidüsü olan hastalarda ise definitif dozlarda ve cerrahi sonrasında uygulanması önerilmektedir.[43] Proflaktik Beyin Radyoterapi Lokal ileri KHDAK nde beyin metastazı yüksek oranda görülebilmektedir. Retrospektif olarak 422 hastanın incelendiği çalışmada hastaların %26 sında beyin metastazının geliştiği görülmüştür. [44] Hastaların dörtte birini içeren uzak başarısızlık bu hasta grubunda PBRT sini gündeme getirmiştir. Bu konuda yapılan çalışmalarda PBRT ile beyin metastaz insidansının azaldığı ancak bunun sağkalıma yansımadığı görülmüştür.[45,46] En yüksek hasta sayısına sahip olan RTOG 0214 çalışmasında PBRT ile metastaz riskinin anlamlı oranda azaldığı ancak sağkalımın değişmediği belirtilmiştir.[46] Bu çalışmanın uzun takip sonuçları beklenmektedir. Günlük pratikte bu hastalarda PBRT rutin olarak önerilmemektedir. Kaynaklar 1. Pijls-Johannesma MC, De Ruysscher D, Lambin P, Rutten I, Vansteenkiste JF. Early versus late chest radiotherapy for limited stage small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Jan 25;(1):CD004700. 2. Cohen MH, Ihde DC, Bunn PA Jr, Fossieck BE Jr, Matthews MJ, Shackney SE, et al. Cyclic alternating combination chemotherapy for small cell bronchogenic carcinoma. Cancer Treat Rep 1979; 63:163. 3. Gaspar LE, Gay EG, Crawford J, Putnam JB, Herbst RS, Bonner JA. Limited-stage small-cell lung cancer (stages I-III): observations from the National Cancer Data Base. Clin Lung Cancer 2005; 6:355. 4. Takada M, Fukuoka M, Kawahara M, Sugiura T, Yokoyama A, Yokota S, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104. J Clin Oncol 2002; 20:3054. 5. Turrisi, AT, Glover, DJ, Mason, BA. A preliminary report: Concurrent twice-daily radiotherapy plus platinum-etoposide chemotherapy for limited small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988; 15:183. 6. Ohe Y. Chemoradiotherapy for lung cancer: current status and perspectives. Int J Clin Oncol. 2004 Dec;9(6):435-43. 7. Murray N, Coy P, Pater JL, Hodson I, Arnold A, Zee BC et al. Importance of timing for thoracic irradiation in the combined modality treatment of limited-stage small-cell lung cancer. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1993; 11:336. 8. Papac RJ, Son Y, Bien R, Tiedemann D, Keohane M, Yesner R. Improved local control of thoracic disease in small cell lung cancer with higher dose thoracic irradiation and cyclic chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987; 13:993. 9. Choi NC, Herndon JE 2nd, Rosenman J, Carey RW, Chung CT, Bernard S et al. Phase I study to determine the maximumtolerated dose of radiation in standard daily and hyperfractionated-accelerated twice-daily radiation schedules with concurrent chemotherapy for limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1998; 16:3528. 10. Turrisi AT, Kim K, Blum R, Sause WT, Livingston RB, Komaki R, et al. Twice-daily compared with once-daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lungcancer treated concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl JMed. 1999;340:265 271 11. Bogart JA, Herndon JE 2nd, Lyss AP, Watson D, Miller AA, Lee ME, et al. 70 Gy thoracic radiotherapy is feasible concurrent with chemotherapy for limited-stage small-cell lung cancer: analysis of Cancer and Leukemia Group B study 39808. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 59:460. 12. Kies MS, Mira JG, Crowley JJ, Chen TT, Pazdur R, Grozea PN, et al. Multimodal therapy for limited small-cell lung cancer: a randomized study of induction combination chemotherapy with or without thoracic radiation in complete responders; and with wide-field versus reduced-field radiation in partial responders: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 1987; 5:592. 13. Liengswangwong V, Bonner JA, Shaw EG, Foote RL, Frytak S, Eagan RT, et al. Limited-stage small-cell lung cancer: patterns of intrathoracic recurrence and the implications for thoracic radiotherapy. J Clin Oncol 1994; 12:496. 14. Rosen ST, Makuch RW, Lichter AS, Ihde DC, Matthews MJ, Minna JD, et al. Role of prophylactic cranial irradiation in prevention of central nervous system metastases in small cell lung cancer. Potential benefit restricted to patients with complete response. Am J Med. 1983; 74:615. 15. Aupérin A, Arriagada R, Pignon JP, Le Péchoux C, Gregor A, Stephens RJ, et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med 1999; 341:476. 16. Le Péchoux C, Dunant A, Senan S, Wolfson A, Quoix E, Faivre-Finn C, et al. Standard-dose versus higher-dose prophylactic cranial irradiation (PCI) in patients with limited-stage small-cell lung cancer in complete remission after chemot- 200 7

herapy and thoracic radiotherapy (PCI 99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212, and IFCT 99-01): a randomised clinical trial. Lancet Oncol 2009;10:467. 17. Sas-Korczyńska B, Korzeniowski S, Wójcik E Comparison of the effectiveness of late and early prophylactic cranial irradiation in patients with limited-stage small cell lung cancer.strahlenther Onkol. 2010;186(6):315-9. 18. Suwinski R, Withers RH. Time factor and treatment strategies in subclinical disease. Int J Radiat Biol 2003;79:495 502. 19. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G, Rankin E, Snee M, Hatton M, et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive small-cell lung cancer.n Engl J Med. 2007;16;357(7):664-72. 20. Yee D, Butts C, Reiman A, Joy A, Smylie M, Fenton D, et al. Clinical trial of post-chemotherapy consolidation thoracic radiotherapy for extensive-stage small cell lung cancer. Radiother Oncol. 2012;102(2):234-8. 21. Jeremic B, Shibamoto Y, Nikolic N, Milicic B, Milisavljevic S, Dagovic A, et al. Role of radiation therapy in the combined-modality treatment of patients with extensive disease small-cell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol 1999;17:2092 9. 22. Ihde DC. Chemotherapy of lung cancer. N. Engl. J. Med. 1992;327:1434-1441. 23. Jemal A, Tiwari RC, Murray T, et al. Cancer Statistics, 2004. CA Cancer J Clin. 2004;54: 8 29. 24. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Br Med J 1995; 311: 899 909. 25. OheY.Chemoradiotherapyforlung cancer. Expert Opin Pharmacother. 2005;6(16):2793-804. 26. Basaki K, Abe Y, Aoki M, Kondo H, Hatayama Y, Nakaji S. Prognostic factors for survival in stage III non-small-cell lung cancer treated with definitive radiation therapy: impact of tumor volume. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64:449. 27. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, Nishikawa H, Takada Y, Kudoh S, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol. 1999;17(9):2692-9. 28. Akerley W, Herndon JE Jr, Lyss AP, Choy H, Turrisi A, Graziano S, et al. Induction paclitaxel/carboplatin followed by concurrent chemoradiation therapy for unresectable stage III non-small-cell lung cancer: a limited-access study--calgb 9534. Clin Lung Cancer. 2005;7(1):47-53. 29. Belani CP, Choy H, Bonomi P, Scott C, Travis P, Haluschak J, et al. Combined chemoradiotherapy regimens of paclitaxel and carboplatin for locally advanced non-small cell lung cancer: A randomized phase II locally advanced multi-modality protocol. J Clin Oncol. 2005;23:5883-5891. 30. Vokes EE, Herndon JE 2nd, Kelley MJ, et al. Induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy compared with chemoradiotherapy alone for regionally advanced unresectable stage III Non-small-cell lung cancer: Cancer and Leukemia Group B. J Clin Oncol 2007; 25:1698. 31. Perez CA, Bauer M, Edelstein S, Gillespie BW, Birch R. Impact of tumor control on survival in carcinoma of the lung treated with irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1986; 12:539. 32. Sause W, Kolesar P, Taylor S IV, Johnson D, Livingston R, Komaki R, et al. Final results of phase III trial in regionally advanced unresectable non-small cell lung cancer: Radiation Therapy Oncology Group, Eastern Cooperative Oncology Group, and Southwest Oncology Group. Chest. 2000;117(2):358-64. 33. Anderson CS, Curran WJ. Combined modality therapy for stage III non-small-cell lung cancer. Semin Radiat Oncol. 2010;20(3):186-91. 34. Albain KS, Rusch VW, Crowley JJ, Rice TW, Turrisi AT 3rd, Weick JK, et al. Concurrent cisplatin/etoposide plus chest radiotherapy followed by surgery for stages IIIA (N2) and IIIB non-small-cell lung cancer: mature results of Southwest Oncology Group phase II study 8805. J Clin Oncol 1995; 13:1880. 35. Reddy S, Lee MS, Bonomi P, Taylor SG 4th, Kaplan E, Gale M, et al. Combined modality therapy for stage III non-small cell lung carcinoma: results of treatment and patterns of failure. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 24:17. 36. Weitberg AB, Liu L, Yashar J, Glicksman AS. Twelve-year follow-up of trimodality therapy for stage IIIA non-small cell lung cancer.j Exp Clin Cancer Res. 2001;20(3):335-40. 37. Albain KS, Swann RS, Rusch VW, Turrisi AT 3rd, Shepherd FA, Smith C, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet 2009;374:379. 38. Matsuguma H, Nakahara R, Ishikawa Y, Suzuki H, Inoue K, Katano S, et al. Postoperative radiotherapy for patients with completely resected pathological stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer: focusing on an effect of the number of mediastinal lymph node stations involved.interact Cardiovasc Thorac Surg. 2008;7(4):573-7. 39. PORT Meta-analysis Trialists Group. Postoperative radiotherapy for non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2005;18;(2):CD002142. 40. Sawyer TE, Bonner JA, Gould PM, Foote RL, Deschamps C, Trastek VF, et al. Effectiveness of postoperative irradiation in stage IIIA non-small cell lung cancer according to regression tree analyses of recurrence risks. Ann Thorac Surg 1997, 64:1402 1407. 41. Krupitskaya Y, Loo BW Jr.Post-operative radiation therapy (PORT) in completely resected non-small-cell lung cancer. Curr Treat Options Oncol. 2008;9(4-6):343-56. 42. Wind J, Smit EJ, Senan S, Eerenberg JP. Residual disease at the bronchial stump after curative resection for lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2007;32:29 34. 43. Ettinger DS, Akerley W, Bepler G, Blum MG, Chang A, Cheney R, et al.: Non-small cell lung cancer. J Natl Compr Canc Netw 2008, 6:228 269. 44. Gaspar LE, Chansky K, Albain KS, Vallieres E, Rusch V, Crowley JJ, et al. Time from treatment to subsequent diagno- 201 8

sis of brain metastases in stage III non-small-cell lung cancer: a retrospective review by the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol 2005; 23:2955. 45. Cox JD, Stanley K, Petrovich Z,, Paig C, Yesner R. Cranial irradiation in cancer of the lung of all cell types. JAMA. 1981; 245:469. 46. Gore EM, Bae K, Wong SJ, et al. Phase III comparison of prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer: primary analysis of radiation therapy oncology group study RTOG 0214. J Clin Oncol 2011; 29:272. 202 9