DESENSİTİZASYONDA YENİ UYGULAMALAR Dr Dilek TORUN Başkent Üniversitesi Adana-Nefroloji Bilim Dalı 17/04/2015 TİGED
Sensitizasyon Tx öncesi alıcıda kompleman aracılıklı sitotoksiteye neden olan verici HLA antijenlerine karşı Ab varlığında hiperakut ve akselere akut rejeksiyon nedeniyle greft kaybı yüksektir %80
Yüksek Sensitize Hastalarda Klinik Problemler Canlı vericisiyle lenfosit çapraz karşılaştırma testi pozitif Kadavra bekleme listesinde Panel reaktif antikor (PRA) nın %80 in üzerinde olanlar Uzun bekleme süresi Kadavra bekeleme listesinde > 90.000 hasta Yılda 16.000 hastaya Tx yapılabiliyor Bekleme listesindeki hastaların %35 sensitize PRA >%0 %15 de PRA> %80 %17 hasta daha önce tx olmuş grup XM (+) nedeniyle canlı vericiden transplantasyona engel olabilir Transplantasyon sonrası Yüksek rejeksiyon riski Artmış erken ve geç dönem greft kaybı (AMR antikor aracılı rejeksiyon) Transplantation 2009;87: 1681 1688 Am J Transplant 2007; 7: 2371 2377 Am J Transplant 2009; 9: 2561 2570
Sensitize Hastalarda Tedavi Seçenekleri Desensitizasyon protokolleri Donor değişim programı Kabul edilebilir missmatch programı
Anti-HLA Antikorların Belirlenmesi
Antikor Gücünü Belirlemek DSA nın gücü ile AMR gelişim riski AMR nin tedaviye yanıtı Allogreft sağ kalımı Desentizasyon protokolünün başarısı arasında ilişkili gösterilmiş Am J Transplant 2007;7: 1027-1031
Sensitize Hastalarda Tedavi Seçenekleri 1 2 3 4 Antikorların uzaklaştırılması Plazmaferez İmmünadsorbsiyon Antikor üretiminin inhibisyonu Anti- B hücre ajanları (Rituximab) Plazma hücre inhibitörleri (Bortezomid) Kompleman kaskat inhibitörleri (Eculizumab) İntravenöz immünglobulin 5 Splenektomi T hücre cevabının baskılanması İndüksiyon ajanları( ATG- Basiliximab-Dacluzumab-Alemtuzumab) Üçlü immünsüpresyon
Plazmaferez ve İmmünadsorbsiyon Plazmaferez (PF) Dolaşımdaki Ig lere spesifik değil Ig ler ile birlikte pıhtılaşma faktörleri dahil tüm proteinlerin düzeyini azaltır Bu nedenle albümin veya TDP ile replasman gerekir İmmünoadsorbsiyon (IA) IgG ye spesifik olup dolaşımdan uzaklaştırır Replasman gereksinimi yok Daha fazla Ab uzaklaştırır 3-4 saatlik tedaviyle IgG in %15-20 si 3-6 saatlik tedaviyle >%90 nı uzaklaştırılır PF ve IA sonrası 1-2 haftada Anti-HLA titresi bazal düzeye tekrar ulaşır
Antikor Üretiminin İnhibisyonu Rituximab (CD20) Pre-B ve matür B lenfositlerin yüzeyindeki CD20 e bağlanan humanize monoklonal Ab Plazma hücresine etkili değil Desensitizasyon protokolü veya AMR tedavisinde kullanılıyor B hücre iyileşmesi tedaviden sonra 6-12 ay alır
Antikor Üretiminin İnhibisyonu Bortezomid (Proteozom İnhibitörü) Plazma hücre apopitozu yapar ve potansiyel Ab üretimini azaltır 1.3 mg/m 2 IV (4-8-11. günlerde) 3-5 dakikada tekrarlanır Metil prednizolon ile premedikasyon gerekir Hızla temizlenir ( 1 saat)
Kompleman İnhibitörleri Eculizumab Kompleman C5 e karşı humanize monoklonal Ab C5 e bağlanarak C5a-C5b ayrışmasını engeller ve terminal MAK oluşumunu inhibe eder Kompleman aracılıklı hücre hasarını engeller Tranplantasyon sonrası Atipik HÜS tedavi ve önlenmesinde kullanılmakta
İntravenöz İmmünglobulin (IVIG) Anti-HLA antikorların nötralizasyonu ve klirensini artırır Kompleman C5b-C9 MAK oluşumunun inhibisyonu Aktif B lenfositleri üzerindeki CD19 ekspresyonunu inhibe ederek B hücre apopitozu İmmün hücreler üzerinde negatif düzenleyici FcɣIIB ekspresyonunun indükler Makrofaj, nötrofil, platelet, mast ve NK hücreler üzerindeki Fc reseptörlerine bağlanarak sitokin, kemokin,adezyon molekül ve endotelyal hücre aktivitesini inhibe ederek nonspesifik hücresel immün süpresyon sağlar
Splenektomi Antikor üreten B lenfosit ve plazma hücrelerini ortadan kaldırır İmmün sistem üzerinde etkisi kalıcı olduğundan sepsis riski yüksektir
Yüksek Riskli Hastalarda Desentizasyon Protokolleri PF ve Düşük Doz IVIG (100 mg/kg) Tek Başına Yüksek Doz IVIG (2gr/kg) PF/DD-IVIG+Rituximab YD-IVIG+Rituximab
Plazmaferez ve Düşük Doz IVIG ❶ İlk kez 1998 de XM uyumsuz canlı donorü olan 4 hastaya uygulanmış Tx öncesi 2-3 hafta önce PF ve her seans sonrasında 100 mg/kg IVIG + MMF+TAK DSA < 1/8: 2-3 seans PF DSA > 1/128: 6-10 seans PF XM negatif olunca Dacluzimab indüksiyonu ile Tx yapılmış Tx sonrası 2-5 seans PF devam edilmiş (DSA titresine göre) Ortalama 14 ay takip 1 yıllık greft sağ kalım %100 4 (%100) hastada tedaviye yanıtlı antikor aracılıklı rejeksiyon ( AMR) gelişmiş Montgomery RA, Pediatr Transplant.2004; 8:535 542
Plazmaferez ve Düşük Doz IVIG❷ Sensitize 15 hasta Tx öncesi 2-3 hafta önce PF ve her seans sonrasında 100 mg/kg IVIG + MMF+TAK DSA < 1/8: 2-3 seans PF DSA > 1/128: 6-10 seans PF 11 hastada XM negatif olunca OKT3 indüksiyonu ile Tx yapılmış Tx sonrası 2-5 seans PF ( DSA titresine göre) Ort takip süresi 13 ay 1 yıllık greft sağ kalımı %100 %36 Akut rejeksiyon görülmüş %27 si AMR Schweitzer EJ, Transplantation 2000; 70: 1531 1536,
Plazmaferez ve Düşük Doz IV ❸ Rituximab Modifikasyonu Akut rejeksiyon hızını azaltmak için Rituximab eklenmiş 28 XM pozitif hastaya PF+düşük doz IVIG ile birlikte ATG (2004)/basiliximab ( >2004)+ Rituximab tek doz Ortalama takip süresi 22 ay Akut rejeksiyon hızı %71 %39 u AMR Magee CC, et al. Transplantation. 2008;86:96 103 57 hastaya PF+düşük doz IVIG ile birlikte ATG+ Rituximab uygulanmış 51 hastada tedaviyle pretransplant XM negatif sağlanmış Takip süresi 23 ay 2 yıllık greft sağ kalım %93 Akut rejeksiyon %33, AMR %24 Thielke JJ, et al. Transplantation2009;87:268 273
MMF+TAK+ steroid PF+IVIG 5gr/gün PF+IVIG 5 gr/gün Ritux 200 mg Basiliximab Basiliximab -6.gün DSA MFI 5624-1gün 0.gün 4. gün 1.ay DSA MFI 2753 DSA MFI 2564 1.yıl DSA MFI 802 CDC-XM negatif- DSA+ MFI>1000 canlı donorü olan 5 hasta 3 hastada tedaviye yanıtlı %60 AR gelişmiş 1. yıl takipte ort kreatinin 0.8 mg/dl
Plazmaferez ve Düşük Doz IVIG Marfo K et al. CJASN 2011; 6: 922-936
Yüksek Doz IVIG 2gr/kg Kadavra böbrek bekleme listesindeki yüksek sensitize hastaların serumunda IVIG in in-vitro lenfositotoksisite ve in-vivo anti HLA antikorlarını azaltığı gösterilmiş Plazmaferez yapmaksızın yüksek doz IVIG yaklaşımı özellikle yüksek sensitize hastalarda kadavradan nakillerde uygulama kolaylığı gibi avantaj sağlar
101 PRA > % 50 kadavra bekleme listesindeki hastalar 1/1 Plasebo/IVIG IVIG 2 gr/kg (max 180 mg)aylık toplam 4 doz, 12 ve 24. ayda tekrar 30 ay takip IVIG kolunda %35, plasebo kolunda %17 hastada 2. yılda kadavradan nakil gerçekleşmiş Jordan SC et al J Am Soc Nephrol 2004 15: 3256 3262
PRA IgG ve IgG+IgM düzeyleri IVIG sonrası anlamlı azalmış Ancak olguların tümünde PRA %40 üzerinde kalmış Ortalama son infüzyondan 6 ay sonra PRA bazal düzeye dönüyor J Am Soc Nephrol,2004; 15: 3256 3262
IVIG PRA da azalmaya yol açıyor ama elimine edemiyor Bekleme süresini azaltıyor ( 4.8 yıl, 10.3 yıl ) Sonuçlar kabul edilebilir düzeyde Jordan SC et al J Am Soc Nephrol 2004 15: 3256 3262
Effect of Induction Therapy Protocols on Transplant Outcomes in Crossmatch Positive Renal Allograft Recipients Desensitized with IVIG YÜKSEK DOZ IVIG Dacluzimab n=58 ATG n=39 2 yıllık greft sağ kalımı %84 %90 AR/AMR %36/22 %31/21 HİÇBİR AJAN AMR GELİŞİMİNİ ÖNLEMEDE TAM ETKİLİ BULUNMAMIŞ Vo A et al. Am J Transplant 2006; 6: 2384-2390
Analysis of Subcutaneus Alemtuzumab Induction Therapy in Highly Sensitized Patients Desentized with IVIG and Rituximab 20 PRA > %50 olan hastada Organ bekleme süresi 144 ay olan hastalar 5 ay içinde nakil gerçekleşmiş %80 da başarılı Tx yapılmış ( 6 hasta kadavradan 10 hastada canlıdan tx) 1. yılda greft sağ kalımı %94 2. yılda greft sağ kalımı %84 Akut rejeksiyon halen yüksek %30-50 AMR % 20-31 İnfeksiyon komplikasyonları artmamış Vo AA Am J Transplant 2008; 8:144-149
Lack of Effect in Desensitization with Intravenous Immunoglobulin and Rituximab in Highly Sensitized Patients CPRA >90 olan yüksek sensitize hastalarda YDIVG ve tek doz Rituximab protokolünün antikorun düzeyi ve gücü azaltma ve Tx hızı üzerinde etkili değil Akalın E et al. Transplantation 2012 Aug 27;94(4):345-51.
Kadavra bekleme listesinde olan yüksek duyarlı hastalarda YD IVIG ve tek doz Rituximab tedavisiyle CPRA düzeyinde kısa süreli azalma ( %25-30) ve post tx rebound artış gözlenmiş tedavinin etkinliği Sensitizasyonun nedeni ( Retransplant)- MFI değeri ( > 10.000) ve HLA sınıf spesifitesiyle ( class II karşı Ab varlığı ) negatif ilişkili bulunmuş
PF/Düşük Doz IVIG ve Yüksek Doz IVIG Karşılaştırılması CDC T hücre XM (+) YD IVIG N=13 PF+DD IVIG +Ritux/Splenektomi N=32 PF+DDIVIG+Ritux+posttx DSA takibi N=16 Negatif XM %38 %84 %88 Akut AMR %80 %37 %29 HER ÜÇ PROTOKOLDE DE AMR TAMAMEN ÖNLENEMEMİŞ Stegall MD et al. Am J Transplant 2006; 6:346-351
Addition of Plasmapheresis Decreased the Incidence of Acute Antibody-mediated Rejection in Sensitized Patients with Strong Donor-Spesific Antibodies Akalın E et al. Transplantation 2003;76:1444-1447
Canlı donorü olan XM (+) veya XM negatif fakat DSA güçlü (+) 10 hasta Tüm hastalarda desensitizasyon başarılı olup Tx yapılmış 19 ay takip Takip süzersince 9 hastada graft fonksiyone ve DSA MFI düşük Tedavi yanıtlı AMR 3 hastada görülmüş IA+ Rituximab protokolü ile başarılı desensitizayon sağlanmış, kısa süreli graft sağ kalımı iyi, yan etki düşük
Desensitizasyon Protokol Sonuçları 2000-2010 2000-2010 arası 21 çalışma Ortalama 2 yıl takip 2 yıllık hasta sağ kalımı %95, greft sağ kalımı %86 Akut rejeksiyon %36 AMR %28 olup nonsensitize hastalara göre yüksek ( >%10) Desensitizasyon protokolü ve indüksiyon tedavinden bağımsız AMR yüksek Tedaviye Rituksimab ve splenektomi eklenmesinin AMR azaltmada etkisi yok
YENİ AJANLAR YENİ UMUTLAR BORTEZOMİD? ECULİZİMAB?
Tx sonrası diğer tedavilere dirençli AMR ve beraberinde Akut hücresel rejeksiyon gelişen 5 hastada Bortezomid tedavisi ile hastaların hepsinde DSA düzeyi belirgin azalmış ve akut rejeksiyon düzelmiş Transplant Proceeding 2009; 41: 105-107
2 sensitize hastada ardışık Bortezomid desentizasyonu ile dolaşan HLA da belirgin azalma görülmemiş 4 hastada tek başına Bortozemid (1.3 mg/m 2 ardışık 4 doz) DSA düşürmede etkili bulunmamış
Post Tx ciddi AMR nin tedavisinde Eculizimab ilk kez 1 hastada uygulanmış Renal fonksiyonların stabilizasyonu, biyopside MAC boyanmasında azalma olmuş, fakat DSA titresi ve Cd4 boyanması değişmemiş
16 CDC XM (+) canlı verici olan sensitize hastada Eculizimab tedavisinin AMR gelişimi önleme üzerindeki etkisi, önceki PF temelli desensitizasyon yapılan 51 kontrol grubuyla karşılaştırılmış Posttx ilk 3 ayda biyopside AMR sıklığı Eculizimab grubunda %7.7 Kontrol grubunda %41.2 1. yılda TGP sıklığı Eculizimab grubunda%6.7, kontrol %35.6 Özellikle takip sırasında DSA + kalanlarda akut ve kronik AMR sık Biyopside Cd4+ devam etmekte Eculizimab sensitize hastalarda erken AMR gelişim sıklığını azaltmış Stegall MD et al. AJT 2011: 11: 2405-13
XM + olan 30 canlı donor olan hastaya PF ile birlikte EC Akut AMR insidansı EC grubunda kontrol gruba göre daha düşük ( %6.7 vs %43.8) 1. yıl sonunda her iki grup arasında biyopside TGP, PTC ve Cd4+ bulguları arasında fark yok Sonuç olarak EC, klinik akut AMR bulgularını azaltırken özellikle sürekli DSA titresi yüksek kalanlarda kronik AMR i önlemede etkili değil L. D. Cornell et al. AJT 2015
Desentizasyonun Uzun Dönem Sonuçları Pretransplant DSA olan hastalarda uzun dönem greft sağ kalım düşük 5-8 yılda %69-61 (DSA olmayanlarda %84-81) Subklinik AMR riski yüksek 1. ayda AR %40 takip eden aylarda >%20 Cd4+ boyanma %20-30 Kronik allogreft nefropati riski yüksek Transplant glomerülopati daha sık %22-43 Lefaucher et al J Am Soc Nephrol 2010; 21:1398-1406 Harrian et al Am J Transplant 2009; 9: 536-542 Haas M. Am J Transplant 2007: 7: 576-585 Kraus ES Am j Transplant 2009; 9: 1826-1834 Gloor JM. Am J transplant 2007; 7: 2124-2132 TGP ve AMR gelişen hastalarda prognoz kötü
Desensitizasyon Dezavantajları Enfeksiyon sıklığında artış Bakteriyel- viral fungal enfeksiyon CMV-BKV-Parvo19- EBV IVIG spesifik yan etki Osmotik hasara bağlı ABY ( sorbitol ve sükroz içerenlerde) Trombotik olaylar Akut aseptik menengit Malignite Maliyet (2 kez YD IVIG ve tek doz Rituximab maliyeti 21.000$+ 5 seans PF ek 10.000 $)
Riella LV. Transplantation 2014; 97: 1247-52
Sensitize Hastalarda Yaklaşım AMR gelişiminde DSA nın varlığı ve gücü önemli T ve B hücre CDC XM T ve B hücre FC XM Luminex tek antijen boncuk yöntemiyle Anti HLA antikorları (mümkünse C1q tayini)
Sensitize Hastalarda Yaklaşım YD IVIG+ ATG PF + IVIG + Rituximab PF + IVIG + Rituximab CDC T hücre XM (-) fakat CDC B hücre XM ve/veya FCXM T ve/veya B hücre (+) T ve B hücre total flow sitometri MFI DSA <5000 ve MCS değeri <300 CDC T hücre XM (-) fakat CDC B hücre XM ve/veya FCXM T ve/veya B hücre (+) T ve B hücre total flow sitometri MFI DSA >5000 ve MCS değeri >300 CDC T ve B hücre (+) olan hastalarda eğer 3 den az DSA var ve sadece bir DSA MFI değeri >5000
CDC T ve B hücre (+) olan hastalarda eğer 3 den fazla DSA var ve birden fazla DSA MFI değeri > 5000 ise Transplantasyon yapma
Desentizasyon Yapılan Hastalarda Takip Desensitizasyon yapılan hastaların büyük bir kısmında postop DSA (+) kalmakta veya de-nova DSA gelişmekte Post-transplat ilk 6 ayda DSA- BKV /aylık, daha sonra 3 ayda bir takip edilmeli Kreatininde veya DSA MFI da artış varsa ve de-nova DSA gelişirse greft bx yapılmalı
Kabul Edilebilir Miss-Match Yüksek oranda sensitize hastaların HLA antikoru oluşturmayan HLA antijenlerinin belirlenmesi ve XM negatif donor bulma olasılığının artırılmasıdır Eurotransplant Eski veya son CPRA >%85 (+) olan hastaları kabul edilebilir MM programına dahil ediyor Kabul edilebilir MM programına giren sensitize hastaların %60 da 2 yıl içinde uygun donorden transplantasyon gerçekleşmiş Standart bekleme listesinde ise bu süreç daha uzun Transplantation 2009; 88:447-52 Transplantation 2004; 77: 615-617
Özet Kısa dönemde greft sağ kalımı kabul edilebilir düzeyde olmasına rağmen akut subklinik ve kronik AMR riski yüksek Uzun dönem greft sağ kalımı daha düşük AMR gelişiminin en güçlü göstergesi pretx DSA gücüdür (Luminex tek antigen boncuk MFI ve flow sitometri MCS değeri ile belirlenmeli)
Özet AMR gelişimini protokollerin birinin diğerine üstünlüğü yok Yüksek DSA titresi varlığında PF kullanılmalı Yüksek DSA titresi varlığında yüksek doz IVIG daha fazla immünomodülator olabilir Düşük titrede DSA olan hastalarda IVIG ve ATG veya Alemtuzumab ile indüksiyon tedavisi olasılıkla güvenli Tüm XM uyumsuz canlı vericisi olan hastalarda öncelikle donor değişim programı düşünülmeli Yeni ajanların Bortezomib ve Eculizimab ın kullanımı ile ilgili veriler kısıtlı