Geçmişten Günümüze Eritropoezi Uyarıcı Ajanlar Doç. Dr. Yakup Ekmekçi Güven Hastanesi Nefroloji Kliniği
Renal anemi Serum kreatinin 2mg/dl veya GFR<60ml/dk Normokrom, normositer KDOQI 2006/2007 Hb<12 g/dl Kadın Hb<13.5g/dl Erkek ERBP 2008 Hb<12 g/dl Kadın Hb<13.5 g/dl Erkek
Anemi prevalansı, % KBH- Anemi Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 Evre 5 KDOQI. AJKD 51, s46-s55, 2008
KBH-Anemi Diyalize başlayan hastaların %50 sinden fazlasında hemoglobin düzeyi 10 g/dl nin altındadır. USRDS 2011
Alüminyum Malnütrisyon Vitamin eksikliği Hiperparatiroidi Hemoliz Hemoglobinopatiler Kan kaybı Yetersiz diyaliz Anemi Eritropoetin eksikliği Demir eksikliği Eritropoez baskılanması İnflamasyon Oksidatif stres Kan kaybı Malignite
Hematokrit-EPO Non-Üremik Üremik Htc %40 10-30mU/ml Htc %30-35 100mU/ml Htc <%20 1000mU/ml Htc %20-23 20-25mU/ml
Entelektüel performansın azalması Sol ventrikül hipertrofisi Dokulara oksijen sunumunun azalması Menstruasyon bozuklukları Angina pektoris Kalp yetmezliği ANEMİ Gelişme geriliği İmmunitenin bozulması Kardiyak output artışı Seksüel fonksiyonun azalması Bilişsel ve mental işlevlerin bozulması ARTMIŞ MORBİDİTE VE MORTALİTE
Anemi Mortalite (DOOPS) Locatelli F, et al. AJKD 44(5) (suppl 2), 27-33, 2004
Anemi mortalite ve morbidite (Medicare) Li S, et al. Int Urol Nephrol.37(2), 395-402-33, 2005
Eritropoetin Peritubuler fibroblastlarda üretilir. 4 karbonhidrat zinciri içerir. 165 aminoasitli glikoprotein yapısında bir maddedir. Anti-apoptotik ve sitoprotektif özellikleri vardır.
EPO reseptör EPO reseptör rhuepo Elliot S, et al. Blood 89:493-502, 1997.
Rossert J. et al. NDT. 20: 1025-1028, 2005.
EPO-Eritropoez Artan EPO R dansitesi EPO bağımlı Azalan EPO - R dansitesi EPO bağımsız Hoffman R. Hematology: Basic Principles and Practice, 276-288, 2005.
Hemoglobin düzeyi 11g/dl nin altında olan ve diğer anemi nedenleri dışlanan tüm kronik böbrek hastalarına ESA tedavisi başlanmalıdır. Hedef Hg (g/dl) K/DOQI 2006/2007 ERBP 2008 11-12 >13 önerilmiyor 11-12 >13 önerilmiyor TSAT (%) 20 20 Ferritin (ng/ml) >100 HD dışı >200 HD >100 HD dışı >200 HD
Yaşam kalitesi Yaşam süresi ESA nın yararları Böbrek yetmezliğinin progresyonu Kardiyak koruma Furulan H et. al. NDT 18(2): 353-361, 2003. ProvenzanoR et. al. Cli Nephrol 61(6):392-405, 2004. Regidor DL et. al. JASN 17(4): 1181-91, 2006. ProvenzanoR et. al. Cli Nephrol 61(6):392-405, 2004. NKF KDOQI, 2007. 61(6):392-405, 2004. ESA ın KBH progresyonuna yönelik potansiyel yararları göz önüne alınarak yapılan agresif Hg düzey hedefinin diyalize başlama oranın artırdığı gözlemlenmiştir. Frank H et. al. Kidney Int 66(2): 832-40, 2004. Ayus JC et. al. Cli Kidney Int 68(2): 788-95, 2005. Silverberg DS et al. NDT 18(1): 141-145, 2003.
İdeal ESA Etkili Güvenilir Esnek alım yolu Uzun etki süreli Ucuz
ESA Protein yapılı ESA lar Epoetin (alfa, beta, delta, omega) Biyobenzer EPO Darbepoetin alfa CERA SEP (sentetik eritropoez proteinleri) EPO füzyon proteinleri EPO-EPO GM-GSF-EPO Fc-EPO CTNO 528 Küçük moleküllü ESA lar Peptid yapılı (hematid) Peptid yapılı olmayan Diğer ESA lar HIF stabilize ediciler GATA inhibitörleri Hemopoetik hücre fosfataz inhibitörleri EPO gen tedavisi
Protein yapılı ESA lar
Epoetin (alfa, beta, delta, omega, zeta) Aminoasit dizilimleri doğal EPO ve birbirleri ile aynıdır. Tek fark glikozilasyon kalıplarındadır. İlk örneği olan EPO alfa 1989 yılında FDA tarafından onaylanmıştır. Yarı ömür: İ.V 4-11 st S.C 19-25 st Subkutan uygulamada doz ihtiyacı daha azdır (%30).
Darbepoetin alfa EPO molekülünün karbonhidrat zincirlerine ek sialik asit türevlerinin eklenmesi ile oluşturulmuştur. Hiperglikolize EPO molekülünün metabolik stabilitesi daha yüksektir. Darbepoetin alfa 2002 yılında FDA tarafından onaylanmıştır. Yarı ömür: İ.V 25 st S.C 48-69 st S.C veya İ.V uygulamada doz ihtiyacı benzerdir.
CERA (sürekli eritropoetin reseptör aktivatör) (metoksi polietilen glikol-epoetin beta) Epoetin beta molekülüne polietilen glikol polimerinin eklenmesi ile oluşturulmuştur. Yüksek metabolik stabilite nedeni ile EPO reseptörlerinin sürekli uyarılması söz konusudur. CERA 2007 yılında FDA tarafından onaylanmıştır. Yarı ömür: İ.V veya S.C aynı 130 st.
Diğer protein yapılı ESA türevleri AMG 144 Darbepoetin alfanın hiperglikolize türevidir. EPO reseptör afinitesi çok düşüktür. SEP (sentetik eritropoez proteini) Kovalent bağı ile birbirine bağlı iki polimerden oluşur. EPO reseptör aktivasyonu (Darbepoetin alfa, CERA). Etki süresi uzundur ve polimerlerin sayısına göre değişkenlik gösterir. Kochendoerfer GG, et al. Sci. 299: 884-887, 2003.
EPO füzyon proteinleri EPO nun karboksi ucunda ek peptid içerir. EPO-EPO Blood 97:3776-3782, 2001
GM-CSF-EPO GM-CSF: Erken eritropoez hedeflenmiştir. Anti-EPO antikor oluşumu ve ciddi anemi gelişimi. Coscarella A, et al. Mol Biotech. 10: 115-122, 1998 Fc-EPO IgG nin Fc fragmanı EPO molekülünün endostozunu engelleyerek metabolik stabilite sağlar. İnhaler kullanımı : Faz 1 aşamasında. Dumont JA, et al. J Aerosol Med.18:294-303, 2005. CTNO 528 EPO-mimetik antikor Faz 1 çalışması: İV uygulama ile 22.günde maksimum Hg düzeyi Anti-EPO antikoru oluşumu yok Blood 106:146b, 2005.
Küçük moleküllü ESA Protein yapısında olan (Hematide: Peginesatide) Protein yapısında olmayan
Hematide: Peginesatide Yapısal olarak eritropoetine benzemeyen ancak EPO reseptörlerini uyarabilen, sentetik protein yapılı bir maddedir: EPO-mimetik peptid Yarı ömrü: 60-70 st (İV veya SC) Aylık doz Faz II: Doz:0.025-0.05 mg/kg (aylık, SC/İV) Macdougall IC et al. Clin J An Soc Nephrol. 6:2579-86, 2011. Faz III: Devam ediyor. AVANTAJLARI Oda ısısında stabil Düşük üretim maliyeti ( hücre kültürü ve genetik mühendislik teknikleri istemiyor ). Antikor oluşumu nadiren görülür ve EPO ile çapraz reaksiyon göstermez (PRCA için önemli). Macdougall IC et al. NEJM. 361: 1848-55, 2009.
Küçük moleküllü ESA Protein yapısında olmayan Gelecekte oral aktif ESA üretiminin öncüsü olabilir. Proc Natl Acad Sci 96: 12156-12161, 1999.
Eritropoez için kullanılabilecek diğer ESA türleri Prolil hidroksilaz inhibisyonu (HIF stabilizerleri). GATA inhibitörleri Hemopoetik hücre fosfataz inhibitörleri EPO gen tedavisi
HIF J Cell Sci. Aug 1; 111: 3041-3049, 2003
Prolil hidroksilaz inhibisyonu (HIF stabilizerleri). HIF alfa prolil hidroksilaz HIF asparagynil hidroksilaz Oksijen Demir 2-oxoglutarate HIF inaktivasyonu Epo gen ekspresyon inhibisyonu
FG-2216 (HIF stabilizeri) Avantaj Oral kullanım (faz II) Demir biyoyaralanımında artış. Dezavantaj Tümör büyümesi (VEGF). Fatal Hepatik nekroz Maxwell P. JASN 14:2712-22, 2003. Wiecek A. NDT 20 (s5):195, 2005 Astellas Pharma Inc Mayi 2007.
GATA inhibisyonu GATA-2 EPO mrna ekspresyon K-11706: GATA inhibitörü. Hayvan çalışmalarında oral alımı Hg düzeyini arttırmıştır. Nakano Y et al. Blood. 104: 4300-4307, 2004
Hemopoetik hücre fosfataz inhibisyonu SHP-1: Tirozin fosfataz
EPO ya yanıtı az olan diyaliz hastalarında SHP-1düzeyi yüksek bulunmuştur. SHP-1 inhibitörleri in-vitro eritroid proliferasyona neden olmuştur Akagi et.al.j ASN 15:3215-3224, 2004
EPO gen tedavisi Gen elektrotransferi ( DNA dan arındırılmış EPO gen transferi). Adenovirüs transfeksiyonu Yapay insan kromozomu Fattori E et. al. El J Gene Med 7: 228-236, 2005 Rivera VM et. al. Blood 105:1424-1430, 2005 Kakeda M.et. al. Gene Ther 12: 852-856, 2005 Ex vivo manüple edilmiş otolog veya allojenik hücre nakli Scwenter F et. al. Hum Gene Ther 15: 669-80, 2004 Lippin Y. Et. al. Blood 106: 2280-86, 2002
EPO gen tedavisi EPO gen tedavisinde temel amaç düşük ancak sürekli bir EPO düzeyi sağlamaktır. Epo gen tedavisi masum bir yöntem olmayabilir!!! Transfer edilen genin onkojenik olmadığına dair güvence ihtiyacı Transfer edilen genin aktivitesinin mutlak kontrolü Transgenin B hücre klonundan salınımı sırasında gelişen antijenik uyarı.
ESA tedavi ilkeleri İlaç dozu Başlangıç dozu ve doz ayarlaması hastanın Hg düzeyine, hedef Hg düzeyine, tedaviye yanıta ve hastanın klinik özelliklerine göre belirlenmelidir. İdeal Hg düzeyi artışı ayda 1-2 g/dl arasıdır. Hg düzeyinde artış az olduğunda ESA dozu %25 arttırılmalı, fazla olduğunda aynı düzeyde azaltılmalıdır. Hedef Hg düzeyi aşıldığında ilaç kesilmemeli, doz azaltılmalıdır.
ESA tedavi ilkeleri Uygulama yolu Seçilen ilacın tipine, KBH evresine, tedavi şekline, etkinlik ve maliyet durumuna göre belirlenmelidir. Genel anlamda en uygun yaklaşım subkutan uygulamadır. Uygulama sıklığı Başlangıç İdame EPO α 3 / hafta 3 / hafta EPO β 3 / hafta 1 / hafta veya 2 / hafta Darbepoetin α 1 / hafta 1 / 2-4 hafta CERA 2 / ay 1 / ay
ESA-SUT 2011 Başlangıç ( Hb < 10g/dl ) İdame ( Hb: 11-12g/dl) EPO alfa, beta, zeta 50-150 IU/kg/hf 25-75 IU/kg/hf Darbepoetin alfa 0.25-0.75 mcg/kg/hf 0.13-0.35 mcg/kg/hf CERA 0.4-0.94 mcg/kg (2/ay) 0.8-1.88 mcg/kg (1/ay)
FDA-ESA kullanımına ilişkin yeni öneriler Haziran 2011 Diyalize girmeyen kronik böbrek hastaları ESA tedavisi Hg değeri 10g/dl düzeyinin altına indiği zaman düşünülmelidir. Hg değeri 10g/dl düzeyinin üzerine çıkarsa ESA tedavisi azaltılmalı veya kesilmelidir. Diyaliz tedavisi gören kronik böbrek hastaları ESA tedavisi Hg değeri 10g/dl düzeyinin altına indiği zaman başlanmalıdır. Hg değeri 11g/dl düzeyine ulaşırsa veya geçerse ESA tedavisi azaltılmalı veya kesilmelidir.
ESA tedavisi ve sorunlar
ESA-Yan etki Hipertansiyon Grip benzeri semptomlar Baş ağrısı Saf eritroid aplazi Thromboemboli
ESA- Hipertansiyon Kan volümünün artışı Kan vizkositesinde artış. Hipoksiye bağlı vazodilatasyonun düzelmesi Direk vazokonstrüktör etki ESA tedavisine yeni başlayan (ilk 90 gün) ve hematokrit düzeyleri hızlı yükselen hemodiyaliz hastalarında daha fazla görülür. ESA tedavisinin başlangıç dönemlerinde kan basıncı yakın takip edilmelidir. Yüksek hemoglobin hedefleri ve buna bağlı ESA uygulamaları risk faktörü olabilir ( Örn:CREATE).
ESA- PRCA Ani gelişen derin anemi. Retikülosit sayısında ve kemik iliği eritroid öncü hücrelerde azalma Endojen ve eksojen EPO ya karşı anti-epo antikor varlığı Farklı ESA türleri Epo α: 200 den fazla olgu Epo β: 11 olgu Darbepoetin α: 2 olgu Subkutan uygulama Plastik enjektör tıpası Polisorbat kullanımı Polisorbat-plastik etkileşimi Üretim sırasında protein yapının bozulması Soğuk zincirinde aksama Plastik tıpanın teflonla kaplanması HLA ile ESA arasındaki spesifik etkileşme
ESA- demir eksikliği Artan eritropoez ve demir ihtiyacına demir depolarının yetersiz kalması neden ile görülür. Demir depoları yeterli düzeyde olsa bile görülebilir. Yeterli demir deposuna rağmen ESA tedavisine başlanan hastalarda demir desteği düşünülmelidir ve vücut demir depoları yakın takip edilmelidir.
Alüminyum Malnütrisyon Hiperparatiroidi Hemoliz Kan kaybı Yetersiz diyaliz EPO yanıtsızlığı Demir eksikliği İnflamasyon/enfeksiyon Folat/B12 eksikliği PRCA Hemoglobinopatiler
ESA yanıtsızlığı Tanım Çözüm EPO İV: 450 Ü/kg/hafta SC: 300 Ü/kg/hafta SC: 20000 Ü/hafta Darbepoetin α İV/SC: 1.5 mcg/kg/hafta İV/SC: 100mcg/hafta Nedenin ortadan kaldırılması L-carnitine Askorbik asit Androjen Pentoksifilin Statin? KDOQI / EBPG
Yüksek Hemoglobin: Artmış risk
Yüksek Hemoglobin: Artmış risk Artmış vizkosite ve endotelyal hasar Artmış trombosit fonksiyonu Demir tedavisinin toksik etkisi Artmış risk HD ve aşırı hemokonsa ntrasyon Biyolojik olmayan ESA tedavisinin toksik etkisi Kan basıncında artış Kan volümünde artış
Create ve sonlanımlar Sonlanım Hb 13-15 g/dl Hb 10.5-11.5 g/dl P Kardiyovasküler olay 58/301 47/302 AD Vasküler hastalıklar 135/300 (%45) 89/302 (%29) <0.001 Hipertansiyon 89/300 (%30) 59/302 (%20) 0.005 Diyalize ilerleme 127/301 111/302 0.03 Singh AK, et al. AJKD.52(6), suppl 1.5-13, 2008
CHOIR ve sonlanımlar Sonlanım Kompozit olaylar (ölüm, inme, MI, KKY) Hb 13.5g/dl (N:715) Hb 11.3g/dl (N:715) 125 (%17.5) 97 (%13.5) 0.03 Ölümler 52 (%7.3) 36 (%5) 0.07 KKY için hospitalizasyon 64 (%9) 47 (%6.6) 0.07 P Singh AK, et al. AJKD.52(6), suppl 1.5-13, 2008
Çalışmaya alınan kalp yetmezliği hastaları değerlendirildiğinde yüksek hemoglobin grubunda artmış risk saptanamamıştır.
27 çalışma 10452 hasta Yüksek Hg grubunda inme, hipertansiyon ve vasküler yol tromboz riski artmıştır. Mortalite, kardiyovasküler olay ve SDBY gelişimi açısından iki grup arasında anlamlı fark yok. Palmer SC, et al. Ann Int Med. 153: 23-33, 2010.
Locatelli, et al. NEJM. 362: 7(18); 2010.
Yüksek Hg düzeyi mi? Yüksek doz ESA mı? Yüksek Hg düzeylerine ulaşabilmek için uygulanan yüksek ESA dozları risk faktörü olabilir. Szczech LA et.al. Kidney Int. 74: 791-798, 2008. Vaziri ND et.al. Nat Rev Nephrol. 4: 436-445, 2008. Regidor DL et. al. JASN. 17: 1181-1191, 2006. Zhang Y et. al. Kidney Int. 44: 866-876, 2004
EPO-R Homodimerik Hematopoetik sistem Heterodimerik Kalp Vasküler sistem Beyin Retina Makrofaj Kadın üreme sistemi Plasenta Eritropoez Hücre büyümesi Sitoproteksiyon Antikoagülan Anti inflamatuar
ESA toksisitesi Hipertansiyon Endotelin 1 Prostoglandin-2 TXA 2 NO RAS aktivasyonu Prokoagülan etki Trombosit sayısı E selektin P selektin vwf PAI-1 Endotel hasarı Proinflamatuar sitokin ESA cevapsızlığı İnflamasyon Oksidatif stres Eritrosit yaşam süresi Hepsidin Transferin sentezi Endotel disfonksiyonu Ateroskleroz
ESA Toksisitesi? USRDS: 94569 hasta (2000-2001): ESA dozu total mortalite için bağımsız bir risk faktörüdür. Doğal EPO düşük dozda ve sürekli salınır. Bu eritropoez için yeterlidir. Sitoproteksiyon için kısa süreli ufak doz patlamaları gereklidir. ESA uygulamaları bu iki açıdan da fizyolojik değildir. Kalpte anemi ve hipoksiye bağlı hücresel hasardan korunmada EPO nun sitoprotektif özelliği yaralı olabilir. Uzun süreli, aralıklı yüksek doz ESA uygulamaları kardiyak korunmayı engelleyebilir.
USRDS-2011
Ülkemizde ESA maliyeti (2005) Hemodiyaliz Periton diyalizi Hasta başı ortalama aylık EPO kullanımı (kutu) 2.17 1.08 Hasta başı yıllık EPO maliyeti (TL) 9660 4214 Prof. Dr. Cengiz UTAŞ
HASTA KBY (evre III-IV) Tedavisiz Düşük Hg (9-10.9 g/dl) Orta Hg (11-12 g/dl) Yüksek Hg (> 12 g/dl) Diyaliz Tedavisiz Düşük Hg (9-10.9 g/dl) Orta Hg (11-12 g/dl) Yüksek Hg (> 12 g/dl) Mortalite Hospitalizasyon Maliyet analizi Canacian Organ replacement Registry (CORR) Alberta Kinney Disease Network (AKDN) AJKD 56 (6): 1050-61, 2010
KBH DİYALİZ Tedavisiz 245.000$ Düşük Hg 341.000$ Orta Hg 334.000$ Yüksek Hg 347.000$ Tedavisiz 390.000$ Düşük Hg 450.000$ Orta Hg 445.000$ Yüksek Hg 461.000$ Yüksek Hg grubunda artan maliyete rağmen orta Hg grubuna göre ek bir klinik yarar yok. Düşük-orta Hg grubunda tedavisiz gruba göre maliyet artmaktadır. Ancak klinik yarar var. Düşük Hg-orta Hg grubu arasında maliyet ve klinik yarar açısından anlamlı fark yok. AJKD 56 (6): 1050-61, 2010
ESA-MALİYET 403 hasta (hemodiyaliz) EPO β : 184 (ort Hg:11.4g/dl) Darbe α : 219 (ort Hg:11.7g/dl) Ortalama doz (ünite/hafta veya mcg/hafta) Ortalama ESA maliyeti ( $ / hafta ) EPO β Darbepoetin α SC İV SC İV 7941 Ü 9200 Ü 45 mcg 46 mcg 115.68 134.02 132.36 134.98 Courtney AE et. al. Nephron ClinPrac. 107(1): 14-19, 2007.
ESA-MALİYET 400 hasta (Diyalize girmiyor) EPO α : Doz aralığı : % 60. 2 hafta Darbe α : Doz aralığı: %60. 3 hafta EPO α Darbepoetin α Total doz (24 hafta) 243.715 Ü 902 mcg Total ESA maliyeti ( $/24 hafta ) 2966 3933 Papatheofanis F et. al. Am J Ther. 14(4): 322-327, 2007.
ESA-MALİYET 395 hasta (Diyalize girmiyor) EPO α : 293 Doz aralığı: 13.6 gün Darbe α : 102 Doz aralığı: 17.3 gün EPO α Darbepoetin α Ortalama doz (ünite/hafta veya mcg/hafta) Ortalama ESA maliyeti ( $ / hafta ) 12748 Ü 43.5 mcg 155 190 Duh MS et. al. Drug Aging. 23(12): 969-976, 2006.
ESA-Maliyet Vekeman F et. al. Am J Health-Syst Pharm. 64:1943-9, 2007.
Vekeman F et. al. Am J Health-Syst Pharm. 64:1943-9, 2007.
ESA masum bir tedavi ajanı değildir. Renal anemi ciddi sonuçları olan önemli bir problemdir ve ESA renal anemi tedavisinde temel araçlardan birisidir. Hastalık yoktur. Hasta vardır. Tedavinin bireyselleştirilmesi önemlidir. Renal anemi yaygın ve yüksek maliyeti olan bir sorundur. ESA kullanımında maliyet göz önünde bulundurulmalıdır.
PRIMUM NON NOCERE