Dışı Lenfomalarda Hedefe Yönelik Tedaviler

Hodgkiṉ- Hodgkin Dışı Lenfomalarda Hedefe Yönelik Tedaviler Berksoy Şahin Çukurova Ü.T.F Tıbbi Onkoloji BD Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 1

Sunum Akışı I. Monoklonal Antikorlar (MA) Özellikleri, sınflaması,, etkileri İşaretlenmemiş-Çıplak MA Rituximab (anti-cd20) İndolent NHL Agresif NHL (DBBHL, MCL) Alemtuzumab (anti-cd52), Epratuzumab (anti-cd22), Apolizumab (anti-hla HLA-DR ß) Radyoaktif işaretli MA Tosituzumab (anti-cd20+ I-131) I İbritumumab (anti-cd20+ Y-90) Y hll2 (anti-cd22+y CD22+Y-90) Lym-1(anti 1(anti-HLA DR10 + I-131/ I 131/Cu-67) II. Yeni yolaklardaki yeni ajanlar Proteozom inhibitörleri (Bortezomib( Bortezomib) m-tor inhibitörleri (Temsirolimus( Temsirolimus) Anti-anjiyojenik ajanlar (Bevacizumab( Bevacizumab, thalidomid) Bendamustine PKC-beta inhibitörleri ( Enzastaurin) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 2

Avantaj HDL(NHL)-Tedavisi KT ye duyarlı RT ye duyarlı Hedefe yönelik tedaviye(hyt) duyarlı? KT+RT+HYT? Desavantaj Erken toksisite Geç toksisite Direnç Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 3

Sunum Akışı I. Monoklonal Antikorlar (MA) Özellikleri, sınflaması,, etkileri İşaretlenmemiş-Çıplak MA Rituximab (anti-cd20) İndolent NHL Agresif NHL (DBBHL, MCL) Alemtuzumab (anti-cd52), Epratuzumab (anti-cd22), Apolizumab (anti-hla HLA-DR ß) Radyoaktif işaretli MA Tosituzumab (anti-cd20+ I-131) I İbritumumab (anti-cd20+ Y-90) Y hll2 (anti-cd22+y CD22+Y-90) Lym-1(anti 1(anti-HLA DR10 + I-131/ I 131/Cu-67) II. Yeni yolaklardaki yeni ajanlar Proteozom inhibitörleri (Bortezomib( Bortezomib) m-tor inhibitörleri (Temsirolimus( Temsirolimus) Anti-anjiyojenik ajanlar (Bevacizumab( Bevacizumab, thalidomid) Bendamustine PKC-beta inhibitörleri ( Enzastaurin) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 4

Monoklonal Antikorlarla Hedefleme Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 5

Monoklonal Antikorların Özellikleri Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 6

Murin (hayvan kökenli), kimerik ve humanize e MAB hayvansal AB kimerik AB humanize AB Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 7

Monoklonal Antikor oluşturulması Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 8

Çıplak ve bağlı Antikorlar Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 9

Radyoimmunokonjugat Çıplak antikor 90 Y 90 Y 90 Y Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 10

Antikor Etkisi Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 11

Komplemaṉ- bağımlı sitoliz B hücresi CD20 Antigeni C1 bağlanması ve tetiklenme C1 CD20 antikoru C2 C4 C3... kompleman aktivasyonu C5 C6 C7 C5 C6 C7C8C9 Membrane attack unit Lysis Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 12

Antikor kor-bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) Hedef hücre Nötrofil NK hücresi CD20 antigen anti-cd20 Ab Fc receptor Lytic granule TNF Perforin Granzyme Makrofaj Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 13

Sunum Akışı I. Monoklonal Antikorlar (MA) Özellikleri, sınflaması,, etkileri İşaretlenmemiş-Çıplak MA Rituximab (anti-cd20) İndolent NHL Agresif NHL (DBBHL, MCL) Alemtuzumab (anti-cd52), Epratuzumab (anti-cd22), Apolizumab (anti-hla HLA-DR ß) Radyoaktif işaretli MA Tosituzumab (anti-cd20+ I-131) I İbritumumab (anti-cd20+ Y-90) Y hll2 (anti-cd22+y CD22+Y-90) Lym-1(anti 1(anti-HLA DR10 + I-131/ I 131/Cu-67) II. Yeni yolaklardaki yeni ajanlar Proteozom inhibitörleri (Bortezomib( Bortezomib) m-tor inhibitörleri (Temsirolimus( Temsirolimus) Anti-anjiyojenik ajanlar (Bevacizumab( Bevacizumab, thalidomid) Bendamustine PKC-beta inhibitörleri ( Enzastaurin) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 14

Çıplak-İşaretlenmemiş (Naked( Naked) Rituximab (anti-cd20) Alemtuzumab (anti-cd52) Epratuzumab (anti-cd22) Apolizumab (anti-hla HLA-DR ß) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 15

CD 20 Antikorları CD 20 uygun hedef mi? Hücre dışına dağılmaz Module olmaz İnternalize olmaz İşlevi B-hücre aktivasyonu Hücre siklüsü differansiyasyon Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 16

CD20 Antikorları Rituximab (%33 mouse protein li) ha20 (humanize ama %10 mouse protein) Ofatumumab (%100 insan protein li) Faz I-II I II çalışmalarda rituximab almış hastada % 65 yanıt var, iyi tolere edilmekte Ocrelizumab (humanize, Romatoid artrit tedavisinde denenmekte) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 17

HDL de Rituximab İndolent lenfomada Tek ajan Rituximab Kemoimmunoterapi R-CHOP vs CHOP (Faz-III) R-CVP vs CVP (Faz-III) R-MCP vs MCP (Faz-III) Agresif seyirli lenfomada 8 x R-CHOP/21 R gün vs CHOP (GELA) 6 vs 8 x R-CHOP/14 R vs CHOP/14 (Ricover( Ricover) Testis DLBCL,3-6 -88 x R-CHOP+ R IT-Mtx Primer Mediastinal LBCL (DA-EPOCH EPOCH-R) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 18

Sunum Akışı I. Monoklonal Antikorlar (MA) Özellikleri, sınflaması,, etkileri İşaretlenmemiş-Çıplak MA Rituximab (anti-cd20) İndolent NHL Agresif NHL (DBBHL, MCL) Alemtuzumab (anti-cd52), Epratuzumab (anti-cd22), Apolizumab (anti-hla HLA-DR ß) Radyoaktif işaretli MA Tosituzumab (anti-cd20+ I-131) I İbritumumab (anti-cd20+ Y-90) Y hll2 (anti-cd22+y CD22+Y-90) Lym-1(anti 1(anti-HLA DR10 + I-131/ I 131/Cu-67) II. Yeni yolaklardaki yeni ajanlar Proteozom inhibitörleri (Bortezomib( Bortezomib) m-tor inhibitörleri (Temsirolimus( Temsirolimus) Anti-anjiyojenik ajanlar (Bevacizumab( Bevacizumab, thalidomid) Bendamustine PKC-beta inhibitörleri ( Enzastaurin) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 19

FL da tek ajan rituximab # 49 hasta, düşük tümör yüklü FL Doz=375mg/m2/hf x 4 hf,, Takip= 7 yıl ORR=%80, Moleküler yanıt=%35 mpfs=23.5 ay, CR/nCR ncr+olanlarda ise 51 ay 7y-OS=%91.3 4/46 ölüm, 1 MDS, 2 NHL progresyonu,, 1 AC CA Düşük risk grubu hastalarda tek ajan etkili ve toksisitesi az Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller Philippe Colombat, ASH 2006 #486 20

İndolent Lenfoma Sonuçları Çalışma / Kemoterapi N Yaş KT PFS% R-KT P Marcus* R-CVP 321 52 35 65 < 0.0001 Herold R-MCP + IFN 196 59 52 80 < 0.0001 Hiddemann R-CHOP + diğer 428 56 63 84 0.0004 Salles R-CHVP-IFN 359 60 62 78 0.003 Kemoterapiye rituximab eklenmesiyle progresyonsuz ve toplam sağkalım uzamaktadır (#481, 484, 482 ASH-2006) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 21

Hangi Rejim? Retrospektif veri (#483, ASH2006) 1332 hasta FL, 1996-2005 yılları arasında Faz III çalışma hastaları incelendiğinde CHOP vs MCP RR %88 %77.0094 mttf ve 4y-OS farkı anlamsız Prospektif veri- PRIMA sonuçlarını bekle Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 22

İndolent lenfoma (FL) İndolent lenfomalarda (FL) CHOP, veya CVP veya MCP ye eklenen rituximab progresyonsuz ve toplam sağkalım avantajı sağlamaktadır. Hangi rejimin üstün olduğu bilinmemektedir. Fludarabine tabanlı vs. R-CVP R vs R-CHOP R hangi rejimin üstün olduğu? PRİMA çalışması ile belirlenecektir Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 23

Sunum Akışı I. Monoklonal Antikorlar (MA) Özellikleri, sınflaması,, etkileri İşaretlenmemiş-Çıplak MA Rituximab (anti-cd20) İndolent NHL Agresif NHL (DBBHL, MCL) Alemtuzumab (anti-cd52), Epratuzumab (anti-cd22), Apolizumab (anti-hla HLA-DR ß) Radyoaktif işaretli MA Tosituzumab (anti-cd20+ I-131) I İbritumumab (anti-cd20+ Y-90) Y hll2 (anti-cd22+y CD22+Y-90) Lym-1(anti 1(anti-HLA DR10 + I-131/ I 131/Cu-67) II. Yeni yolaklardaki yeni ajanlar Proteozom inhibitörleri (Bortezomib( Bortezomib) m-tor inhibitörleri (Temsirolimus( Temsirolimus) Anti-anjiyojenik ajanlar (Bevacizumab( Bevacizumab, thalidomid) Bendamustine PKC-beta inhibitörleri ( Enzastaurin) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 24

DLBCL Tedavi Grupları Sınırlı Evre (AA=I-II+ II+Bulky yok, IPI=0,1) İleri Evre (I-II+ II+Bulky var,iii-iv) IV) Genç hasta IPI=0, bulky yok IPI=1 veya bulky var IPI=2,3 Yaşlı hasta IPI=0,1 IPI=2,3 }yüksek risk } düşük risk } yüksek risk } Düşük risk Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 25

DBBHL Randomize Çalışmalar DBBHL Hasta Grubu Tedavi Rejimi Lokal Evre- Evre I-II, IPI=0 IPI=1 İleri Evre-yaşlı hasta, tüm risk grupları IPI=1,2,3 İleri Evre-genç yüksek risk IPI=2,3 GELA-ACVBP(KT+RT vs KT) SWOG(3xR-CHOP+RT) Flyer (4xCHOP-6R)? GELA, RICOVER-60, ECOG Dense R-CHOP/14 LNH03-6B(R-CHOP/14 vs 21), HOVON Mega-CHOEP Nordic-LCB, LNM03-3B İleri Evre-Genç(düşük+orta) MinT IPI=0, düşük risk LNH03-1B (ACVBP/14±R) IPI=1/Bulky,orta risk LNM03-2B(R-ACVBP/14 vs 21) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 26 Unfolder

Lokal Evre-Düşük Riskli Hastalık-SWOG SWOG C H C C HOP HOP O ~~ ~ P 24 12 R R R Faz II Çalışma Az bir hasta grubunda İlk özet şeklindeki sonuçlar iyi Takip süresi kısa Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 27

DLBCL Randomize Çalışmalar Hasta Grubu Lokal Evre- IPI=0,1 İleri Evre-yaşlı hasta, tüm risk grupları İleri Evre-genç yüksek risk Tedavi Rejimi SWOG, GELA-ACVBP GELA, ECOG-4494 RICOVER-60, Mega-CHOEP, İleri Evre-Genç, düşük-orta risk MinT, Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 28

Yaşlı Hastada Tedavi (Düşük-orta orta-yüksek risk) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 29

GELA-LNH LNH 98.5: 5-yıllıkSağkalım5 100 DLBCL 60-80 yaş Evre III-IV IPI:0-4 8xCHOP±R Overall survival (%) 80 60 40 20 p<0.007 R-CHOP 58% CHOP 45% 0 0 1 2 3 Years 4 5 6 7 Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005 Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 30

ECOG 4494: R-CHOP vsv CHOP ve idame Rituximab ın değerlendirilmesi Probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 HR = 0.64 P = 0.003 FFS R-CHOP CHOP 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 Yıllar Probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 HR = 0.72 P = 0.05 R-CHOP CHOP 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 Yıllar OS Habermann TM, et al. J Clin Oncol 2006; 24:3121 3127. Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 31

Ricover- Çalışma Düzeni 6 x CHOP-14 + 30-40 Gy (Bulk, E) CD20 + DLBCL Evre I-IV 61-80 yaş Random 2x2 8 x CHOP-14 + 30-40 Gy (Bulk, E) 6 x CHOP-14 + 36 Gy (Bulk, E) + 8 x Rituximab 8 x CHOP-14 + 36 Gy (Bulk, E) + 8 x Rituximab Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 32

Tedavi başarısızlığına kadar geçen süre (TTF) % failure-free 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 6 siklüs vs. 8 Siklüs CHOP-14 vs. R-CHOP-14 p=0.23 8 x (R)-CHOP-14 (n=415) 6 x (R)-CHOP-14 (n=413) 64% 62% 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 33 % failure-free 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 1. 6 ile 8 siklüs arasında farlılık yok, 2. R-CHOP/14, CHOP/14 ten üstün 0 p=0.000025 a-crit* = 0.031 6/8 x R-CHOP-14 (n=414) 6/8 x CHOP-14 (n=414) 70% 57%

HOVON-Nordisc Nordisc Faz-III CHOP±R /14 - Yaşlı hasta 400 hedef 262 hastada ara-analiz analiz değerlendirmesi erlendirmesi R-CHOP/14 Kolunda toksisite YAŞ 65-69 69 70-74 74 >74 8 kür alma% 77 60 54.003 Enfeksiyon 5/12 5/15 8/15 NS Yaşlı hastada veriliş zor #210, ASH-2006 Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 34

DLBCL Randomize Çalışmalar Hasta Grubu Tedavi Rejimi Lokal Evre- IPI=0,1 İleri Evre-yaşlı hasta, tüm risk grupları İleri Evre-genç yüksek risk İleri Evre-Genç, düşük-orta risk SWOG, GELA-ACVBP GELA, ECOG-4494 RICOVER-60 GOELAMS, Mega-CHOEP, ILL-DLCL4, LNH03-3B, Nordic LCB-04 MinT, Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 35

DLBCL YDK-SCT Randomize Çalışmalar Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 36

Genç yüksek riskli hasta ( IPI=2,3) CHOP vs. YDK+OKHN Genç yüksek riskli hastada YDK+OKHN, CHOP tan üstündür ama R-CHOP? Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 37

Mega-CHOEP±R Randomize Faz II Çalışma 1.0.9 55.ay 1.0.9 19. ay.8.8.7.6.5.4.3.2.1 0.0 0 TTF (2y) : 75.0% 10 20 30 40 50 60 70 80.7.6.5.4.3.2.1 0.0 0 TTF (1y): 73.5% 5 10 15 20 25 30 Mega-CHOEP(n=92) R-Mega-CHOEP (n=124) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 38

DSHNHL 2002-1 ( Mega-CHOEP ): Faz III Düzenlemesi ( 60 Yaş, ygdupg 2) n=230 PBS C PBS C PBS C mchoep I mchoep II mchoep III mchoep IV CYC 1500 ADR 70 VCR 2 ETO 600 PRD 500 CYC 4500 ADR 70 VCR 2 ETO 960 PRD 500 CYC 4500 ADR 70 VCR 2 ETO 960 PRD 500 CYC 6000 ADR 70 VCR 2 ETO 1480 PRD 500 R 1 22 43 64 77 98 days CHOEP-14 CHOEP-14 CHOEP-14 CHOEP-14 CHOEP-14 CHOEP-14 CHOEP-14 CHOEP-14 n=230 CHOEP-14: CYC 750 VCR 2 Aralık 2006-İstanbul = rando: + / -Rituximab Lenfoma-Akıllı Moleküller ADR 50 PRED 500 39 ETO 300 G-CSF

IIL-DLCL4: Study Design ARM 1: 94 pts R-MegaCHOP14 x 4 R RC/RP CR/PR NR R-MAD x 2* BEAM + ASCT Off study RA ND OM I ZA T I ON ARM 1b: 94 pts R-CHOP14 x 4 ARM 2: 94 pts R-MegaCHOP14 x 4 E S T A G I RC/RP CR/PR RC/RP CR/PR R-MAD x 2* BEAM + ASCT R-MegaCHOP x 2 N NR Off study ARM 2b: 94 pts R-CHOP14 x 4 G RC/RP CR/PR R-CHOP14 x 4 Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 40

LNH 03-3B 3B < 60 yaş, ygdupg = 2-32 O. Fitoussi, C. Gisselbrecht MTX BEAM R-ACVBP 14 0 2 4 6 10 14 Wks 4 IT MTX PBSC Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 41

İmmunohistokimyasal panel e (Doku mikroarray) göre Tedavi Planı GC-like NC-like ABC-like CD10+, Bcl-6+, Bcl-2-; CD10-,Bcl-6+, IRF4+,Bcl-2-; CD10+, Bcl-6+, Bcl-2+; CD10-,Bcl-6+, IRF4+,Bcl-2+; CD10-, Bcl-6-, Bcl-2+, IRF4+; CD10-,Bcl-6-, IRF4-,Bcl-2+; R-CHOP x 6 +/- IFRT R-CHOP x 6 + IEV x 1+ ASCT R-CHOP x 6 + IEV x 1+ ASCT Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 42 Seràgnoli Institute

DLBCL Randomize Çalışmalar Hasta Grubu Tedavi Rejimi Lokal Evre- IPI=0,1 İleri Evre-yaşlı hasta, tüm risk grupları İleri Evre-genç yüksek risk İleri Evre-Genç, düşük-orta risk SWOG, GELA-ACVBP GELA, ECOG-4494 RICOVER-60 GOELAMS, Mega- CHOEP, ILL-DLCL4, LNH03-3B, Nordic LCB-04 MinT, Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 43

Genç-ygdUPG ygdupg(düşük-orta risk) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 44

MinT Çalışması CD20 + DLBCL 18 60 yaş IPI 0,1 Evre II-IV, Evre I+ bulk Bulky hastalığa RT Random. 6 x CHOP-benzeri + 30 40 Gy (Bulk, E) 6 x CHOP- benzeri + rituximab + 30 40 Gy (Bulk, E) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 45

CHOP- benzeri R- CHOP- benzeri 1.0 0.9 0.8 Tedavi başarısızlığına kadar geçen süre 1.0 0.9 %89 İyi gidişli Probability 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 Probability 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 %76 Daha az iyi gidişli 0.2 0.3 0.1 0.2 0.0 0 10 20 30 40 50 60 Aylar 0.1 0.0 Aylar 0 10 20 30 40 50 60 CHOP R-CHOP p IPI = 0 ve Bulk yok (n=108/101) 78% 89% 0.054 IPI = 0 ve Bulk (n=70/73) 61% 78% 0.064 IPI = 1 ve Bulk yok (n=105/107) 57% 76% 0.034 IPI Aralık = 12006-İstanbul ve Bulk (n=127/132) Lenfoma-Akıllı Moleküller 44% 74% 0.0000003 46

MinT Çalışması Toplam Sağkalım 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 93% 84% R-KEMO (n=413) p = 0.0001 KEMO (n=410) 0.2 0.1 0.0 0 10 20 30 40 50 60 aylar Genç düşük-orta risk grubu hastada 6xR-CHOP-benzeri tedaviler standart tır Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 47 Pfreundschuh et al., Lancet Oncology 2006

Testis Lenfoması Nadir görülen ama öldürücü gidişli En sık DBBHL n=49, Evre I-III I III hastalık Evre I: 3xR-CHOP+ IT-Mtx + skrotal RT Evre II: 6xR-CHOP+IT CHOP+IT-Mtx+ skrotal+n +N-RT Evre III: 8x R-CHOPR 3yS=%84, kontralateral relaps yok, MSS ralaps az #208, ASH-2006 Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 48

Primer Mediastinal BBHL N=46, DA-EPOCH EPOCH± Rituximab %CR PR EFS OS Rtux- 89 11 78 Rtux+ 92 8 92 100 PET(+) ise RT verilmiş %92 hastaya RT gerekmemiş #209, ASH-2006 Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 49

Kemoterapi + Rituximab sonuçlarının iyileştirilmesi? I.P.I skorlaması (CHOP verilerine göre yapılmıştır)? Yaş a göre değerlendirme? Evreye göre değerlendirme? Doku veya gen mikro array e göre stratifikasyon? CD20 antikorun da yapılacak değişiklikler? Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 50

R-CHOP a göre IPI (R.I.P.I) British Colombia-523 hasta. Evre ve LDH dışındaki parametreler önemsiz mi? #2739, ASH-2006 Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 51

BCL-6(+/ 6(+/-) ) DBBHL: EPOCH-R 72 hastada Retrospektif verileri Bcl-6(+) ise EPOCH-R? Bcl-2(+) ise R-CHOP? R ABC ise EPOCH-R? CALGB Faz-III çalışma başlatmış #206 ASH-2006 Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 52

DBBHL: Rituximab lı Tedavi Sonuçları 1. Erken Evre düşük risk: 1. Erken Evre düşük risk: 4x R-CHOP ve takiben RT (Faz- II) 2. İleri Evre-Genç-orta+düşük risk: 6X R-CHOP/21 gün (Faz-III) 3. İleri Evre-Genç-Yüksek risk: standart tedavi yok (YDK- KHN?) 4. İleri Evre-Yaşlı-Tüm risk grubu: 3 hf bir verilirse 8 x R-CHOP (6 aylık tedavi,erken yan etki az) 2 hf bir verilirse 6 kür R-CHOP(3 aylık tedavi, erken yan-etki fazla) 6 kür/2 hf? vs 8 kür/3hf? 5. Doku veya gen mikroarray e göre stratifikasyon un yeri? Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 53

Sunum Akışı I. Monoklonal Antikorlar (MA) Özellikleri, sınflaması,, etkileri İşaretlenmemiş-Çıplak MA Rituximab (anti-cd20) İndolent NHL Agresif NHL (DBBHL,, MCL) Alemtuzumab (anti-cd52), Epratuzumab (anti-cd22), Apolizumab (anti-hla HLA-DR ß) Radyoaktif işaretli MA Tosituzumab (anti-cd20+ I-131) I İbritumumab (anti-cd20+ Y-90) Y hll2 (anti-cd22+y CD22+Y-90) Lym-1(anti 1(anti-HLA DR10 + I-131/ I 131/Cu-67) II. Yeni yolaklardaki yeni ajanlar Proteozom inhibitörleri (Bortezomib) m-tor inhibitörleri (Temsirolimus) Anti-anjiyojenik ajanlar (Bevacizumab( Bevacizumab, thalidomid) Bendamustine PKC-beta inhibitörleri ( Enzastaurin) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 54

Rituximab: MCL Referans Toplam Yanıt Coiffier et al. 1998 1 33% Nguyen et al. 1999 2 Foran et al. 2000 3 20% Ghielmini et al. 2000 4 37% 22% Ghielmini et al. 2005 5 (n = 88) 27% 1. Coiffier B, et al. Blood 1998; 92:1927 1932. 2. Nguyen DT, et al. Eur J Haematol 1999; 62:76 82. 3. Foran JM, et al. J Clin Oncol 2000; 18:317 324. 4. Ghielmini M, et al. Ann Oncol 2000; 11:S123 S126. 5. Ghielmini M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:705 711. Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 55

İmmunokemoterapi : MCL Lenz 1 CHOP R-CHOP P-value Patients evaluable 65 159 Response rate 77% 92% P = 0.016 CR 9% 32% P = 0.002 Forstpointner 2 FCM R-FCM P-value Patients evaluable 26 79 Response rate 57% 81% P = 0.28 CR 0 29% P = 0.004 Herold 3 MCP R-MCP P-value Patients evaluable 46 44 Response rate 63% 71% P = 0.51 CR 15% 32% P = 0.08 Çalışmaların çoğu Faz-II, yanıt farklılığına karşın sağkalım farkı gösterilmemiş 1. Lenz G, et al, J Clin Oncol 2005; 23:1984 1992. 2. Forstpointner R, et al, Blood 2004; 104:3064 3071. 3. Herold M, et al. Blood 2004; 104:Abstract 584. Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 56

Rituximab + hypercvad/m-a : MCL Alternate cycles 1 and 2 every 21 days Cycle 1, 3, 5, 7 R-hyperCVAD Day 1 Day 21 Cycle 2, 4, 6, 8 R-M-A Rituximab 375 mg/m 2 (day 1) Methotrexate 200 mg/m 2 iv 2 hours (day 2) Methotrexate 800 mg/m 2 iv continuous 22 h (day 2) Cytarabine 1000/3000 mg/m 2 iv 2 x 2h (days 3 4) Antifungal, antibakterial, antiviral profilaksi: G-CSF!!! Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 57 Romaguera JE, et al. J Clin Oncol 2005; 28:7013 7023.

Rituximab + hypercvad/m-a : MCL Grade 4 hematolojik toksisite HyperCVAD Nötropeni 37% Trombositopeni 11% Mtx-Ara-C 57% 42% Romaguera JE, et al. J Clin Oncol 2005; 28:7013 7023. Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 58

Rituximab + hypercvad/m /M-A A in MCL: Yaşa göre hastalıksız sağkalım 1.9.8.7 <= 65 yrs Sağkalım oranı.6.5.4.3.2.1 > 65 yrs - 32 pts, 19 failed <= 65 yrs - 65 pts, 24 failed > 65 yrs p = 0.03 0 0 10 20 30 40 Aylar 50 60 70 80 Romaguera JE, et al. J Clin Oncol 2005; 28:7013 7023. Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 59

MCL-İmmunokemoterapi Sonuç Genç hasta R-HyperCVAD/R-M-A A veya R-CHOPR Yaşlı hasta R- Fludarabin li rejimler Tekrarlamış hastalıkta Genç: Allotransplant Yaşlı: otolog transplant Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 60

Sunum Akışı I. Monoklonal Antikorlar (MA) Özellikleri, sınflaması,, etkileri İşaretlenmemiş-Çıplak MA Rituximab (anti-cd20) İndolent NHL Agresif NHL (DBBHL, MCL) Alemtuzumab (anti-cd52), Epratuzumab (anti-cd22), Apolizumab (anti-hla HLA-DR ß) Radyoaktif işaretli MA Tosituzumab (anti-cd20+ I-131) I İbritumumab (anti-cd20+ Y-90) Y hll2 (anti-cd22+y CD22+Y-90) Lym-1(anti 1(anti-HLA DR10 + I-131/ I 131/Cu-67) II. Yeni yolaklardaki yeni ajanlar Proteozom inhibitörleri (Bortezomib) m-tor inhibitörleri (Temsirolimus) Anti-anjiyojenik ajanlar (Bevacizumab( Bevacizumab, thalidomid) Bendamustine PKC-beta inhibitörleri ( Enzastaurin) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 61

Rituximab dışı CD20 ve Diğer Antikorlar Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 62

Ofatumumab (Hu-max max-cd20) %100 insan protein li Faz I-II I II çalışmalarda rituximab almış hastada: % 65 yanıt var, iyi tolere edilmekte NHL ve KLL li hastalarda çalışmalar yürütülmekte Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 63

Anti-CD20 IMMU-06( 06(hA20) %90 dan fazla humanize Etki mekanizması rituximab la tamamen aynı İnfüzyon süresi daha kısa İmmunojite daha az Faz I-II I II klinik çalışma sonuçları FL de %44 RR (%22CR) FL dışı NHL de %40 yanıt Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 64

Ocrelizumab Humanize CD20 antikoru Rituximab tan İn-vitro farlılıkları var Fcg reseptörüne 2.5 kat fazla bağlanma 2.5 kat ADCC etki fazla 5.7 kez CDC etki az İv-vivo vivo etki ile ilgili bilgi az Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 65

CD52 antijen eni Tüm B ve T-hücreleri Monosit/makrofaj Eozinofil üzerinde bulunur İşlevi bilinmemektedir Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 66

Alemtuzumab(CD52 Antikoru) Humanize CD52 antikoru İn-vitro etkileri komlpleman lizisi, ADCC ve apoptozis Doz 3mgIV (1. gün) ve 10 mg(2.gün) yüklemeyi takiben 30 mg/gün x3 /hf ve toplam 12 hf olarak Flu-refrakter ve 1. basamak KLL tedavisi ile hem B hemt-hücreli düşük grad lı lenfoma tedavisinde önerilmektedir PCC ve H. Simpleks enfeksiyonları için profilaksi Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 67

Epratuzumab(hLL2) Humanize anti-cd22 Faz I/II çalışmalarda relaps/ferrakter düşük grad lı lenfomalarda 120-1000 mg/hf x 4 dozlarında önerilmektedir Sonuçlar Düşük grad lı lenfomalarda %30 SD, %17 objektif yanıt Yüksek grad lı lenfomalarda %23 SD ve %10 objektif yanıt Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 68

Epratuzumab+Rituximab Rituximab dirençli FL: %64RR (%32CR) Rituximab dirençli DBBHL: %47RR (%33CR) Epratuzumab+R +R-CHOP (1. basamak) %87RR (%67CR) 2y-PFS/OS =%86 Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 69

Apolizumab Dolaşan normal B-hücrelerinin yüzeyinde buluna HLA-DR-ß e karşı humanize IgG1 yapısında ADCC ve kompleman lizisi yoluyla etki eder. Faz I/II çalışmalarda FL da 105-296 güne kadar uzayan 4/8 yanıt vardır Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 70

Galiximab Kimerik CD 80 antikoru CD80 membrana bağlı ko-stimulatör antijen Aktif B-B hücreleri, APC ve T-hücreler T üzerinde ve FL hücreleri üzerinde var Anti-CD80 antikoru Hücre proliferasyonunu inhibe etmekte Pro-apoptotik molekülleri upregule etmekte ADCC oluşturmakta Faz I-II dei II de 35 hastada 2CR+ 2PR+12SD yanıt+ Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 71

Rituximab+ galiximab (faz-ii) %26 Gr-3 3 olumsuz yan-etki En sık yan-etki lenfopeni %64 RR (%17 CR) mpfs=15.7 ay Faz-III çalışma planlanmakta G+R vs R G+R-CHOP vs R-CHOPR Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 72

Diğer Monoklonal Antikor kombinasyonları (yürüyen çalışmalar) Rituximab+oblimersen oblimersen(bcl2- antisense) Rituximab + bevacizumab Rituximab vs Rituximab+lenalidomide vs lenalidomide Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 73

Sunum Akışı I. Monoklonal Antikorlar (MA) Özellikleri, sınflaması,, etkileri İşaretlenmemiş-Çıplak MA Rituximab (anti-cd20) İndolent NHL Agresif NHL (DBBHL, MCL) Alemtuzumab (anti-cd52), Epratuzumab (anti-cd22), Apolizumab (anti-hla HLA-DR ß) Radyoaktif işaretli MA Tosituzumab (anti-cd20+ I-131) I İbritumumab (anti-cd20+ Y-90) Y hll2 (anti-cd22+y CD22+Y-90) Lym-1(anti 1(anti-HLA DR10 + I-131/ I 131/Cu-67) II. Yeni yolaklardaki yeni ajanlar Proteozom inhibitörleri (Bortezomib) m-tor inhibitörleri (Temsirolimus) Anti-anjiyojenik ajanlar (Bevacizumab( Bevacizumab, thalidomid) Bendamustine PKC-beta inhibitörleri ( Enzastaurin) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 74

Radyoimmunoterapi: B-hücreli lenfoma Monoclonal antibody (MAb) 90 Y Çapraz ateş etki 90 Y 131 I 131 I 90 Y 90 Y Tiuxetan chelator 131 I 90 Yttrium Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 75

Eksternal-Beam Radiation ile Sistemik Radyoimmunoterapi farkı External-beam radiation therapy Radioimmunotherapy Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 76

Radyoaktif İşaretli MA Iodine-131 Tosituzumab (Bexxar) Ibritumumab Tiuexetan (Zevalin) Diğerleri Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 77

Iodine-131 Tosituzumab (Bexxar) Iyot-131 işaretli CD 20 e karşı fare antikorları Doz hesaplanması için 10 mg antikor ve 5mCi I-131 önce infüze edilir yaklaşık 1 hf sonra her hastaya özgü olan törapötik doz uygulanır Genelde total doz 75 cgy kadarı geçmez(mtd) Kemik İliği toksisitesi doz kısıtlayıcı yan etkidir(dlt) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 78

Tosituzumab (Bexxar) Tedavi görmüş düşük-orta grad lı lenfomalarda CR%20-34 ve yanıt süresi 12-20 ay civarındadır 1. basamak FL da CR%75 yanıt 3x Fludarabin sonrası 11 PR hastasının 4 ü CR a girmiştir. Relaps/refrakter düşük grad lı lenfomalarda transplant şansı olmayan hastalarda onaylıdır. Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 79

İbritumumab (Zevalin) CD20 e karşı fare antikoruna bağlı bir şelatör ve buna bağlı bir radyoaktif Yttrium-90 bileşiği 250 mg Rituximab tan 1 hf sonra, yine aynı doz rituximabla beraber 0.4 mci / kg dozunda (max 32 mci) ibritumumab verilir. Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 80

İbritumumab (Zevalin) Tedavi görmüş lenfomada %74 RR(%15CR), TTP= 6.8 ay. Gr4 nötropeni %35 Hafif trombositopenik relaps düşük grad lenfoma 0.3 mci/kg dozlarda %83 RR (%37 CR) ve Gr-4 trombositopeni %13 Trombositopenide belirgin bir artış olmamış Relaps/refrakter hastalarda tek başına rituximab ile karşılaştırıldığında RR ve CR açısından üstün iken TTP ve yanıt süresi farklı bulunmamıştır. Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 81

hll2 Lym-1 CD 22 antikoru ve Y-90 Y konjuge bileşiktir. CD22 internalize olan bir antijendir, dozimetre gerekmemektedir. Faz I-II I II çalışmaları myeloablatif tedavilerde vardır HLA-DR 10ß e karşı fare antikoruna I-131 veya Cu-67 bağlanmış şekilde olabilir. Lenfomada %57 RR sağlamakta ancak %28 oranında fare antikoruna karşı immun yanıt oluşmaktadır. Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 82

Sunum Akışı I. Monoklonal Antikorlar (MA) Özellikleri, sınflaması,, etkileri İşaretlenmemiş-Çıplak MA Rituximab (anti-cd20) İndolent NHL Agresif NHL (DBBHL, MCL) Alemtuzumab (anti-cd52), Epratuzumab (anti-cd22), Apolizumab (anti-hla HLA-DR ß) Radyoaktif işaretli MA Tosituzumab (anti-cd20+ I-131) I İbritumumab (anti-cd20+ Y-90) Y hll2 (anti-cd22+y CD22+Y-90) Lym-1(anti 1(anti-HLA DR10 + I-131/ I 131/Cu-67) II. Yeni yolaklardaki yeni ajanlar Proteozom inhibitörleri (Bortezomib) m-tor inhibitörleri (Temsirolimus) Anti-anjiyojenik ajanlar (Bevacizumab( Bevacizumab, thalidomid) Bendamustine PKC-beta inhibitörleri ( Enzastaurin) Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 83

Yeni Yolaklardaki Yeni İlaçlar Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 84

Anti-sense oligonukleotid (Oblimersen) Nukleaz a dirençli oligonukleotid çatı oluşturulur Böylece m-rna nın m proteine translasyonunu bloke edilebilmekte Bcl-2 2 ekspresyonu yüksek lenfomalarda bcl-2 2 anti-sense oligo nukleotid ile anti-tümör tümör etki oluşmakta ancak trombositopeni,, hipotansiyon, ateş ve asteni yan-etkileri görülmekte Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 85

Bortezomib İndolen lenfomalarda ilk çalışmalarda %20-60 RR(%13CR) ümit verici sonuçlar Faz-II randomize çalışmalarda rituximab ile kombine edilerek 1.3mg/m2 biw ile 1.6mg/m2 qw dozları arasında RR veya CR arasında farklılık var Relaps/refrakter MCL da Bortezomib Faz-II çalışmasında(pinnacle ) %33RR (%8CR) sonuçlar elde edildi. DBBHL de Faz-I-II II çalışmada Bortezomib+ + CHOP-R R ile %95 RR(%85 CR) elde edilirken nöropati(%75, Gr-3=%5)) en dikkati çeken yan-etki idi. Fisher RI, JCO 2006 Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 86

Temsirolimus (CCI-779) mtor hedeflerinin fosforilasyonunu inhibe ederek protein translasyonunu bloke etmektedir. Çoğu refrakter MCL da, 25 mgiv/hf x4hf(=1 kür) %41 e varan yanıt elde edilmiştir. mttp= = 7 ay civarında idi. Ansell,, #7532, P-ASCO P 2006 Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 87

Bendamustine Rituximab veya alkilleyici refrakter indolan lenfomalarda Çok merkezli faz-ii bir çalışmada, 120 mg/m2, 30-60 dk infüzyonla 1. ve 2.günde ve 21 günde bir tekrarlanan dozlarda %74 RR(%35CR) elde edilmesi önemli bir kazanım gibi gözükmektedir. Özellikle transforme olanlarda uzun süreli yanıt sağlanabilmektedir. Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 88

Diğer ajanlar Flavopiridol+Fludara Fludara+Rituximab Relaps MCL de RR ve CR yüksek (8/9 CR) Thalidomide+Rituximab Relaps/ refrakter MCL de mpfs=19.5 ay Tek Bevacizumab 2/32 toksik ölüm!, 13 hasta gr3 toksisite 1PR, birkaç SD SWOG-0515: R-CHOP+ R Beva @ ileri DBBHL HDAC inhibitörleri (Vorinostat) CTCL tedavisinde FDA onayı var PKC-ß selektif inhibitörleri (Enzastaurin) #55 Rel/ref DBBHL da 4 hasta progresyonsuz takipte Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 89

ASH-2006 Hedefe Yönelik ajanlar #691- FavId (Id/KLH) ile FL de aktif immunoterapi yaparak %95RR(%3.4CR) # 693- BiTE (bi-spesific T-cell enhancer) ) yapan MT 103 ile ağır tedavi almış NHL hastalarında Faz-I, 15 mic/m2 ile %50 lenfofeni en sık yan etki, 1CR+2PR/15 #694- Rituximab+ Bortezomib (1.3mgx2/hf vs 1.6 mg/hf hf), yanıt ve yan etki x2/hafta dozda daha yüksek #695-SGN SGN-40(anti hucd40 mab), rel/ref ref AggNHL da Faz-I çalışma da AST/ALT yüksek, 1CR+4 PR/35 #696- ONTAK, CTCL da CD25+ ise %47, CD25- ise %31 yanıt, ve 870 vs 480 gün TTF sonucu vermiş Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 90

Sonuç 1. Rituximab lı kemoimmunoterapi, folikuler, DBBHL ve MCL da birinci basamak tedavide standart tedavi yaklaşımıdır. 2. Radyoimmunoterapi, relaps/refrakter refrakter folikuler lenfoma da transplant şansı olmayan hastalarda kullanılabilir. 3. Protezom inhibitörleri (Bortezomib) relaps/refrakter refrakter MCL da transplant sonrası basamakta veya transplant şansı olmayan hastalarda uygulanabilir. 4. Lenfoma doğal gidişi, hedefe yönelik tedavilerle değişmeğe devam edecektir. Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 91

Bilginin bittiği yerde hayal gücü olmasaydı, bilimsel gelişme olmazdı. Einstein Aralık 2006-İstanbul Lenfoma-Akıllı Moleküller 92