Miyastenia Gravis. Doç. Dr. Mehmet Ali Akalın

Transkript

1 İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Nörolog Olmayanlar İçin Nöroloji Sempozyum Dizisi No: 42 Ocak 2005; s Miyastenia Gravis Doç. Dr. Mehmet Ali Akalın Miyastenia gravis (MG), nöromüsküler bileşkenin en sık rastlanılan hastalı ğı dır. Olguların ço ğunlu ğu edinsel immünolojik bir bozukluk sonucu ortaya çıkar. Edinsel MG, günü müz de en iyi ta nımlanmış ve an la şılmış olan otoimmün hastalıktır. MG deki otoantijen, çizgili kas asetilkolin reseptörüdür. Yakın tarihte, bir grup hastada asetilkolin reseptöründen başka, muscle-spesific kinase (MuSK) a karşı olu şan otoantikorların da ta nımlanmasıyla, otoimmün MG nin nöromüsküler bileşkenin postsinaptik membranında farklı antijenlere kar şı en az iki ay rı immünolojik bozukluğu içer di ği gösterilmiştir. Otoimmün cevabın ortaya çıkmasın da her ne ka dar çev re sel fak tör le rin önem li bir tetikleyici rolü varsa da, gerek geniş po pülasyon çalışmaları gerekse aileler ve ikizler üzerinde yapılan çalışmalar genetik faktörlerin de otoimmün hastalık ge lişmesine yatkınlık oluşturdu ğunu göstermektedir. Bununla beraber di ğer otoimmün hastalıklar gibi edinsel MG de kalıtsal bir hastalık de ğildir. Nöromüsküler bileşkenin herediter bozuklukları olan konjenital miyastenik sendromlar nadir olarak görülürler. EPİ DE Mİ YO LO Jİ Edin sel MG nin pre va len si de 0,5-15 ara sındadır. Başlangı cı ile yaş ara sında daha sık olmakla birlikte her yaşta ortaya çıkabilir. Bir ya şın al tında görülmez, 10 yaşı na ka dar da na dir dir. Genç grup ta ka dınlar, yaş lı grupta ise erkekler daha fazladır. Tedavi edilmeyen hastaların 3 yıl içindeki mortaliteleri %20-30 dur. Hastaların %20-25 i kli nik re misyon gösterirken, %20-25 inde semptomlar devam eder ancak kıs mi düzelme vardır. Ka lan %20 nin ise za man için de de ğişmeyen sabit semptomları var dır. 133

2 Mehmet Ali Akalın KLİ NİK MG in baş lıca klinik bulgusu yorulmakla artan, dinlenmekle kısmen veya tamamen düzelen, zaman içinde şiddetinde ve dağı lı mında dalgalanmalar gösteren kas zaafı dır. Hastalar sabahları ya kınmasız olabilirler ancak ak şama doğru yakınmaları artabilir. Uzun süre ki tap oku mak, ara ba kul lanmak, televizyon seyretmek, şarkı söylemek, ilgili kasların yorulması na ve fonk si yonlarında aksamalara neden olabilir. Çoğu has ta da bu kas la rı dinlendirmekle semptomlar geriler. Oküler, bulber ve periferik kaslar de ği şik derecelerde etkilenirler. MG de ekstraoküler ve ekstremite kaslarındaki zaaf kı sıtlayı cı ve can sı k ı cı dır. Oy sa yutma ve solunum kasların da ki güç süz lük as pi ras yon ve so lu num yet mez li ği nedeniyle ölümcül sonuçlara yol açabilir. Dolayı sıyla yutma güçlü ğü, dizartri ve solunum sı k ıntı s ı nın ortaya çıkması uya rı cı olmalı ve has ta ya kın takibe alınarak agresif tedavilere hemen başlanmalı dır. Hastaların %50-60 ın da ilk be lir ti pto zis tir. Ba zen de dip lo pi başlangıç yakınması olabilir fakat genellikle gün veya haftalar içinde ptozis de tab loya eklenir. Sonuçta MG li hastaların %90 ında ptozis ve/veya diplopiye rastlanır. Ekstraoküler ve pal pebral kasların za afı 2 yıl süreyle sadece bu kaslarla sı nırlı ka lır sa bu du rum okü ler mi yas te ni ola rak ad lan dı rı lır. Oküler miyasteni, tüm hastaların an cak %10 luk bir bö lü mü nü oluşturur. Hastaların ço ğunda ise oküler kas tutulumuna zamanla bulber ve ekst remite kasları nın za afı ek lenir ve bu durumda da jeneralize miyasteniden söz edilir. Oküler miyasteninin 2 yıldan sonra jeneralize olma olası lı ğı dü şüktür (%10). Bulber belirtiler nazone konuş ma, ses kı sıklı ğı, çiğneme, yutma ve solunum zor lu ğudur. Bu yakınmalar istirahat halinde görülebilece ği gi bi, ko nuşmanın sürdürülmesiyle disfoninin, yemeğin sonlarına doğru yutma güçlü ğünün ortaya çıkması şeklinde de olabilir. Bulguların gün içindeki dalgalanmaları ve tutulan kasların da ğı lı mı mutlaka sorgulanmalı dır. Zi ra kısa sürede, yeterince sorgulamadan yapılan tek bir mu aye ne ile kas za afı nın da ğı lım paterni merkezi sinir sistemi kökenli zannedilebilir. Tekrarlayan muayeneler ile güçsüzlü ğün şiddetinde ve etkilediği kaslardaki dağı lı mı nın de ğişmesi miyasteniyi düşündürmelidir. Ekstraoküler kaslar genellikle kombine olarak tutulurlar ve belirli bir tutulum paternleri yok tur. Ya ni be lir li bir si nir in ner vas yon ala nı veya beyin sapı kaynaklı gö rülen oküler kas tutulumu paterni ile benzeş mez ler. Yi ne de ba zen tek bir ekst ra 134

3 Miyastenia Gravis oküler kasın tutulması da görülebildiğinden internükleer oftalmopleji, bir buçuk sendromu, supranükleer oftalmopleji gibi santral kaynaklı sendromlar ak la ge le bi lir. Bu ne den le göz ha re ket bo zuk luk la rında mutlaka MG i ayı r ı cı tanıya katmak gerekir. Göz sıkmada zayıflık şeklinde klini ğe yan sıyan m.orbicularis oculi zaafı neredeyse tüm jeneralize miyasteni hastaları nın sabit bir bulgusudur. Remisyondaki hastaların tek bul gusu m.orbicularis oculi zaafı olabilir. Sık rastlanması nedeniyle göz sıkmada zaafı olmayan hastaların MG ta nı sı şüphe ile kar şılanabilir. Di ğer yüz kasları da genellikle bilateral olmak üzere etkilenebilir. Yüz ifadesi, üfleme, ıslık çalma bozulur. Gülme sırasında dudakların horizontal yönde kayması nın azalması bu na kar şı lık vertikal kaymanın korunması ile miyastenik hastalara özgü tipik gülme şekli ortaya çıkar (miyastenik snarl). Maseter kasları nın za afı çiğneme zorluğunun yanı sıra ağ zın açık kalmasına da neden olabilir. Boyun ekstansor ve fleksorlarındaki güçsüzlük ba şın düşmesi ne ve ak şam saatlerine doğru ensede kramp veya sertlik gelişmesine neden olabilir. Konuşmanın sür dü rül me si ile dil, du dak ve da mak kas la rında oluşan zaaf sonucu konuşma giderek anlaşılmaz olur. Posterior faringeal ve palatal zaaf nedeniyle nazone konuşma sık görülür, nadiren seste kabalaşma olabilir. Ciddi yutma zorluğu ve yiyeceklerin nazal regürjitasyonu da görülen belirtiler den dir. Ge nel lik le alt ekst re mi te prok si mal le ri ile üst ekst re mi te prok si mal ve distal kaslarında ayrı ca eks tan sor kas lar da ki za af, zor lan ma ile da ha da belirgin hale gelir. Eğer MG ilk belirti olarak ekstremite kaslarında zaaf şeklinde başlamışsa proksimal kaslardaki bu zaaf miyopati olarak yanlış teşhis edilebilir. Solunum kasları nın tutulması ile ön ce hi po van ti las yon son ra da so lu num yetmezli ği ge li şir. Efor dispnesi ilk belirti olabilir. Tedavi edilmeyen hastalarda bu durum ölümle sonlanabilir. İstemli kaslardaki zaaf dı şında nörolojik muayene bulguları normaldir. Klinik Seyir Genellikle semptomların ya vaş progresyonu, arada remisyon ve relapslar şeklindedir. Nadiren fulminan başlangıç olabilir. Antikolinesterazların yüksek dozda alınması, araya giren enfeksiyonlar, başta hipokaliemi olmak üzere elektrolit bozukları, ge be lik, emos yo nel stres, hi per ti ro idizm ve mi yasteniyi olumsuz etkileyen ilaçların kullanılması ile has ta lı ğın seyrinde ve klinik tabloda bozulmalar görülebilir. MG has talarında cerrahi bir giri şim söz 135

4 Mehmet Ali Akalın konusu olduğunda anestezist ve cerrah bilgilendirilmeli, ameliyat mutlaka yo ğun ba kım ko şulları olan bir has ta ne de ve uy gun anes te tik ler kul la nılarak gerçekleştirilmelidir. Postoperatuvar dönemde yakınma olmasa bile hastalar yakından izlenmelidir. TANI Tipik klinik özellikler MG tanı sı nın anamnez ve muayene ile konmasına yardımcı olur. Ta nı nın doğrulanması bir dizi inceleme ile mümkün olur. Postsinaptik membrandaki asetilkolin miktarı nı art tırmak üzere kullanılan asetilkolin esteraz enzimini bloke eden ilaçların hastaya verilmesi ile semptomatik iyilik görülür. Kısa süre etkili edrophonium chloride in (Tensilon amp) IV yoldan uygulanması nın ar dından semptomatik iyileşme görülmesi tanı koydurucudur. Edrophonium chloride in etkisi birkaç saniyede başlar ve birkaç dakikada sona erer. Bu özelliği nedeniyle olası yan etkilerden hastanın et ki len me si en alt dü ze ye in di ril miş olur. Aşı rı doz da asetilkolinesteraz inhibitörlerinin kullanılmış olması da miyastenik belirtilere çok benzeyen bir tablonun ortaya çıkmasına neden olabilir. Edrophonium chloride testi hastanın semptomları nın miyasteni nedeniyle mi (miyastenik kriz) yoksa aşı rı doz da ilaç kullanı mına bağ lı mı (kolinerjik kriz) ol du ğunu ayırt et me de de işe ya rar. Uzun etkili asetilkolinesteraz inhibitörlerinden 1mg ne ostigmin bromid 0,4 mg atropinle karış t ı rılarak IM uygulandı ğında gözlenen miyastenik semptom ve bulgulardaki dramatik düzelme de ta nı koydurucudur. Parenteral uygulama yapılamı yor sa 120 mg pi ri dos tig min bro mid (Mes ti non 60 mg drj x 2 ) ağız yoluyla verilerek test uygulanabilir. Burada etkinin daha geç baş ladı ğı ve uzun sür dü ğü unutulmamalı dır. Tanı da bir baş ka tek nik elekt ro mi yog ra fi ile ya pılan ardı şık si nir uya rı tes ti ve tek lif EMG si dir. Ar dı şık sinir uyarı testinde sinire düşük frekansta (2 ve ya 3 Hz) uya rı verilerek kaydedilen birle şik kas aksiyon potansiyellerinin amplitüdünde tipik bir düş me (dek re ment) kay de di lir. Bu düş me %10 ve daha fazla olduğunda miyasteni açı sın dan test an lam lı ka bul edi lir. De ği şik kaynaklarda MG li hastaların %75 ile 95 in de dekrementin tespit edildiği bil diril mek te dir. Tek lif EMG ise MG için çok du yarlı bir test tir. Ar dı şık uya rı tes ti ile dek re ment sap ta na ma yan okü ler mi yas te nik ve ha fif je ne ra li ze mi yas te nik hastalarda yardımcı olur. Anti asetilkolin reseptör antikorları %85 hastada saptanırken kalan hastalarda bu antikor saptanmaz. Seronegatif olarak adlandı rılan bu grup hastaların bir kısmın da MuSK an tikorlar pozitif olarak bulunabilir. Pto tik göz ka pa ğı nın buz la so ğutulması ptoz da kısa süreli bir düzelmeye ne den olur. Buz tes ti ola rak ad lan dı rı lan bu tes tin duyarlı lı ğı ve özgünlü ğü 136

5 Miyastenia Gravis yüksektir. Mediasten tomografisi ile tespit edi le bi len ti mo ma ta nıya yardımcı olur. Tüm incelemelerin negatif olması MG ta nı sı nı reddettirmez. Bu durumda klinik bul gu lar ti pik ise MG ta nı sı konabilir. TE DA Vİ Baş lı ca 3 grup te da vi uy gu la nır. A) Antikolinesterazlar, B) İmmünsüpresyon C), Timektomi Antikolinesterazlar, asetilkolinin parçalanması nı engelleyerek sinaptik aralıkta asetilkolin miktarı nın artması yoluyla etkili olurlar. En sık, piridostigmin bromid (Mestinon 60 mg drj) kullanı lır. Dalgalı seyir gösteren bu has talıkta uy gun doz ve doz ara lı ğı hastanın da iş birli ği ile belirlenmelidir. Günde 480 mg dan faz la ilaç ih ti ya cı olan has talar hastanede izlenmelidir. Antikolinesterazlar semptomatik iyilik sağlarlar. İmmünsüpresyon: Kortikosteroidler hastaların bü yük ço ğunlu ğunu tamamen düzeltir. Düzelme 4-6 hafta için de gö rülür. En sık prednizolon kullanılır. Ter cih edi len doz 1 mg/kg dır. Başlangıçta ilk 7-10 gün içerisinde steroid kullanı mına bağ lı olarak miyastenik yakınmalarda artış olabilir, özellikle solunum sı k ıntı sı olan hastalarda ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Bu hallerde dü şük doz la başlayıp bir kaç gün de bir doz yük seltilerek hedeflenen miktara ula şı lır. İyilik hali sağlandıktan sonra alınan ilaç miktarı çok ya vaş ola rak azaltılmalı ve dü şük dozlarda idame tedavisini alevlenmeyi engellemek üzere sürdürmelidir. Azatiopirin, steroid kullanamayan hastalarda veya steroid dozu düşürülürken alevlenmeyi engellemek üzere kullanı lır. İlaçtan cevap alınması 6 ay ile 1 yıl sürebilmektedir. Siklofosfamid ve siklosporin-a kullanılan diğer immünsüpresif ajanlardır. Yan etkilerinin fazlalı ğı kullanımları nı kı sıtlamaktadır. Son za man lar da mi kofenolat mofetil (CellCept) steroide ek olarak veya tek ba şına kullanılan yan etkisi fazla olmayan bir preperattır. Plazmaferez veya IV immünglobülin kullanı mı ani bozulmalarda ve diğer tedavilerle yeterli sonuç alınamadı ğı durumlarda oldukça etkin yöntemlerdir. Etkileri birkaç gün içinde başlayıp birkaç haftada sona erer. Timektomi: Timoma varsa mutlak timektomi yapılmalı dır. Timus timoması ol ma yan MG has ta la rın da da çıkarılmalı dır. Timektomi sonrasında hastaların bir kısmı remisyona girmekte önemli bir grupta da ilaç ih tiyacı azalmaktadır. Ti mek to mi nin MG semp tom ve bul gu la rına yararı nın ortaya çıkması bir kaç 137

6 Mehmet Ali Akalın yıl alabilmektedir. Saf oküler miyastenik hastalarda timektomi yapılmaz. MG DE İLAÇ KUL LA NI MI Nöromüsküler kavşa ğı etkileyen birçok ilaç miyasteniyi bozabilir veya MG in ortaya çıkmasına neden olabilir. En çok dikkat edilmesi gereken ilaçlar antibiyotiklerdir. Aminoglikozid grubu, linkomisin ve trimetoprim gibi ilaçlar miyasteniklere verilmemelidir, mutlaka verilmesi gerekirse mekanik ventilasyon ihtiyacı nın ortaya çıkma olası lı ğı göz önün de tu tul ma lı dır. Antiaritmikler ve adrenerjik blokerler, depolarizan ilaçlar dikkatle kullanılmalı dır. Mag nezyum ve BT ya par ken kul la nılan iyotlu kontrast madde güçsüzlüğü ar tırabilir. D-penicillamine MG yi ortaya çıkarabilir. Bazı ilaçların MG yi olum suz et ki ledi ği literatürde anektodal olarak bildirilmektedir. Dolayı sıy la MG has ta la rın- MİYASTENİDE İLAÇ KULLANIMI Miyastenide Kullanılması Sakıncalı İlaçlar Antibiyotikler Aminoglikozidler Tobramisin Gentamisin Netilmisin Neomisin Streptomisin Kanamisin Fluorokinolon Siprofloksosin Norfloksosin Ofloksasin Diğer antibiyotikler Tetrasiklin Sulfonamid Penisilin Amino Asit Antibiyotikler Makrolidler Azithromisin Klaritromisin Ritonavir Diğer kinolonlar Kinidin Kinin Klorokin Magnezyum Potansiyel Olarak Tehlikeli Olabilecek İlaçlar Beta Blokerler Propranolol Oksprenolol Timolol Praktolol Atenolol Labetalol Metoprolol Nadolol Kalsiyum Kanal Blokerleri Verapamil Diğer Kalp Ilaçları Prokainamid Bretilium Trimetafan Antikovülsanlar Fenitoin Barbituratlar Etosuksimid Karbamazepin Gabapentin Oftalmolojik Ilaçlar Timolol Betaksolol Hydrochloride, Echothiophate Psikiyatrik İlaçlar Lityum Karbonat Fenotiazin Amitriptilin Imipramin Amfetamin Haloperidol Diğer Riluzole İyot 138

7 Miyastenia Gravis MİYASTENİA GRAVİS İLE BİRLİKTE BULUNABİLECEK HASTALIKLAR Hipertiroidi Polimiyozit Romatoid artrit Timik epitelyal hücreli tümör Timoma Tiroidit Tirotoksikoz Sistemik lupus eritematozus Sjogren sendromu Sarkoidoz Skleroderma da kullanı lan her ilaç son ra sında dikkatli olunmalı dır. KAYNAKLAR 1. Nö ro lo ji e-ders Ki ta bı İstanbul Üniversitesi Nöroloji Ana Bilim Da lı Yazanlar:İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Öğretim Üyeleri 2. Wil li am J We iner, Chris top her G. Go etz, (eds). Ne urology for the Non-Neurologist, 5 th ed Er tas M, Arac N, Kum ral K, Tunc bay T. Ice test as a simp le di ag nos tic aid for myast henia gravis Ac ta Ne urol Scand 1994 Mar; 89(3): Vin cent A, Bo wen J, New som-da vis J, McCon vil le J. Se ro ne ga ti ve ge ne ra li sed myast he nia gra vis: cli ni cal fe atures, an ti bo di es, and the ir tar gets. Lan cet Ne urol 2003; 2: San ders DB, Ho ward JW. Di sor ders of Ne uro mus cu lar Trans mis si on. In Brad ley WG, Da roff RB, Fe nic hel GM, Mars den CD (eds), Ne uro logy in Cli nical Practice. Boston: Butterworth-Heinemann, 1991; Alan Pest ronk, MD Web Si te Aut hor Ne uro mus cu lar Di se ase Cen ter Was hing ton Uni ver sity, St. Lo uis, MO USA 139