Endometriyum Kanserinde Sistemik tedavi Dr Nilüfer Güler 22 Nisan 2013, Antalya 20. Ulusal Kanser Kongresi
Endometriyum Kanseri Batı ülkelerinde en sık görülen jinekolojik kanserdir. Ortanca görülme yaşı 61 yaş Hastaların %75 i postmenopozaldir Hastaların %5 inden azı 40 yaş altındadır % 97 si epitelyal tümörlerdir The Oncologist 2010;15:1026-33
Endometriyum Kanseri-Evreleme Obstet Gynecol Int 2012;1-8
Endometrial Kanser İlk Tanıda Cerrahi Evreler-Sağkalım Evre Oran 5 yıllık sağkalım Evre I %79 %90 Evre II %12.5 %60-77 Evre III %13.3 %27-40 Evre IV % 4 %0-5 Semin Oncol 2009;36:145-54
Endometrial Kanser Tipleri Tip I Tip II İnsidans %80 %20 Tanı yaşı Pre-peri Postmenopozal Histoloji Endometrioid Non-endometrioid Grade Düşük Yüksek Premalign faz Atipik hiperplazi Glandüler displazi Predispozan faktörler Obesite, östrojen ---- ER ve PR >%90 pozitif %0-31 Obst and Gynecol Int 2010;1-11
Endometriyum Kanseri İleri Evre-Metastatik hastalık Sistemik tedavi
Endometrium Kanseri-Tedavi Cerrahi Radyoterapi Sistemik tedavi Hormonal tedavi : 1960 yılından beri Progesteron Tamoksifen Aromataz inhibitörleri GnRH analogları Kemoterapi : 1970 yılından beri
Hormonal tedaviye yanıtı gösteren faktörler Histolojik grade Reseptor status (progesterone) Res pozitif %80 Res negatif %5 Radyasyon sahasında nüks Tümör yükü Tanıdan itibaren geçen süre Nüks veya primer metastatik hastalık olması
Endometrium Kanseri- Etkili Kemoterapötik Ajanlar > % 20 yanıt Adriamisin Karboplatin Sisplatin Paklitaksel Epirubisin Fluorourasil Metil CCNU Dosetaksel < % 20 yanıt Siklofosfamid Etoposid HMM İfosfamid Mtx 6 MP Vinkristin Vinblastin Topotekan Vinorelbin Pegile Lip Doxo (PLD) Oksaliplatin İksabepilon Gemsitabin
Kombine Kemoterapi Rejimleri (Randomize olmayan çalışmalar)
Kombine Kemoterapi Uygulamaları- Randomize çalışmalar Çalışmacı Protokol ORR(%) PFS(ay) OS(ay) GOG 48 A vs ACi 22 vs 30 3.2 vs 3.9 6.7 vs 7.3 EORTC-55872 A vs AP 17 vs 43 --- 7 vs 9 GOG 107 A vs AP 22 vs 42 3.4 vs 5.4 9.2 vs 9.0 Horton A vs CAF 27 vs 22 --- 27 hf/27 hf GOG 139 AP vs APsirk 46 vs 49 --- 11.2 vs 13.2 GOG 163 AP vs AT 40 vs 43 7.2 vs 6 12.6 vs 13.6 GOG 177* AP vs TAP 34 vs 57 5.3 vs 8.3 12.3 vs 15.3 GOG 209 TC vs TAP ---- 14 vs 14 32 vs 38 EORTC 55984* AP vs TAP --- --- --- A: Adriamisin ; T: Taksol ; C: Karboplatin ; P: Cisplatin ;Ci:Siklofosfamid *:Fark önemli
Cochrane Review-Metaanaliz-2012 Sağkalım - 8 çalışma- 1519 hasta Daha yoğun-az yoğun KT Yoğun KT ile GS daha uzun HR.0.86 P=0.005 Yoğun KT ile PS daha uzun HR: 0.82 p<0.0001 Net yarar 1 ay
Cochrane Review-Metaanaliz-Ann Oncol 2007 Grade 3-4 toksisite- 5 çalışma- 761 hasta Daha yoğun-az yoğun KT Bulantı-kusma 3 kat fazla (p<0.00001) Ciddi lökopeni fazla Grade 3-4 trombositopeni 4 kat fazla (p<0.00001) Ciddi nörolojik toksisite paklitaksel ile fazla (p=0.0004)
Endometrium Kanseri- Hormonal tedavi Sistemik Tedavi Yanıt oranı % 20-30, yanıt süresi 10-12 ay. Kemoterapi Yanıt oranı % 40-78, yanıt süresi 6 ay, sağkalım süresi 12 ay. Kemohormonal tedavi Kemoradyoterapi Cancer Biology Therapy 2012;1-13
Kemoterapi-Radyoterapi Kombinasyonları KT ve RT birlikte kullanımıyla; 3 yıllık sağkalım % 46-66 Ortanca yaşam süresi 24 ay Uygulama şekli ne olmalı? Eş zamanlı? Ardışık? Önce KT veya önce RT? Sandviç?
Endometriyum Kanseri Adjuvan Hormonal Tedavi- Adjuvan Kemoterapi
Uterusa sınırlı hastalık- Yüksek risk faktörleri. Histoloji/grade Grade 3 endometrial adenokarsinom Papiller seröz karsinom Papiller endometrioid karsinom Clear cell karsinom Myometrial invazyon Servikse uzanım Lenfovasküler invazyon
Erken Evre Endometriyum Kanseri
Endometrial Kanser Evre I-II Hastalıkta Histolojiye Göre 5 Yıllık Sağkalım Histoloji Tanıdaki evre 5 yıllık sağkalım Endometrioid Evre I %73 Evre I % 85-90 Evre II %11 Evre II % 70 UPSK/CC Evre I %54 Evre I %60 Evre II %8 Evre II %50 Cancer Control 2009;16:46-52
UPSK-Özellikler Endometrioid kansere göre 5 kat fazla nüks riski taşır,nükslerin çoğu batın içindedir Myometrial invazyonu olmayan hastaların %40 ında uterus dışı yayılım görülür. Nüks oranı ;Postoperatif tedavi yok IA %15.7 IB % 42.9 IC % 50 IIA % 25 IIB %100 Current Oncology Reports 2008;10:505-11; Cancer Control 2009;16:46-52
UPSK-Kemoterapi Platin-taksan bazlı tedavi ile nüks oranı %9 a düşmektedir (%37 vs % 9). (Cancer Control 2009;16:46-52) 206 evre I-II UPSK % 21 hastada nüks Tek değişkenli analizler PFS: Alt evre,platin/taksan tedavisi önemli(p=0-01 Çok değişkenli analizler PFS:Kemoterapi (p=0.01) OS: Yaş ve KT,Alt evre (p=0.05) SGO Optimal cerrahi ve platin/taksan bazlı KT ile OS düzelmektedir. Adjuvan RT lokal kontrolu sağlayabilir. Hastaların nüks olasılığı nedeniyle yakın takibi gereklidir. Optimal tedavileri belirleyebilmek için prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır Gynecol Oncol 2009;115:244-8 Gynecol Oncol 2009:115:142-53
Uterusa Sınırlı Hastalık : Adjuvan Tedavi Seçenekleri Radyoterapi Brachytherapy External-beam therapy Hormonal tedavi Progestinler Kemoterapi
Erken Evre Endometrium Kanseri- Randomize Adjuvan Progesteron Çalışmaları Metaanaliz Parametre 7 çalışma, 4556 hasta DFS 0.88 OS 1.05 End kanseri dışı nedenlerle ölüm Progesteron vs İzlem OR Fark yok Sağkalım avantajı yok. Önerilmiyor Cochrane Review, 2011
Adjuvan Kemoterapi Çalışmaları GOG 34 Evre 1 ve 2 hastalık;224 hasta Adjuvan RT ve RT+doksorubisin (RT sonrası;45 mg/m2;max:400 mg/m2) Hasta alımı yavaş; HS ve GS farkı yok 5 yıllık GS % 60 vs % 60 İtalya Çalışması Evre 1 ve 2 hastalık; 345 hasta Adjuvan KT (CAP):4 haftada bir 5 siklus vs Pelvik RT PA RT 5 yıllık HS ve GS farkı yok; (%63 vs %63;%66 vs %69) JGOG-2033 Çalışması Evre IC-IIIC hastalık ; 385 hasta Adjuvan KT(CAP);4 haftada bir 3 siklus vs Pelvik RT BT PA RT Vajinal 5 yıllık HS ve GS farkı yok (%82 vs %84; %87 vs %85) Clin Oncol 2008;20:463-69
GOG 122 Çalışması RT versus KT J Clin Oncol 2006;24:36-44
Endometrium Kanseri- Adjuvant Kemoterapi vs RT Randall ve ark;gog 122 çalışması; WAR vs AP kemoterapisi (7 siklus + 1 siklus cisplatin) WAR KT Sayı 202 194 5 yıllık PFS % 38 % 50 p<.01 5 yıllık OS % 42 % 55 p<.01 Tedaviye bağlı ölüm % 2 % 4 Uzak metastaz %19 %10 Nüks %54 %50 Pelvik nüks %13 %14 J Clin Oncol 2006;24:36-44
Ardışık Adjuvan KT ve RT vs RT EORTC-55991 Yüksek riskli hastalar; 382 hasta Adjuvan EBRT +/- KT (çeşitli rejimler;rt öncesi ve sonrası)(ap, TAP, TEP, TC) %27 hasta KT yi tamamlayamıyor SONUÇ: RT RT-KT p değ. 5 yıllık HS 72 79 0.03 5 yıllık GS 74 82 0.08
Ardışık Adjuvan KT ve RT vs RT NSGO-EORTC ve MaNGO kombine analiz 540 hasta MaNGO: 3 siklus AP sonrası RT Nüks HR:0.63 Sağkalım HR:0.69 Eur J Cancer 2010;46:2422-31
Adjuvan RT-KT versus RT NSGO-EORTC-MaNGO Toplu Analiz PFS Eur J Cancer 2010;46:2422-31 OS
Endometriyum Kanseri RT Sonrası Kemoterapi Fark yok. Rezidüel hastalığı olan hastalarda TAP ile nükste %50 azalma Gynecol Oncol 2009;112:543-52
İleri Evre Hastalık- Adjuvan Kemoradyoterapi GOG 9001 çalışması : WAI + haftalık CDDP 15 mg/m2 GOG 9301 çalışması : Evre III veya IV hastalık ; 10 hasta Optimal debulking cerrahi WAI + haftalık CDDP 15 mg/m2 Takiben 4 siklus A(50)P(50);21 gün arayla Tüm hastalarda grade 4 hematolojik toksisite Ortanca sağkalım 14 ay, bir hasta 58 ay hastalıksız Gynecol Oncol,2004
Kemoterapi-Radyoterapi Yüksek riskli hastalık GOG 9907: WAR + haftalık Taksan/Platin vs AP takiben WAR RTOG 98-05 : RT vs RT+Taksan/Platin GOG : RT (Pelvik TAP Extended field) takiben AP vs
Endometrium Kanseri- Adjuvant Kemoradyoterapi-KT Greven ve ark.rtog 9708 44 hasta, tam cerrahi rezeksiyon; %66 evre III;%16 evre II,%18 evre I Grade 2,3; >% 50 myometrial invazyon;servikal stromal invazyon; pelvise sınırlı uterus dışı hastalık RT ve RT nin 1. ve 28.günü Cisplatin ( P:50 mg/m2); Takiben P(50)Taksan(175) ; 28 gün arayla 4 siklus Protokol tamamlama %98 Grade ¾ toksisite : RT döneminde %29; KT ile %83 24 ayda ;pelvik nüks %2;rejyonel nüks %3;uzak nüks %17 24 ayda DFS %83; OS %90 Int J Radiation Oncol Biol Phys,2004
Endometriyum Kanseri Adjuvan RT versus RT+KT
Adjuvan RT vs RT+KT PORTEC 3 Yüksek riskli hastalık Optimal cerrahi Radyoterapi ile eşzamanlı sisplatin (1. ve 22. gün) ve; Takiben (en erken 21 gün sonra) adjuvan carboplatin AUC 5 ve paklitaksel (21 günde bir; 4 siklusa kadar) Hedef:HS,GS,lokal nüks,uzak metastaz,qol
Adjuvan RT vs RT-KT
Endometriyum Kanseri Histerektomi Sonrası Adjuvan Kemoterapi 5 randomize çalışma: Histerektomi ve RT sonrası kombine KT veya tedavisiz izlem; NSGO- EORTC 55991 MaNGO Kuoppala 2008 GOG 34 4 randomize çalışma: Platin bazlı KT vs RT JGOG 2033 GOG122 GICOG GOG150 Cochrane analizi 2012
2197 hasta Adjuvan KT ile Adjuvan Kemoterapi Cochrane 2012 Analizi GS avantajı RR:0.88; Ölüm riski RR:0.85 %4 net yarar Platin bazlı KT GS HR:0.74 Platin bazlı KT PS HR:0.75 Pelvis dışı ilk nükste azalma RR:0.79 %5 net yarar Pelvik nükste RT den kötü RR:1.28 RT ye KT ilavesi pelvik nüks azaltıyor RR:0.48
Endometriyum Kanseri- Adjuvan kemoterapi-cochrane 2012
Endometrium Kanseri Yeni Tedaviler Trastuzumab Anti-EGFR Tedavi Erlotinib Gefitinib Lapatinib Cetuximab Anti-VEGF Tedavi Bevacizumab Sorafenib mtor inhibitörleri PTEN fonksiyonları BRCA fonksiyonları PARP inhibitörleri (olaparib, veliparib,iniparib) DNA tamir mekanizmaları Antimetabolitler(Antifolatlar) FGF inhibitörleri(cediranib, brivanib) Antitübül ajanlar (Epotilon analogları) Fulvestrant Talidomid Metformin
Tip I ve Tip II Endometriyum Kanserleri
Tedavi Seçenekleri-Tüm Evreler Endometrial Kanser Risk Faktörleri Önerilen Tedavi Düşük risk 1A grade 1-2 Ek tedavi gereksiz Ara risk 1A grade 3 1B-II grade 1-2 Yüksek risk 1B grade 3 1B LVI Grade 3,LVI 2 grade 3 2-3 her grade 1A-3 seröz papiller ve clear cell histoloji Vajinal BT EBRT+BT PORTEC 3 gibi Eşzamanlı KT-RT ve adjuvan KT düşün
Endometriyum Kanseri - Sonuç Nüks veya metastatik hastalıkta kullanılan kemoterapiler yalnızca geçici bir palyasyon sağlamaktadır. Günümüzde en etkin kombinasyonlar, platin,antrasiklin ve taksan içeren kombinasyonlardır (Karboplatin-Paklitaksel). Ortanca PFS :4-6 ay Ortanca sağkalım :7-10 ay İleri evre ve nüks hastalıkta hormonal tedaviler toksisiteleri az ve etkili tedavilerdir. Adjuvan hormonal tedavinin yararı net olarak gösterilememiştir. Erken evre yüksek riskli hastalıkta RT ye ek olarak KT verilmesi HS ve GS artışıyla birliktedir (I,A). Kemoterapinin yeri vardır İleri evre endometrium kanserinin adjuvan tedavisinde RT ye ek olarak KT verilmesi tek başına RT den daha etkilidir. (Karboplatin-Paklitaksel). Kemoradyoterapi uygulamalarıyla daha iyi sonuçlar elde edilmektedir Çok sayıda yeni ajanın çalışmaları yapılmaktadır. Tüm hastalar klinik çalışmalara katılmaya özendirilmelidir. ESMO 2011; NCCN 2013, Expert Opin Pharmacother 2009;12:1939-51
Teşekkür ederim