Fanconi Anemisinde Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu Prof.Dr.M.Akif PrfDrMAkif Yeşilipek Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı Antalya
Fanconi Anemisinde HKHT * 1927 yılında Dr. Guido Fanconi konjenital anomali ve aplastik anemili 3 kardeş yayınladı * FA konjenital malformasyonlar, ilerleyici kemik iliği yetmezliği ve kansere eğilim ile karekterize heterojen bir genetik hastalıktır
* Moleküler çalışmalarda FA ile ilgili 13 gende mutasyon gösterilmiştir. En sık rastlanan FANCA mutasyonu olguların %70 inde görülmektedir * Klinik bulgulara ek olarak spontan veya diepoxybutane (DEB) / mitomycin C ile kromozomal kırıkların gösterilmesi tanıyı desteklemektedir
* Kemik iliği ğ yetmezlik lk bulguları l genellikle 7-8 yaş civarında başlamaktadır * Myelodisplastik bulgular gözlenen veya klonal bozukluk tespit edilen olgularda prognoz kötüdür
* FA olgularında l düzenli kemik k iliği incelemeleri ile klonal sitogenetik bozukluklar araştırılmalıdır: * 7-, 7q- * Trizomi 8 * Translokasyonlar (1, 3 veya 11) * Sitogenetik bozukluk varsa daha sık izlem gerekir
* Kemik iliği yetmezliği için tek kesin tedavi yöntemi hematopoetik kök hücre transplantasyonudur * HKHT sonrası klinik ik gidişi i en çok etkileyen faktörlerin GVHD ve hazırlama rejimi toksisitesi olduğu bilinmektedir
* Hazırlama rejimi toksisitesi - FA hücreler genotoksik ajanlara aşırı ş duyarlıdır; CY, BU veya radyoterapi - En önemli mortalite nedenlerindendir * Doku iyileşmesi geç veya kusurlu olduğu için GVHD ağır doku hasarını artırır
Bone marrow transplantation in Fanconi anemia Gluckman E et al, Br J Haematol. 1980 Aug;45(4):557-64 * 5 olgu, tam uyumlu kardeş donör * 4 olgu şiddetli akut GVHD ve CY toksisitesinden ex * FA hücrelerin alkilleyici ajanlara hassasiyeti ile açıklanabilir bu nedenle FA olguları için düzenleme yapılmalı
Radiosensitivity iti it in Fanconi anaemia: application to the conditioning i regimen for bone marrow transplantation Gluckman E et al, Br J Haematol. 1983 Jul;54(3):431-40 40 * Hazırlama rejimi: Cy 20 mg/kg g + TAI 5 Gray * 4 FA olgu, tümünde engraftment sağlandı 1 olguda ağır ösefajit gelişti
Radiosensitivity iti it in Fanconi anemia: application to the conditioning for bone marrow transplantation Gluckman E, Radiother Oncol. 1990;18 Suppl 1:88-93 * TAI + CY ile 19 FA olgusu * Median izlem 4 yıl, genel yaşam %74 * GVHD %58,GVHD nedeniyle 4 ölüm
FA olgularında Hazırlama rejimi I CY 5 mg/kg/gün + + + + TAI 5 Gy + ATG 20 mg/kg/gün + + + Günler -6-5 -4-3 -2-1 0 +1
TAI+CY rejimi ile yapılan değerlendirmede; Yaşın küçük olması, Tx öncesi PLT sayısının yüksek olması, Tx öncesi androjen tedavisi kullanılmaması, Tx öncesi normal KC fonksiyon testleri, Malformasyon sayısının az olması, Tx öncesi <20 transfüzyon ANCAK uzun süreli izlemde kanser riski artmakta özellikle baş-boyun boyun kanserleri sık görülmektedir Tx sonucunu olumlu etkilemektedir
Toplam p 700 olgu; FA: 79, AA :621 20 yıllık izlemde kanser gelişme riski %14 FA olgularda en sık Tx sonrası 8-9 yılda görülüyor FA olgularda Tx sonrası 20 yılda kanser gelişme ş riski %42 Genel değerlendirmede FA tanısı ve azothioprine ile tedavi ikincil kanser gelişiminde ş bağımsız ğ etkin faktörler
Transplantation np n nfor Fn Fanconi's n anaemia: long-term mfollow-up of fifty patients transplanted from a sibling donor after low-dose cyclophosphamide and thoraco-abdominal irradiation for conditioning. Socie G et al, Br J Haematol. 1998 Oct;103(1):249-55 A 20-year perspective on the International Fanconi Anemia Registry (IFAR) Kutler DI et al, Blood. 2003 Feb 15;101(4):1249-56 Cancer incidence in persons with Fanconi anemia Rosenberg PS et al,blood,2003 Volume 101, Numcer 3 Işın ş tedavisi içeren hazırlama rejimleri ile ikincil kanser riski yükselmektedir
Tam uyumlu kardeş donörden yapılan Tx sonuçları iyi olmasına rağmen ğ bazı sorular gündeme geldi; 1. Tx için en uygun zaman? 2. GVHD riskinin azaltılması? 3. En iyi hazırlama rejimi?
Tx için en uygun zaman ; * Tam uyumlu kardeş varsa androjen veya steroid kullanılmadan HKHT ilk tedavi olmalı, * Ağır ğ AA geliştiğinde ğ Hb<8gr/dl, Nötrofil<0.5x10 9 /L, PLT<20x10 9 /L transfüzyon gerekir, enfeksiyon riski artar
Bekleme döneminde Kİ izlemi Kİ aspirasyonu ve sitogenetik Uzun aplazi sonrası veya lösemik transformasyon sırasındaki Tx sonuçları iyi değil. Klonal bozukluklar ve y lösemik transformasyon Transplantasyon
En iyi i hazırlama rejimi; i * Çok transfüzyon almış ş olgularda rejeksiyondan korumalı, * Erken ve geç toksisitesi sınırlı olmalı, * GVHD riskini en az düzeyde tutabilmeli * DNA tamir bozukluğu, ğ * Lichen planus lezyonları-cgvhd cgvhd-ca * CsA+MMF veya MSD de TCD
A fludarabine-based b d protocol for bone marrow transplantation t ti in Fanconi s anemia. Kapelushnik J et al, Bone Marrow Transplant 1997;20: 1109-1110. Fludarabine-based stem cell transplantation protocol for Fanconi s anemia in myelodysplastic transformation. McCloy M et al, Br J Haematol 2001; 112: 427-9. Non-TBI stem cell transplantation protocol for Fanconi anaemia using HLA-compatible sibling and unrelated donors. De la Fuente J et al, Bone Marrow Transplant. 2003 Oct;32(7):653-6.
Genel değerlendirme; * Kök hücre kaynağına bağlı olmaksızın FLU ile sonuçlar çok daha iyi, * Yüksek k immün süpresif etkisi i ile ekstrameduller toksisiteye neden olmadan engraftman sağlanabilmekte
FA olgularında Hazırlama rejimi II (MSD) CY 10 mg/kg/gün + + + + FLU 30 mg/m 2 /gün + + + + ATG 20 mg/kg/gün g/gün + + + CyA + + + Günler -9-8 -7-6 -5-4 -3-2 -1 0 +1
FA olgularında Hazırlama rejimi III (MUD) CY 10 mg/kg/gün + + + + FLU 30 mg/m 2 /gün + + + + + ATG 30 mg/kg/gün + + + CyA + + + MMF + + + Günler -10-9 -8-7 -6-5 -4-3 -2-1 0 +1
FA Olgularda Akraba dışı Tx * 69 olgu, 3 yıllık survival %33, * GVHD %34, * Ölüm nedenleri; enfeksiyon, kanama, akut GVHD, cgvhd, VOD, MOF * Malformasyon sayısı, CMV(+), androjen kullanımı, kadın donör olumsuz etkiliyor
FA Olgularda Akraba dışı Tx * CIBMTR, 98 olgunun analizi, * GVHD riski TCD olgularda l belirgin düşük, * FLU içeren rejim ile +100 mortalite belirgin düşük (%65 vs %24), * FLU içeren rejim ile 3 yıllık survival belirgin daha iyi (%13 vs 52) * >10y, CMV (+), >20 transfüzyon kötü prognoz
FA Olgularda Akraba dışı Tx Öneriler ; 1. FLU içeren rejim kullanılması, 2. TCD 3. Fazla transfüzyon almadan erken dönemde transplantasyon antasyon
FA olgularda Kordon kanı Tx Eurocord, Eurocord, Biol Blood Marrow Transplant 2007;13:1073-82. * 93 olgu, akut GVHD %32.5, cgvhd % 16, * Genel yaşam ş %40±5 yıl, * FLU kullanımı, yüksek hücre sayısı, CMV (-) iyi prognoz
FA olgularda Tx sonrası izlem * Toksik k ajanlara duyarlılık l * Konjenital anomalilere bağlı ğ organ fonksiyon bozukluğu * Kanser gelişme riskinde artış İzlem; Yıllık endokrin testler, büyüme-gelişme Kİ sitogenetiği, oral muayene Oral lichen planus Biyopsi, eksizyon
Akdeniz Üniversitesi Pediatrik KİT FA olguları TAI+CY+ATG FLU+CY+ATG Hasta sayısı 6 9 Yaş (yıl) 5-14 (Median 6) 6-18 (Median 11) Cins (E/K) 3/3 6/3 Kök Hücre PK :6 PK :8 Kaynağı ğ Kİ :1 Donör MSD :3 GVHD Proflaksi MSD :5 MRD :3 MRD :1 CsA MUD :3 CsA(MUD +MMF MUD +MMF)
Akdeniz Üniversitesi Pediatrik KİT FA olguları TAI+CY+ATG FLU+CY+ATG Hasta sayısı 6 9 Komplikasyon CMV Reak 3/6 6/9 VOD - 2/9 AGVHD II-IVIV 3/6 1/9 cgvhd 1/6 1/9 Fungal pnömoni 1/6 2/9 HS - 1/9 Sek. Malign. 1/6 ( AML) -
Akdeniz Üniversitesi Pediatrik KİT FA olguları TAI+CY+ATG TG FLU+CY+ATG Hasta sayısı 6 9 Son durum 3/6 yaşıyor (Normal Kan sayımı) 8/9 yaşıyor (Normal Kan sayımı) Kimerizm %100 5 olgu %100 3 olgu %80-8888 İzlem süresi 55-82 ay 3-51 ay
Akdeniz Üniversitesi Pediatrik KİT FA olguları Sonuçlar 1. FA olgularda HKHT hematolojik düzelme sağlamaktadır, 2. FLU içeren rejim ile sonuçlar daha iyidir, 3. Anne-baba b donörden d kaçınılmalı l / yüksek çözünürlükte çalışma yapılmalı, 4. CMV reaktivasyonu önemli bir sorundur.
Pediatrik Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı Prof.Dr.M.Akif f Yeşilipek ş Prof.Dr.Volkan Hazar Yrd.Doç.Dr.Alphan Küpesiz Uzm.Dr.Gülsün Tezcan Karasu Uzm.Dr.Vedat Uygun Bio. Zeynep Öztürk Bio. Pınar Kurt Hem. Beyhan Sezdi