ANTMALARYAL LAÇ KULLANAN HASTALARDA RETNA SNR LF KALINLIININ DEERLENDRLMES

Transkript

1 T.C. DOKUZ EYLÜL ÜNVERSTES TIP FAKÜLTES GÖZ HASTALIKLARI ANABLM DALI ANTMALARYAL LAÇ KULLANAN HASTALARDA RETNA SNR LF KALINLIININ DEERLENDRLMES DR. ORHAN YILMAZ UZMANLIK TEZ ZMR 2008

2 T.C. DOKUZ EYLÜL ÜNVERSTES TIP FAKÜLTES GÖZ HASTALIKLARI ANABLM DALI ANTMALARYAL LAÇ KULLANAN HASTALARDA RETNA SNR LF KALINLIININ DEERLENDRLMES DR. ORHAN YILMAZ UZMANLIK TEZ DANIMAN PROF. DR. A.OSMAN SAATC

3 ÇNDEKLER TABLO LSTES II GRAFK LSTES. III KISALTMALAR IV ÖZET 1 NGLZCE ÖZET. 2 GR VE AMAÇ. 3 GENEL BLGLER. 4 GEREÇ VE YÖNTEM 14 STATSTKSEL ANALZ 17 BULGULAR 18 TARTIMA 29 SONUÇ 36 KAYNAKLAR 37 ÇALIMA GRUBU 42 I

4 TABLOLAR Tablo 1: Retinopati geli%mesinde dü%ük ve yüksek risk kriterleri Tablo 2: 10/10 dan dü%ük görme keskinli2i ve göz say4s4 Tablo 3: Ba%lang4çta hastalar4n HRT ile RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile Kar%4la%t4r4lmas4 Tablo 4: Ba%lang4çta hastalar4n OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile Kar%4la%t4r4lmas4 Tablo 5: Ba%lang4çta hastalar4n OCT ile inferior, superior, nazal ve temporal kadransal RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4 Tablo 6: Alt4nc4 ve onikinci ayda hastalar4n HRT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4 Tablo 7: Alt4nc4 ve onikinci ayda hastalar4n OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4 Tablo 8: Hastalar4n alt4nc4 ve onikinci ayda OCT ile inferior, superior, nazal ve temporal kadranlar4n4n RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4 Tablo 9: Hidroksiklorokin kullanan hastalarda ba%lang4ç, alt4nc4 ve onikinci ayda HRT ile RNFL kal4nl424 ölçümü Tablo 10: Klorokin kullanan hastalarda ba%lang4ç, alt4nc4 ve onikinci ayda HRT ile RNFL kal4nl424 ölçümü Tablo 11: Hidroksiklorokin kullanan hastalar4n ba%lang4ç, alt4nc4 ve onikinci ayda OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4 Tablo 12: Klorokin kullanan hastalar4n ba%lang4ç, alt4nc4 ve onikinci ayda OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4 II

5 EKLLER ekil 1: Klorokin ve Hidroksiklorokinin moleküler yap4s4 ekil 2: OCT ile optik disk kenar4n4n çevrelenmesi ve RNFL ortalama kal4nl4k raporu ç4kt4s4 ekil 3: Konfokal laser tomografi topografik harita ve yans4t4c4 görüntü görünümü ekil 4: Hastalar4n cinsiyetlerine göre da24l4m4 ekil 5: Hastalar4n sistemik hastal4klar4 ve yüzdeleri ekil 6: Kontrol grubunun cinsiyet da24l4m4 ekil 7: Hidroksiklorokin ve klorokin kullanan hastalar4n HRT ile ba%lang4ç, alt4nc4 ve onikinci ayda ortlama RNFL kal4nl4klar4n4n kar%4la%t4r4lmas4 ekil 8: Hidroksiklorokin ve klorokin kullanan hastalar4n ba%lang4ç, alt4nc4 ve onikinci ayda OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n kar%4la%t4r4lmas4 III

6 KISALTMALAR CQ: Klorokin HCQ: Hidroksiklorokin SAARDs: Slow Acting Antirheumatismal Drugs SLE: Sistemik lupus eritematozus DLE: Diskoid lupus eritematozus RA: Romatoid artrit SS: Sjögren sendromu BDH: Ba2 dokusu hastal424 HRT: Heidelberg retinal topografi OCT: Oküler koherans tomografi FAF: Fundus otofloresan TAG: Threshold Amsler grid RNFL: Retina sinir lifi kat4 RPE: Retina pigment epiteli ERG: Elektroretinografi EOG: Elektrookülografi merg: Multifokal elektroretinografi hsuhr-oct: High-Speed Ultra-High Rezolüsyonlu Oküler koherans tomografi IV

7 ÖZET Antimalaryal laç Kullanan Hastalarda Retina Sinir Lifi Kal:nl:;:n:n De;erlendirilmesi Amaç: Klorokin ve hidroksiklorokin kullanan hastalarda retina sinir lifi kal4nl424n4n Heidelberg retinal topografi (HRT) ve oküler koherans tomografi (OCT) ile de2erlendirilmesi Metod: Vaka kontrol çal4%mas4 %eklinde olan bu çal4%mada 46 antimalaryal ilaç kullanan hasta ile 32 ya% uyumlu daha önce klorokin kullan4m hikâyesi olmayan sa2l4kl4 bireyin retina sinir lifi kal4nl424 HRT ve OCT ile de2erlendirildi. Peripapiller sinir lifi kal4nl424 her iki grup aras4nda kar%4la%t4r4ld4. Bulgular: Hasta grubu 40 (%87) bayan, 6 (%13) erkek içermekteydi. Hastalar4n 18 (%39,1) inde sistemik lupus eritematozus (SLE), 5 (%10,8) inde diskoid lupus eritematozus (DLE), sekiz (%17,3) inde romatoid artrit (RA), dokuz (%19,5) unda Sjögren sendromu ve alt4s4nda (%13) s4nda ba2 dokusu hastal424 mevcuttu. Kontrol grubu 25 (%78,1) bayan,7 (%21,9) erkekten olu%maktayd4. Hastalar4n HRT ile RNFL kal4nl4klar4 ba%lang4çta, alt4nc4 ve 12. ayda sa2 göz için 0.26±0.06 mm, 0.27±0.05 mm ve 0.27±0.05 mm, sol göz için 0.27±0.07 mm, 0.28±0.06 mm ve 0.26±0.06 mm idi. Kontrol grubunun HRT ile RNFL kal4nl4klar4 sa2 ve sol göz için 0.27±0.09 mm ve 0.25±0,05 mm idi. Hastalar4n OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4 ba%lang4çta, alt4nc4 ve 12. ayda sa2 göz için105.3±12.3 µm, 104.5±11.0 µm ve 100.6±11.5 µm; sol göz için 104.8±12.2 µm, 103.9±13.1 µm ve ±8,99809 µm idi. Kontrol grubunun OCT ile ortlama RNFL kal4nl424 sa2 ve sol göz için 99.5±11.5 µm ve 97.1±11.3 µm idi. Hasta ve kontrol grubunda ölçülen RNFL kal4nl4klar4 aras4nda anlaml4 fark tespit edilmedi. Sonuç: Sistemik hastal4klara ba2l4 antimalaryal ilaç kullanan hastalarda hem HRT hem de OCT ile RNFL kal4nl424nda incelme tespit edilmedi. Anahtar kelimeler: Antimalaryal ilaçlar, Heidelberg retinal tomografi, oküler koherans tomografi, retina sinir lifi kal4nl424, retinal toksisite 1

8 SUMMARY Retinal Nerve Fibre Layer Thickness Measurements In Patients Using Antimalarial Drugs Purpose: To evaluate the retina nerve fibre layer (RNFL) thickness with Heidelberg retinal topography (HRT) and optic coherence tomography (OCT) in patients who were use antimalarial drugs Methods: This case-control study included 46 patients using antimalarial drugs and 32 age-matched healthy subjects with no previous history of antimalarial drugs intake. All subjects underwent RNFL assessment using OCT and HRT. Peripapillary RNFL measurements were compared between two groups. Results: The patient s group was consisted of 40 (87%) female and 6 (13%) male. Eighteen (39,1%) patients had systemic lupus erythematosus (SLE), five (%10,8%) discoid lupus erythematosus (DLE), eight (17,3% ) rheumatoid arthritis (RA), 9(19,5%) Sjögren s syndrom and six (13%) connective tissue disorders. The control group was comprised of 25 (78,1%) female and seven (21,9%) male. RNFL thickness measurement in the patient s group with HRT at the onset, sixth and 12 th month for the right eye was 0.26±0.06 mm, 0.27±0.05 mm, 0.27±0.05 mm and for the left eye it was 0.27±0.07 mm, 0.28±0.06mm, 0.26±0.06 respectively. RNFL thickness with HRT in the control group for the right eye and the left eye was 0.27±0.09 mm and 0.25±0.05 mm respectively. Average RNFL thickness measurement in the patient s group with OCT at the onset, sixth and 12 th month for the right eye was 105,3913±12,33870 µm, 104,5476±11,08 µm, ±11.5 µm and for the left eye was 104.8±12.2 µm, 103.9±13.17 µm, 100.0±8.9 µm respectively. Avarage RNFL thickness with OCT in the control group for the right eye and the left eye was 99.5 ±11.5 µm and 97.12±11.3 µm respectively. The RNFL thickness measurement in the patient s and control group were not statistically different. Conclusion: The RNFL thickness measured by both OCT and HRT did not got thinner in patients that were on antimalarial drugs. Key words: Antimalarial drugs, ocular coherence tomography, Heidelberg retinal tomography, retina nerve fibre layer thickness, toxic retinopathy 2

9 GR VE AMAÇ Antimalaryal ilaçlar, di2er immünmodülatör ilaçlara göre daha az yan etkiye sahip oldu2undan özellikle son y4ld4r romatoid artrit (RA), diskoid lupus eritematozus (DLE), sistemik lupus eritematozus (SLE) ve di2er otoimmün hastal4klar4n tedavisinde yayg4n olarak kullan4lmaktad4rlar (1). Hidroksiklorokin ve klorokin, penisilamin, alt4n, levamizol ve sistemik steroidlerden daha az toksik etkiye sahip olduklar4ndan ve daha iyi tolere edildi2i için romatoloji ve dermatoloji kliniklerinde yayg4n olarak kullan4lmaktad4r (13). Antimalaryal ilaçlar zay4f antiinflamatuvar ve immünmodülatuar ajanlard4r (8). Bu ajanlar yava% sal4n4ml4 antiromatizmal ilaçlar grubuna dahil edilirler (Slow Acting Antirheumatismal Drugs: SAARDs). Klorokin ve hidroksiklorokin melanotropik olup, retina pigment epiteli(rpe), iris/siliyer cisim gibi melaninden zengin dokularda birikir. Bu iki antimalaryal ilac4n en yayg4n görülen hasar4 maküler alanda granüler pigmentasyondur. Sonuçta, genellikle oval bir depigmentasyon band4n bir pigmentasyon halkas4 ile çevrelenmesi ile olu%an "öküz gözü makülopati" görünümü meydana gelir. Bilateral, tersinmez retinal hasar, görmede bozulma ve santral skotom ile birlikte olabilir. Baz4 hastalarda görme alan4nda kay4p olmas4na ra2men fundusta görülebilen lezyon yoktur. Erken evre de2i%iklikler ilac4n kesilmesi ile kaybolabilirken, daha ileri evredeki de2i%iklikler ilaç kesilse bile geri dönü%ümsüz olabilir. Retina üzerine toksik etkisi olan antimalaryal ilaçlar4n retinadaki olumsuz fonksiyonel etkilerinin saptanmas4 önemlidir. Bu nedenle bu hastalarda ilaç kullan4m4n4n geridönü%ümsüz bulgusu olan öküz gözü makülopati ortaya ç4kmadan erken toksik dönemde hastalar fark edilerek ilaç al4m4 sonland4r4lmal4d4r. Vaka kontrol çal4%mas4 %eklinde olan bu çal4%mada daha önce klorokin ve hidroksiklorokin kullanmayan hastalar ile bu ilaçlar4 kullanan hastalarda retina sinir lifi kal4nl424 HRT ve OCT ile ölçülerek kar%4la%t4r4ld4. Ayr4ca hidroksiklorokin ve klorokin kullanan hastalar aras4nda retina sinir lifi kal4nl424 aras4nda fark olup olmad424 da de2erlendirildi. Retinaya toksik olan bu ilaçlar4n, retina sinir lifi kal4nl424n4 etkileyip etkilemedi2i ve erken retinal hasar4n belirlenmesindeki etkinli2i de2erlendirildi. 3

10 GENEL BLGLER A-)ANTMALARYAL LAÇLAR VE OKÜLER TOKSSTELER 1950 y4l4ndan beri antimalaryal ajan olan klorokin ve hidroksiklorokin, SLE, RA, Sjögren sendromu ve di2er ba2 dokusu hastal4klar4n tedavisinde kullan4lmaktad4r (1). Günümüzde hidroksiklorokin klorokinden daha az toksik oldu2undan daha yayg4n olarak kullan4lmaktad4r (1). Antimalaryal ilaçlar4n gastrointestinal rahats4zl4k, ciltte döküntü ve ba% a2r4s4 gibi sistemik yan etkileri yayg4n olmakla birlikte en ciddi yan etkileri kal4c4 görme kayb4 ile birlikte olan retinopatidir. Bunun için antimalaryal ilaçlar4n oküler toksik etkilerinin insidans4n4n, patogenezisinin, risk faktörlerinin, klinik özelliklerinin ve günümüzde takip protokolünün bilinmesi oldukça önemlidir. Klorokin ve hidroksiklorokin 4-aminokinolin türevi antimalaryal ilaçlard4r(1). Hidroksiklorokinin klorokinin yan zincirinin ucuna eklenmi% tek bir hidroksil grubu ile farkl4l4k gösterir. Klorokin ve hidroksiklorokinin moleküler yap4s4 %ekil 1 de görülmektedir. Hidroksi grubu hidroksiklorokinin kan-retina bariyerini geçmesini s4n4rland4r4r ve bu hidroksiklorokinin oküler toksisitesinin az olmas4n4 aç4klayabilir (1). ekil 1: Klorokin ve Hidroksiklorokinin moleküler yap4s4 4

11 Üst, 7-kloro-4-(4- dietilamino-1-metilbutilamin)-kinolin veya klorokin, molekül a24rl dalton. Alt, 7-kloro-4[(4-N--hidroksietilamin)-1-metilbütilamin]-kinolin veya hidroksiklorokin, moleküler a24rl dalton. A-)Antimalaryal ilaçlar:n oküler yan etkileri lk kez 1957 y4l4nda Cambiaggi taraf4ndan SLE tedavisi için klorokin kullanan bir hastada tan4mlanm4%t4r (2). Antimalaryal ilaçlar4n oküler yan etkileri keratopati, siliyer cisim tutulumu, lens opasiteleri ve retinopati %eklinde s4n4fland4r4l4r (3). En ciddi yan etkisi retinopati oldu2u için yap4lan çal4%malar ve takipler daha çok bunun üzerinde yo2unla%m4%t4r. Di2er yan etkiler daha yayg4n olmas4na ra2men zarars4zd4r. Retinopatinin tan:m: Antimalaryal ilaçlara ba2l4 retinal toksisite premakülopati ve gerçek makülopati olarak s4n4fland4r4l4r. Premakülopati, görme keskinli2inde azalma olmaks4z4n makülada birkaç pigmenter beneklenme içerir. Görme alan4nda ba%lang4çta parafoveal 10 0 de k4rm4z4 veya beyaz objeler ile kay4p görülür. Genellikle görme ilac4n kesilmesi ile geri dönü%ümlüdür. Gerçek retinopati ise daha belirgin pigmenter de2i%imler ile karakterizedir. Maküladaki granüler pigmenter de2i%im öküz gözü makülopati ile birlikte olabilir. Öküz gözü makülopati, makülada hiperpigmentasyon, bunun etraf4nda konsantrik depigmentasyon ve en d4%ta hiperpigmente alan ile karakterizedir. A24r retina hasar4nda arteriollerde yayg4n atenüasyon ve segmental daralma ile birlikte optik disk soluklu2u görülür (Terminal dönem). Retinada granüler de2i%imler ve periferde belirgin koroidal patern görülebilir. E%ik üstü uyaranlarda skotomlar belirgindir ve görme keskinli2i azalm4%t4r. De2i%imler s4kl4kla kal4c4d4r ve ilaç tedavisi sonland4r4ld424nda dahi ilerleyebilir (10). Klorokin ve hidroksiklorokine ba2l4 retinopatinin erken tan4mlamalar4, morfolojik de2i%imler temel al4narak yap4lm4%t4r. Yak4n zamanda bu tan4ma fonksiyonel de2i%imler de eklenmi%tir. Easterbrook (4) antimalaryal makülopatiyi iki ayr4 görme alan4 testinde bilateral kal4c4 görme alan4 anomalisinin gösterilmesi %eklinde tarif etmi%tir. Berstein in (9) antimalaryal makülopati tan4m4 ise dokuz aydan uzun süre tedavi alan hastalarda e%ik üstü beyaz uyaran ile kal4c4 santral, parasantral görme alan4 kayb4n4n gösterilmesi %eklindedir. 5

12 Retinopati insidans: Genel olarak klorokin kullan4m4n4n hidroksiklorokin kullan4lmas4na göre artm4% retinopati riski ile birlikte oldu2u kabul edilir. Klorokin retinopati insidans4 %7,4 olarak bildirilmi%tir (5). Buna kar%4l4k hidroksiklorokin retinopatisinin gerçek insidans4 tart4%mal4d4r. Retinopatinin tan4m4 ve tesbiti için kullan4lan yönteme ba2l4 olarak hidroksiklorokin retinopatisi insidans4 %1 ile %40 aras4nda bildirilmi%tir (6). Mackenzie (7) geni% popülasyon temelli çal4%mas4nda 6,5mg/kg daha az hidroksiklorokin alanlarda retinopati riski olmad424n4 rapor etmi%tir. Mantyjarvi (8) 63 hastan4n sadece bir tanesinde (%1,6) hidroksiklorokin retinopatisi tarif etmi%tir. Berstein (9) 10 y4ldan az sürede 6,5 mg/kg dan az hidroksiklorokin tedavisi almakta olan ve herhangi bir böbrek hastal424 olmayanlar4n retinopati geli%imi aç4s4ndan güvende oldu2unu savunmu%tur.günümüzde genel popülasyonda rapor edilen hidroksiklorokin retinopati insidans4n4n çok dü%ük (~%1) oldu2u kabul edilmektedir. Risk faktörleri Antimalaryal ilaç retinopatisi %u parametrelere ba2l4d4r: a) Günlük ve kümülatif doz b) Tedavinin süresi c) Birlikte olan renal ve karaci2er hastal424 d) Hastan4n ya%4 e) Birlikte olan retinal hastal4k say4labilir. Amerikan Göz Akademisi retinopati geli%im risklerini dü%ük ve yüksek olarak tarif etmi%tir (tablo 1) (11). Günlük doz ve kümülatif doz Antimalaryal ilaçlara ba2l4 retinopati geli%iminde günlük dozun çok önemli bir faktör oldu2una inan4lmaktad4r (8).Optimal dozun hesaplanmas4nda ya2s4z (ideal) vücut a24rl424n4n hesaplanmas4 oldukça önemlidir. Çünkü çok az miktarda ilaç ya2, beyin ve kemik dokusunda birikmektedir (8). Bu yüzden e2er hastada gerçek a24rl424na göre doz ayarlamas4 yap4l4rsa obesite bir risk faktörü te%kil eder (11). Genel olarak 6,5 mg/kg/gün( 400mg/gün) hidroksiklorokin kullan4lmas4nda retinopati geli%im riskinin dü%ük oldu2unu görülür (12). Amerikan Göz Akademisi 6,5 mg/kg/gün den az dozda ilaç kullan4m4n4 önermektedir (11). Kümülatif dozun ise toksisite geli%iminde risk faktörü olup olmad424 tart4%mal4d4r. Klorokine ba2l4 toksisite, önerilen doz 3,5mg/kg/gün (200mg/gün) daha yüksek oldu2unda geli%ir. Total dozun g aras4nda olmas4 genellikle oküler toksisite geli%imi ile beraberdir (11). 6

13 Tedavinin süresi ve böbrek/karacier fonksiyonlar Tedavi süresi ve böbrek/karaci2er fonksiyonlar4, toksisite geli%imi ile ili%kili faktörlerdendir ve günlük dozdan daha az önemli risk faktörleridir (13). Karaci2er ve renal yetmezli2i olan hastalarda artm4% ilaç retansiyonu nedeni ile retinopati geli%me riski artabilir. Ya/E zamanl retinal hastalk Ya%l4 hastalar azalm4% ilaç klerensi ve artm4% birikimden dolay4 klorokin ve hidroksiklorokin toksisitesine daha duyarl4d4r (14). Johnson ve Vine (15) 47 hastal4k serilerinde (ortalama ya% 28-84) 60 ya%4n alt4nda hiçbir hastada hidroksiklorokin retinopatisi gözlemezken 60 ya%4n üstünde 13 hastada saptam4%t4r. E%zamanl4 retinal hastal424 olan hastalar yüksek riskli gibi görünmekte ise de hangi retina hastal4klar4n4n daha önemli oldu2u bilinmemektedir (11). Tablo 1: Retinopati geli%mesinde dü%ük ve yüksek risk kriterleri Kriter DüHük risk Yüksek risk Doz <6,5mg/kg HCQ <3mg/kg CQ >6,5mg/kg HCQ >3mg/kg CQ Kullan:m süresi (y:l) <5 >5 Vücut yap:s: Non obez Obez Renal/karaci;er hastal:;: yok var Birlikte olan retina hastal:;: yok var YaH (y:l) <60 >60 Klinik bulgular ve prognoz Ciddi retinopatisi olan hastalar anormal görme alan4 kayb4 ve belirgin fundus bulgular4 olmas4na ra2men asemptomatik olabilir. Fakat ço2u hasta okumada güçlük, 7

14 kama%ma, görmede bulan4kl4k, 4%4k çakmalar4 ve metamorfopsiden yak4n4r ve bu hastalarda göz dibinde öküz gözü makülopati mevcuttur. Bütün hastalarda görme alan4 defekti, retinopatinin ilk belirtisidir (11).Görme alan4 defekti retinal hasar4n derecesi ile koreledir. Görme alan4 defekti parasantral skotom olarak ba%layarak birle%ir ve perisantral halka %eklini al4r. Daha sonra santral skotoma %ekline ilerleyerek görme keskinli2inde anlaml4 derecede azalmaya yol açar. leri derecede retinopati mevcudiyetinde periferal görme alan4 defekti görülür. Renkli görme, erken antimalaryal retinopatide etkilenmezken ileri maküler hasar mevcut oldu2unda bozulur (16). Görme prognozu antimalaryal ilaçlar4n retinopati toksisitesinin %iddeti ile ili%kili olabilir. Premakülopati geri dönü%ümlü olmas4na ra2men (17,18) gerçek retinopati ilaçlar4n kesilmesinden sonra devam edebilir. Bu yüzden ilaç kullan4m4 sonland4r4lan hastalar retinopati geli%me riski göz önünde bulundurularak takip edilmelidir. Erken antimalaryal retina toksisitesinin tan:s: Antimalaryal ilaçlara ba2l4 retina toksisitesinin erken tespit edilmesi önemlidir. Ancak günümüzde toksisite geli%meden erken tan4 için herhangi bir alt4n standart klinik test mevcut de2ildir. Takiplerde hedeflenen amaç erken toksisitenin tesbit edilmesidir. Bunun için birçok yöntem önerilmektedir. Bunlar; a) oftalmolojik de2erlendirme b) görme alan4 testi c) renkli görme de2erlendirilmesi ve d) fundus floresan anjiografi ve fundus foto2raflar4 e) elektrofizyolojik testler. a)oftalmolojik deerlendirme Tashihli görme keskinli2i ölçümü yap4lmal4d4r (11). Retinan4n periferini ve vasküler yap4y4 da içeren dikatli bir fundus muayenesi erken makülopatinin tespit edilmesi için önemlidir (11). Özellikle erken fundus de2i%imleri nonspesifik oldu2unda kal4c4 hasar olu%madan tesbit edilemeyebilir (5-20). b)görme alan testi Görme alan4 testi antimalaryal ilaçlar4n retina toksisitesinin saptanmas4nda günümüzde yayg4n olarak kullan4lmaktad4r. Buna ra2men, erken olgularda toksisitenin tesbit edilmesi zor olabilir. Fundoskopik de2i%imlerden önce paramaküler foksiyon kayb4 görüldü2ü için görme alan4 testi antimalaryal ilaçlar4n toksik etklerinin ortaya ç4kar4lmas4nda oldukça önemlidir. Amsler grid ve Humphrey 10-2 görme alan4 testi en s4k kullan4lan iki yöntemdir. Amsler grid testinin avantaj4 tekrarlanabilir, h4zl4, kolay, ucuz ve koopere hastalar4n kendi 8

15 kendilerine uygulayabilmesidir (5). Hastaya evde uygulamas4 için Amsler grid verilerek takip sürecine kat4l4m4n4 sa2lamak tedavinin önemli bir parças4d4r. Hastalar4n bu testi ayl4k olarak kullanmalar4 önerilmelidir. E2er bu test ile herhangi bir de2i%im tesbit ettiklerinde önerilen kontrolden daha önce gelmeleri konusunda uyar4l4rlar. Baz4 ara%t4mac4lar Humphrey 10-2 görme alan4 testini pahal4 ve zaman al4c4 olarak bulmaktad4rlar ancak pozitif Amsler grid testinin do2rulanmas4nda kullan4lmas4 gerkti2ini savunmaktad4r (19). c)renkli görme testi shihara gibi renkli görme testleri erken retinopatide ba%l4ca renkli görme defektinin tesbitinden çok skotomun tan4nmas4nda kullan4l4r (3).Özelikle görme alan4 güvenilir olmayan dikkati kötü hastalarda santral görme alan4na ek test olarak kullan4labilir (5). leri makülopatilerde antimalaryal ilaçlar mavi-sar4 tritan aks4 k4rm4z4-ye%il den daha çok etkiler. Bu yüzden Farnsworth Panel D- 15 testi faydal4 olabilir (11). Erkek hastalarda toksik retinopati ile kar4%mamas4 için konjenital renk körlü2ü bazal ölçüm yap4larak d4%lanmal4d4r (11). d)floresein anjigrafi ve fundus fotoraflar Floresein anjiografi, semptomlar geli%meden önce fundus de2i%imlerini göstermez ve öküz gözü makülopatinin tesbit edilmesi için gerekli de2ildir (11). Floresein anjiografi göze çarpan maküler tutulumun ve belirgin pigmenter de2i%imin aç42a ç4kar4lmas4 için kullan4labir. Skotom olu%umu, görme kayb4 veya maküler beneklenme olu%umundan sonra floresein anjiografi ile anomaliler saptanabilir (21). Bunun için erken retinopatinin tesbitinde floresein anjiografi az rol oynamaktad4r. Ancak görme alan4 testinde zorlanan hastalarda ve di2er makülopati yapan nedenlerin d4%lanmas4nda (örne2in ya%a ba2l4 maküla dejenerans4) yararl4 olabilir (5). Ancak renkli fundus resimleri sonraki kar%4la%t4r4lma için yararl4d4r (11). e)elektrofizyolojik testler Elektroretinogram (ERG) ve elektrookülogram (EOG) takiplere s4n4rl4 rol almaktad4r. Ancak antimalaryal retinopatinin de2erlendirilmesinde yine de kullan4l4rlar. EOG, RPE nin metabolik yap4s4n4 yans4tmaktad4r. Antimalaryal erken retinopatinin saptanmas4nda rolü oldu2una inan4lsa da maküler de2i%imler ile EOG aras4ndaki zay4f korelasyon, romatoid artritli hastalarda dü%ük EOG de2erleri ve EOG sonuçlar4n4n hastal4k aktivitesinden etkilenmesinden dolay4 EOG nin taray4c4 test olarak kullan4m4 s4n4rlamaktad4r (21). 9

16 ERG de2erleri maküler hasar tek ba%4na mevcut oldu2unda normal olabilir. Ancak diffüz retinal tutulum gerçekle%ti2inde azal4r (21). Retinal hasar4n saptanmas4nda ERG nin gerçekten de2erli olabilece2ini kan4tlayan veri yoktur. Yeni bir teknik olan multifokal ERG antimalaryal ilaç toksisitesinin tesbitinde daha uygun bir de2erlendirme yöntemi olabilir (11). Antimalaryal toksisitenin takibi Antimalaryal ilaçlar4 kullanan hastalar4n takip s4kl424 için fikir birli2i mevcut de2ildir. Easterbrook (22) 250 mg/gün dozlar4nda klorokin alan hastalar4 6 ayda bir muayene etti2ini bildirmektedir. Ruiz ve Saatci (23) hidroksiklorokin kullanan hastalar4n bazal görme alan4, renkli görme ve renkli fundus resminden sonra 9-12 ay aral4klar ile takibini önermektedir. Warner (24) ise ilk be% sene senede bir, daha sonra alt4 ayda bir oftalmolojik muayene önermektedir. Morsman ve Morand ise hidroksiklorokin kullanan hastalarda takibin gerekli olmad424n4 savunmu%lard4r (25,26). Blyth ve Lane (27) hidroksiklorokin kullanan hastalar semptomatik olmad424 sürece taraman4n gereksiz oldu2unu bildirmi%tir. ngilterede Royal College of Ophthalmologists sadece bazal oftalmolojik muayene önermektedir (28). Toksisitenin tedavisi Antimalaryal ilaç toksisitesi tedavisinde ilac4n kesilmesinden daha etkili bir tedavi yöntemi yoktur (11). lac4n kesilmesi karar4 altta yatan hastal424 takip eden romatolog veya dermatolog ile birlikte verilmelidir. Çünkü ilac4n kesilmesi altta yatan hastal424n alevlenmesine yol açabilir. Antimalaryal ilaçlar4n vücuttan yava% temizlenmesinden dolay4 ilac4n tam etkinli2inin sonlanmas4 3-6 ay devam edebilir (11). Belirgin öküz gözü makülopati veya santral/parasantral skotom varl424nda ilaç derhal kesilmelidir. Bu durumda antimalaryal toksik retinopati zay4f ihtimalle düzelebilir. laç sonland4r4lmas4na ra2men hasta 3 ay sonra tekrar muayene edilmeli ve bulgular stabille%ene kadar y4ll4k muayene edilmelidir (11). B-)RETNA SNR LF KALINLIININ NCELENMES Klinik olarak optik sinir ba%4n4n ve retina sinir lifi kal4nl424n4n de2erlendirilmesi subjektiftir. Gözlemciler aras4nda büyük de2i%iklik göstermekte hatta bazen ayn4 gözlemci taraf4ndan farkl4 zaman aral424nda bile de2i%kenlik göstermektedir (29). Do2ru ve objektif metodlar ile optik diskin de2erlendirilmesi ve RNFL kal4nl424n4n tesbiti glokom tan4s4n4n 10

17 konulmas4nda ve ilerlemesinin izlenmesinde kullan4%l4d4r. Günümüzde bilgisayar temelli oküler görüntü teknolojilerinin geli%tirilmesi ile birlikte optik sinir ve retina sinir lifi kal4nl424n4n kantitatif olarak topografik ölçümlerinin elde edilmesi sa2lanm4%t4r. Optik Koherens Tomografi (OCT) OCT Zeiss Humphrey System taraf4ndan üretilen yeni bir diagnostik araçt4r. Süper luminescent diod lazer taraf4ndan dü%ük koherans infrared 4%4k (850 nm) fiber optik sistem arac4l424yla retinaya yans4t4l4r. Retinadan geri saç4lmalar bir fiber optik interferometre kullan4larak yakalan4r ve çözülür. Referans aynan4n modülasyonu ile longitudinal bölgelerin gösterilmesi sa2lan4r. Retinan4n çapraz kesit OCT görüntüleri 100 adet A scan ile elde edilen geri saç4lmadan olu%turulur. Yüz A scan birle%ik görüntü retinan4n de2i%ik doku kal4nl4klar4ndan yans4yan 4%4k saç4lmalar4n4n derecesi yalanc4 renkli skala olarak monitöre yans4r (30,31,32). Çapraz korelasyon tarama kay4tlar4 ile görüntü olu%turulmas4 s4ras4nda olu%an hareket artefaktlar4 düzeltilir. Yüksek çözünürlükte retina ve koroiddeki de2i%iklikler hakk4nda in vivo olarak bilgi sa2lar. Non invazif bir teknik olup hastalar taraf4ndan iyi tolere edilir. Pupil dilatasyonu yap4lmas4 muayenenin kolay yap4lmas4na yard4mc4 olur fakat her zaman gerekli de2ildir. Minimum pupil mesafesi 5 mm olan hastalarda tatminkâr OCT görüntüsü elde edilir. Görüntüler hem sirküler hem de liner tarama 4%4nlar4 kullan4larak elde edilebilir. Tarama kazan4m süresi yakla%4k olarak bir dakikad4r. Sirküler olarak RNFL nin taranmas4 genel olarak peripapiller atrofiden sak4nmak için 3,4 mm çapl4 alanda yap4l4r. Bir bilgisayar algoritmi RNFL ye denk gelen sinyalleri ay4rt ederek hudutlar4n4 çizer ve ortalama RNFL kal4nl424n ve 30 0 lik kadranlar olarak ölçer. Normal RNFL kal4nl424 optik sinir ba%4n4n kal4n RNFL k4s4mlar4n4n superior ve inferior kadranlara denk gelmesi nedeni ile paterni tipik olarak çift hörgüç görünümündedir (31,33). Confokal Scanning Laser Oftalmoskopi/Tomografi (HRT) Arka segmentin üç boyutlu görüntülerinin al4nmas4 ve analiz edilmesi için geli%tirilmi% konfokal laser taray4c4 sistemidir. Kantitatif olarak retina ve optik sinir topografik analizi ve topografik de2i%imin takibi için kullan4lmaktad4r. HRT ile retinan4n de2erlendirilmesinde 670 nm diod laser kullan4l4r. Laser taray4c4 sisteminde 670 nm dalga boyundaki diod laser 4%4n4 incelenen cismin üzerindeki bir noktaya odaklan4r. Bu noktadan geriye yans4yan 4%4n esas laser 4%4n4ndan ayr4larak dedektöre yönlendirilir. ki boyutlu 11

18 görüntü elde edebilmek için laser 4%4n4 periyodik olarak taray4c4 aynalar yard4m4 ile iki boyutta optik eksene dik olacak %ekilde yönlendirilir. Böylece görüntülenmek istenen cisim iki boyutlu olarak nokta nokta taranm4% olur (30-33). Konfokal optik sistemde; dedektörün önüne küçük bir diyafram yerle%tirilir. Diyafram pinhol etkisi olu%turur. Cismin odak düzleminden yans4yan 4%4n pinhol üzerine odaklan4r. Fakat üç boyutlu cismin tabakalar4ndan yans4yan, odak düzleminin alt4nda veya üstünde olan 4%4nlar pinhol üzerine odaklanamaz. Odak düzleminde bulunan ufak bir k4s4m pinholden geçerek tesbit edilir. Böylelikle odak düzlemine olan mesafe artt4kça odak düzlemi d4%4nda kalan 4%4n miktar4 artar. Sonuç olarak konfokal laser taray4c4 sistem derinli2i de içeren üç boyutlu yüksek çözünürlükte görüntüler elde edilmesini sa2lar (33). Ticari olarak bir çok konfokal taray4c4 sistem mevcut olmas4na ra2men Heidelberg retinal tomografi (HRT) en yayg4n kullan4land4r. Her bir HRT görüntüsü 256 \ 256 (HRT I) veya 384\384 (HRT II) piksel içerir. Alet optik disk anterior yüzeyinden diskin retrolaminer k4sm4na uzanan ard4%4k aksiyel uzunluklar4(z aks4) konfokal iki boyutlu olarak toplar. Total tarama derinli2i bir ile dört mm aras4ndad4r. Taramalar HRT I de 32 düzeyde, HRT II ise16 ile 64 düzeyde görüntü toplamaya programlanm4%t4r. HRT yaz4l4m4 konfokal görüntü serilerini düzenleyerek üç boyutlu yüzey topografisi olarak yans4t4r. Görüntü alan \ 15 0 ve uzaysal çözünürlük her bir piksel için 10 µm dir (36). HRT optik disk ve kom%u sinir lifi tabakas4n4n üç boyutlu topografik görüntüsünü sa2lar. Software disk alan4, cup alan4, cup derinli2i, cup hacmi, rim alan4, rim hacmi, linear cup-disk oran4 ve cup-disk alan4 oran4 içeren sterometrik de2erleri otomatik olarak hesaplar. Bu hesaplanmalar papillomaküler demetin yüzeyinden 50 µm geride referans plan ve uygulay4c4 taraf4ndan optik disk kenarlar4n4n belirlenmesi ile yap4l4r. Disk kontur yüzeyini referans plan ile belirlenmesiyle referans plan4 ile alt4ndaki disk yüzeyi aras4ndaki bütün yap4lar optik cup (k4rm4z4) ve referans plan4 üzerindeki ve kontur hatt4 içindeki tüm yap4lar da nöroretinal rim (mavi) olarak dü%ünülür. Referans plan4ndan ba24ms4z ölçümler ortalama ve maksimum cup derinli2idir. Software ayn4 zamanda sterometrik ölçümleri kullanarak cup shape measure hesaplayarak optik disk topografisini ya normal ya da glokomatöz olarak s4n4flar. Zamanla elde edilen sterometrik ölçümlerdeki anlaml4 de2i%imler hastal424n progresyonunun takibinde kullan4l4r. HRT ölçümlerinden sadece RNFL kal4nl424 indirekt olarak ölçülür. HRT software optik disk s4n4rlar4n4 çevreleyen kontur hat4n4n üzerindeki retinal yüksekli2i ölçerek referans plan4n yüksekli2inden ç4kar4p 12

19 RNFL kal4nl424n4 ölçer. Software ayn4 zamanda ortalama RNFL kal4nl424 ve RNFL crosssectional area da hesaplar (30,33). HRT avantajlar4 h4zl4, non-kontak ve tekraralanabilir bir test olmas4, pupilla dilatasyonu gerektirmemesi ve kontakt lens kullananlarda da uygulanabilmesidir. Dezavantajlar4 ise elle çizilen bir halkaya ve referans plan4na dayanarak hesap yapmas4d4r. Bazen optik diskin s4n4rlar4n4 belirlemek kolay olmayabilir. Bu iki faktörün de2i%imi birçok sterometrik parametrenin de2i%imine yol açar (30). 13

20 GEREÇ VE YÖNTEM Dokuz Eylül Üniversitesi Romatoloji Klini2i nden, RA, SLE, DLE, Sjögren sendromu ve di2er ba2 dokusu hastal424 nedeni ile klorokin veya hidroksiklorokin kullanmakta olan ve göz muayenesi için klini2imize konsülte edilen hastalar çal4%maya al4nd4. Hastalardan yaz4l4 belge al4narak çal4%maya kat4lmalar4 için izin al4nd4. Çal4%maya Ekim 2006 ile Mart 2008 aras4nda toplam 46 hastan4n 92 gözü al4nd4. Bütün hastalara otorefraktokeratometre ile ç4kt4 al4nd4ktan sonra Snellen e%eli ile tashihli ve tashihsiz görme keskinli2i ölçümü yap4ld4. shihara renk testi kitab4nda yer alan %ekil ve say4lardan olu%an tablolar4n ayd4nl4k ortamda de2erlendirilmesi ile her iki göz için renkli görme bak4ld4. Biomikroskopik muayene de özellikle kornea incelendi. Göz içi bas4nc4 topikal proparacaine %1 damlat4ld4ktan sonra Goldmann aplanasyon tonometre ile ölçüldü. Fundus muayenesi tropikamid %0.5 ve fenilefrin %2.5 damlalar4 be%er dakika aral4klar ile damlat4larak midriyazis ve siklopleji sa2land4ktan sonra 90 D non kontakt lens ile indirekt oftalmoskop ile yap4ld4. Görme alan4 muayenesi fundus muayenesinden sonraki günlerde yap4ld4. Humphrey bilgisayarl4 perimetride (Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, CA) spot III beyaz stimülüs ile 10 dereceyi tarayan 10-2 statik e%ik testi yap4ld4. Görme alan4nda güvenirlik indislerinde uyar4 görülen hastalarda görme alan4 tekrarland4. Fundus muayenesi yap4ld4ktan sonra retina sinir lifi kal4nl4k ölçümleri hem Heidelberg retinal tomografi hem de optikal koherans tomografi kullan4larak yap4ld4. HRT ve OCT ile ölçümler ayn4 ko%ullarda, ayn4 cihaz sistemi ile ve ayn4 ki%i taraf4ndan yap4ld4. OCT III version 4 (Carl Zeiss Meditec, Humphrey Division, Dublin CA. USA) ile RNFL kal4nl4k ölçümleri dilate fundusta ölçüldü. RNFL kal4nl4k ölçümü için fast RNFL thickness tarama protokolü kullan4ld4. Sirküler tarama optik disk ba%4 merkez al4narak 3.4 mm tarama çap4 kullan4larak yap4ld4. Fast RNFL thickness protokolü ile elde edilen RNFL thickness avarage report (RNFL ortalama kal4nl4k raporu) ç4kt4s4 al4narak RNFL kal4nl424 ortalama, temporal, superior, nazal ve inferior kadranlar ölçüldü (%ekil 1 ). 14

21 ekil 1: OCT ile optik disk kenar4n4n çevrelenmesi ve RNFL ortalama kal4nl4k raporu ç4kt4s4 15

22 Hastalar4n HRT (HRT II; Heidelberg Engineering, Heidelberg, Almanya) ölçümleri pupil dilatasyonu yap4lmadan önce yap4ld4. yi ölçüm yap4lamayan hastalarda pupil dilatasyonu sa2lanarak ölçüm tekrarland4. Refraksiyon ve keratometrik de2erlerden kaynaklanabilecek hatalar4n önlenmesi için düzeltme yap4ld4ktan sonra HRT ile ölçüm yap4ld4. Ortalama topografik görüntü al4nd4ktan sonra uygulay4c4 taraf4ndan optik disk s4n4rlar4 manuel olarak belirlendi (%ekil 2). Referans plan4 otomatik olarak optik disk kenar4n4n ve temporal segmentinin 50 µm s4n4r hatt4n4n alt4ndan olacak %ekildi belirlendi. Analizler için ortalama RNFL kal4nl424n4n global ölçümleri hesapland4. ekil 2: Konfokal laser tomografi topografik harita ve yans4t4c4 görüntü 16

23 Mavi ve ye%il renkli bölgeler referans plan4n yukar4s4n4 ve nöroretinal rimi yans4tmaktad4r. K4rm4z4 renkli bölgeler referans plan4n alt4n4 ve optik cup 4 yans4tmaktad4r. Alt k4s4mdaki grafik counter line (optik disk kenar4) boyunca yüzey yükseklik varyasyonunu göstermektedir. Hastalar alt4 ayl4k periyodlar ile kontrole ça2r4larak yukar4da söz edilen i%lemler tekrarland4. Kontrol grubu Dokuz Eylül Üniversitesi Göz Polikli2ine rutin göz muayenesi için ba%vurmu% antimalaryal ilaç kullan4m hikâyesi olmayan sa2l4kl4 ya% ve cinsiyet uyumlu hastalardan olu%turuldu. Kontrol grubu hastalar4nda onay4 al4nd4ktan sonra tashihli ve tashihsiz görme keskinlikleri, shihara kartlar4 ile renkli görmeleri, biomikroskop ile ön segment incelemeleri, Goldman aplanasyon tonometre ile göz içi bas4nçlar4 ve dilate fundus muayeneleri yap4ld4. Humphrey 10-2 statik perimetri ile görme alan4 muayenesi yap4ld4. Yine hasta grubunda oldu2u %ekilde retina sinir lifi kal4nl424 hem HRT ile hem de OCT ile ölçüldü. Bütün hastalar4n çal4%maya al4nma kriterleri olarak; sferik refraksiyonun ±5 dioptri, silindirik koreksiyonlar4n4n ±3 dioptri içinde olmas4, intraoküler bas4nc4n 21 mmhg dü%ük olmas4yd4. Daha önceden intraoküler bas4nç art4%4 hikâyesi olmas4 veya klinik olarak glokomatöz optik nöropati bulgular4 (nöroretinal rimde incelme, çentiklenme, optik diskte ekskavasyon veya hemoraji olmas4) olan hastalar çal4%maya al4nmad4. Ayr4ca düzenli takiplere gelmeyen hastalarda çal4%maya al4nmad4. Antimalaryal ilaç kullanan hastalar ile kontrol grubu aras4nda RNFL kal4nl4klar4 aras4ndaki fark de2erlendirildi. Alt4 ayl4k periyodlar ile ilaç kullanan hastalarda RNFL kal4nl424nda de2i%iklik olup olmad424 ve ayn4 zamanda klorokin ile hidroksiklorokin kullanan hastalar aras4nda RNFL kal4nl4klar4 aras4nda fark olup olmad424 istatistiksel olarak kar%4la%t4r4ld4. statistiksel analiz Çal4%ma verileri SPSS (Statistical Packages of Social Sciences) software v.11,0 (SPSS, Chicago, II, USA) program4 kullan4larak yap4ld4. S4kl4k da24l4m4, ortalama standart sapma, standart hata hesapland4. statiksel analiz olarak ba24ml4 ve ba24ms4z gruplar aras4nda t-testi kullan4ld4 ve p<0.05 oldu2unda ortalamalar aras4 anlaml4 olarak kabul edildi. 17

24 BULGULAR Hasta grubu 40 (%87) 4 bayan, 6 (%13) s4 erkek olmak üzere 46 ki%iden olu%maktayd4. Hastalar4n ortalama ya%4 46.8±14.9 y4l (10-91) idi. Hastalar4n 18 (%39.1) inde SLE, 5 (%10.8) inde DLE, 8 (%17.3) inde RA, 9 (%19.5) unda Sjögren sendromu, 6 (%13.0) s4nda ba2 dokusu hastal424 mevcuttu. ekil 3: Hastalar4n cinsiyetlerine göre da24l4m4 Hastalarn cinsiyet dalm % Bayan 87 Erkek 13 ekil 4: Hastalar4n sistemik hastal4klar4 ve yüzdeleri Sistemik Hastalklara Göre Dalm % SLE DLE BDH RA 10 1 SS 0 18

25 Kontrol grubu 25 (%78,1) i bayan, 7 (%21,9) si erkek olmak üzere 32 ki%iden olu%maktayd4. Kontrol grubu ortalama ya%4 51,4±9.3 y4l ( ) idi. ekil 5: Kontrol grubunun cinsiyet da24l4m4 Kontrol grubunun cinsiyet dalm % Bayan 78,1 Erkek 21,9 Hastalar4n 30 (%65.2) u hidroksiklorokin (Quensyl, Plaquenil), geriye kalan 16 (%34,8) s4 klorokin fosfat (Rosechin) kullanmaktayd4. Hidroksiklorokin kullanan hastalar4n 12 si günde 200mg, 18 i günde 400 mg; klorokin kullananlar4n 14 ü günde 250 mg geriye kalan 2 si ise günde 500 mg ilaç kullanmaktayd4. RA hastalar4n yedisi, SLE ve Sjögren sendromlu hastalar4n biri antimalaryal tedavilere ek olarak immünsüpresif tedavisi de kulanmaktayd4. Romatoid artritli hastalar4n be%i 7.5 mg/hafta metotreksat, biri 15 mg/hafta ve di2eri 2.5 mg/hfta metotreksat ve 150 mg/gün azatiyopürin kullanmaktayd4. Sistemik lupus eritematozuslu hasta 7.5 mg/hafta, Sjögren sendromlu hasta 15 mg/ hafta metotreksat kullanmaktayd4. Hidroksiklorokin kullanan hastalar4n ba%lang4çta, 6. ve 12. ayda ortalama kümülatif ilaç dozu s4ras4 ile 357±454.2 g ( ), 374.1±418.2 g ( ) ve 386±306.7 g ( ) idi. Klorokin kullanan hastalar4n ortalama kümülatif ilaç kullan4m dozu ise ba%lang4çta, 6. ve 12. ayda s4ras4 ile 316±471g ( ), 391±511g ( ) ve 581±608 g ( ) idi. Hastalar4n görme keskinlikleri 31 hastada her iki gözde Snellen e%eli ile tamd4. Geriye kalan hastalar4n 15 inde sa2 gözde, 13 ünde sol gözde görme keskinli2i

26 alt4ndayd4. Görme keskinli2indeki azalma sebepleri genellikle ilaç d4%4 nedenlere ba2l4 olup katarakt ile ili%kiliydi. Bir hastada sa2 gözde görme keskinli2i 0.1 olup ambliyopiye ba2l4yd4. Tablo 2: 10/10 dan dü%ük görme keskinli2i ve göz say4s4 Görme keskinli;i Sa; göz(n=15) Sol göz(n=13) Antimalaryal ilaç kullanan hastalarda yap4lan renkli görme muayenesinde erkek bir hastada konjenital diskromatopsi saptand4. Bütün hastalara Humphrey 10-2 görme alan4 testi uyguland4. Hiç bir hastada görme alan4nda santral, parasantral skotom tespit edilmedi. Hastalar4n HRT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4 ba%lang4çta, alt4nc4 ve 12. ayda her iki gözde de2erlendirildi. OCT ile ba%lang4çta, alt4nc4 ve 12.ayda RNFL kal4nl4klar4 ortalama, inferior, superior, nazal ve temporal kadranlar olarak de2erlendirildi. Elde edilen veriler kontrol grubunu sonuçlar4 ile kar%4la%t4r4ld4. Tablo 3 ve 4 te ba%lang4çta ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n her bir grupta HRT ve OCT ile ölçümleri görülmektedir. Hastalar ve kontrol grubu aras4nda RNFL kal4nl4klar4 aras4nda anlaml4 fark olmad424 saptand4 (ba24ms4z gruplarda t testi p>0.05). 20

27 Tablo 3: Ba%lang4çta hastalar4n HRT ile RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4 Hasta say:s:(n) Ortalama±SD mm Sa; göz Hasta ±0.06 mm Kontrol ±0.09 mm Sol göz Hasta ±0.07 mm Kontrol ±0.05 mm Tablo 4: Ba%lang4çta hastalar4n OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4 Hasta say:s:(n) Ortalama± SD µm Sa; göz Hasta ±12.3 µm Kontrol ±11.5 µm Sol göz Hasta ±12.2 µm Kontrol ±11.3 µm Tablo 5 te hastalar4n ba%lang4çta OCT ile inferior, superior, nazal ve temporal kadranlar4n4n RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4 görülmektedir. Hastalar4n ba%lang4çta OCT ile ölçülen RNFL kal4nl424n4n inferior, superior, nazal ve temporal kadranlara göre kal4nl4klar4 kontrol grubu ile kar%4la%t4r4ld424nda istatistiksel olarak anlaml4 fark bulunmad4 (p>0.05). 21

28 Tablo 5: Hastalar4n ba%lang4çta OCT ile inferior, superior, nazal ve temporal kadranlar4n4n RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4 Hasta say:s:(n) Ortalama±SD µm Sa; inferior Sa; superior Hasta ±21.4 µm Kontrol ±22.9 µm Hasta ±20.5 µm Kontrol ±15.5 µm Sa; nazal Hasta ±17.9 µm Kontrol ±19.8 µm Sa; temporal Hasta ±16.6µm Kontrol ±14.6 µm Sol inferior Hasta ±20.5 µm Kontrol ±17.5µm Sol superior Sol nazal Sol temporal Hasta ±18.0 µm Kontrol ±17.4 µm Hasta ±16.4µm Kontrol ±19.3 µm Hasta ±14.5 µm Kontrol ±15.2 µm Tablo alt4 ve yedi de hastalar4n alt4nc4 ve onikinci ayda HRT ve OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4 görülmektedir. Alt4nc4 ve onikinci ayda 22

29 ilaç kullanan hastalar4n HRT ve OCT ile ortalama RNFL kal4nl4lar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4 istatistiksel olarak anlaml4 fark bulunmad4 (p>0.05). Tablo 6: Alt4nc4 ve onikinci ayda hastalar4n HRT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4 Alt:nc: ay Onikinci ay Hasta say4s4(n) Ortalama±SD mm Hasta say4s4(n) Ortalama±SD mm Sa; göz Hasta ±0.05 mm ±0.05mm Kontrol ±0.09mm ±0.09mm Sol göz Hasta ±0.06mm ±0.06mm Kontrol ±0.05mm ±0.05mm 23

30 Tablo 7: Alt4nc4 ve onikinci ayda hastalar4n OCT ile ortalama kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4 RNFL kal4nl4klar4n4n Alt:nc: ay Onikinci ay Hasta say4s4(n) Ortalama±SD mm Hasta say4s4(n) Ortalama±SD mm Sa; göz Hasta ±11.0 µm ±0.05 µm Kontrol ±11.5 µm ±11.5 µm Sol göz Hasta ±13.1 µm ± 8.9 µm Kontrol ±11.3 µm ±11.3 µm Tablo 8 de hastalar4n alt4nc4 ve 12. ayda OCT ile inferior, superior, nazal ve temporal kadranlar4n4n RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4 görülmektedir. Hastalar4n alt4nc4 ve 12. ayda OCT ile ölçülen RNFL kal4nl424n4n inferior, superior, nazal ve temporal kadranlar4n4n kal4nl4klar4 kontrol grubu ile kar%4la%t4r4ld424nda istatistiksel olarak anlaml4 fark bulunmad4.(p>0.05) 24

31 Tablo 8: Hastalar4n alt4nc4 ve onikinci ayda OCT ile inferior, superior, nazal ve temporal kadranlar4n4n RNFL kal4nl4klar4n4n kontrol grubu ile kar%4la%t4r4lmas4 Alt:nc: ay Onikinci ay Hasta say:s:(n) Ortalama±SD µm Hasta say:s:(n) Ortalama±SD µm Sa; inferior Hasta ±21.3 µm ±17.5 µm Kontrol ±22.9 µm ±22.9 µm Sa; superior Hasta ±17.5 µm ±18.1 µm Kontrol ±15.5 µm ±15.5 µm Sa; nazal Hasta ±14.3 µm ±20.5 µm Kontrol ±19.8 µm ±19.8 µm Sa; temporal Hasta ±15.3 µm ±12.4 µm Kontrol ±14.6 µm ±14.6 µm Sol inferior Hasta ±22.2 µm ±20.1µm Kontrol ±17.5 µm ±17.5 µm Sol superior Hasta ±20.8 µm ±15.8 µm Kontrol ±17.4 µm ±17.4µm Sol nazal Hasta ±17.7µm ±15.8 µm Kontrol ±19.3 µm ±19.3 µm Sol temporal Hasta ±14.9 µm ±12.8 µm Kontrol ±15.2 µm ±15.2 µm 25

32 Daha sonra RNFL kal4nl4klar4n4n klorokin kullan4m4 ve hidroksiklorokin kullan4m4ndan etkilenip etkilenmedi2i incelenmek için gruplar ikiye ayr4ld4. Hastalar4n 30 u hidroksiklorokin,16 s4 klorokin kullanmaktayd4. Her iki grup aras4nda hem HRT ile hem de OCT ile yap4lan RNFL kal4nl4klar4 aras4nda istatistiksel olarak anlaml4 fark bulunmad4 (ba24ml4 gruplarda t testi p<0.05). Tablo 9: Hidroksiklorokin kullanan hastalarda ba%lang4çta, alt4nc4 ve 12. ayda HRT ile RNFL kal4nl424 ölçümü BaHlang:çta Sa; göz BaHlang:çta Sol göz 6.ay sa; göz 6.ay sol göz 12.ay sa; göz 12.ay sol göz Hasta say:s:(n) Ortlama(mm) 0.26 mm 0.26 mm 0.27 mm 0.27 mm 0.27 mm 0.27 mm Sd Minimum(mm) 0.13 mm 0.09 mm 0.18 mm 0.12 mm 0.17 mm 0.16 mm Maksimum(mm) 0.41 mm 0.36 mm 0.41 mm 0.36 mm 0.42 mm 0.43 mm Tablo10: Klorokin kullanan hastalarda ba%lang4ç, alt4nc4 ve 12.ay HRT ile RNFL kal4nl424 ölçümü BaHlang:çta BaHlang:çta 6.ay 6.ay sol 12.ay 12.ay sol Sa; göz Sol göz sa;göz göz sa;göz göz Hasta say:s:(n) Ortlama(mm) 0.25 mm 0.27 mm 0.26 mm 0.28 mm 0.25 mm 0.27 mm Sd Minimum(mm) 0.12 mm 0.08 mm 0.18 mm 0.09 mm 0.09 mm 0.20 Maksimum(mm) 0.37 mm 0.41 mm 0.39 mm 0.41 mm 0.39 mm 0.36 mm 26

33 ekil 6: Hidroksiklorokin ve klorokin kullanan hastalar4n HRT ile ba%lang4çta, alt4nc4 ve 12.ayda ortlama RNFL kal4nl4klar4n4n kar%4la%t4r4lmas4 0,29 0,28 mm 0,27 0,26 0,25 0,24 HCQ SA/ CQ SA/ HCQ SOL CQ SOL 0, Tablo 11: Hidroksiklorokin kullanan hastalar4n ba%lang4ç, alt4nc4 ve 12.ayda OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4 BaHlang:çta BaHlang:çta 6.ay sa; 6.ay sol 12.ay sa; 12.ay sol sa; göz sol göz göz göz göz göz Hasta say:s: (n) Ortalama (µm) µm µm µm µm µm 101.6µm Sd Minimum (µm) 84.0 µm 80.0 µm µm 84.0 µm 78.0 µm 83.0 µm Maksimum (µm) µm 45.0 µm µm µm µm µm 27

34 Tablo 12: Klorokin kullanan hastalar4n ba%lang4çta, alt4nc4 ve 12.ayda OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4 BaHlang:çta sa; göz BaHlang:çta sol göz 6.ay sa; göz 6.ay sol göz 12.ay sa; göz 12.ay sol göz Hasta say:s:(n) Ortlama(µm) 103.1µm µm µm 98.0 µm 99.6 µm 97.0 µm Sd Minimum(µm) 80.0 µm 83.0 µm 78.0 µm 76.0 µm 85.0 µm 90.0 µm Maksimum(µm) µm µm µm µm µm µm ekil 7: Hidroksiklorokin ve klorokin kullanan hastalarda ba%lang4çta, alt4nc4 ve 12.ayda OCT ile ortalama RNFL kal4nl4klar4n4n kar%4la%t4r4lmas4 HCQ/CQ kullanan hastalarda OCT ile ortalama RNFL kalnl HCQ SA/ CQ SA/ HCQ SOL CQ SOL 28

35 TARTIMA Antimalaryal ilaç olan hidroksiklorokin ve klorokin 1950 li y4llardan ba%layarak RA, DLE, SLE ve di2er otoimmün hastal4klar4n tedavisinde immünomodülatör etkilerinden yararlan4lmak için kullan4lmaktad4r (7,8). Hidroksiklorokin ve klorokin kullan4m4na ba2l4 makülopati çok az hastada ortaya ç4ksa da olay4n geri dönü%ümsüz olmas4 önem arz etmektedir. Bu nedenle retinopati ilaç kullan4m4n4n geri dönü%ümsüz bulgusu olan öküz gözü makülopati ortaya ç4kmadan erken toksik dönemde fark edilmeli ve ilaç al4m4 durdurulmal4d4r. Poliklini2imizde takip edilen hastalar daha çok hidroksiklorokin kullanmaktayd4 (30 hasta). Klorokin daha çok RA, hidroksiklorokin ise SLE ve DLE tedavisi için kullan4lm4%t4r. laç kullan4m4ndaki di2er sebepler; ba2 dokusu hastal424 ve Sjögren sendromunu içermekteydi. ngiltere de yap4lan bir çal4%mada antimalaryal ilaçlar için endikasyon olu%turan hastal4klar; DLE %95, Subakut kutanöz lupus eritematozus %74, SLE %47, retikülat eritematöz musin sendromu %32, polimorfik 4%4k erüpsiyonu %31, Sjögren sendromu %28, porfiria kutanea tarda %26, Jessner in lenfositik infiltrasyonu %6 ve dermatomiyozit %1 tir (34). Günümüzde antimalaryal ilaç kullan4m4na ba2l4 retinal toksik hasar funduskopik de2i%im ve semptomatik görme kayb4 geli%meden saptayabilecek alt4n standart klinik bir test mevcut de2ildir. Bu yüzden ara%t4rmac4lar4n ilgisi retinal hasar geridönü%ümsüz olmadan erken evrede saptanmas4 üzerine yo2unla%m4%t4r. Antimalaryal ilaç kullan4m4na ba2l4 erken retina toksisitenin tespit edilmesinde bir çok yöntem tan4mlanm4%t4r. Humphrey 10-2 statik perimetri klorokin ve hidroksiklorokin retinopatisinin erken tan4s4nda en hassas yöntemdir. Parasantral skotom hastal424n ilk bulgusu olabilir (35). Baz4 yazarlar k4rm4z4 stimulus ile testin yap4lmas4n4 önerseler de, Easterbrook beyaz stimülüsün klorokin retinopatisini belirlemede daha özgün oldu2unu kaydetmi%tir. Normal populasyonun %6 s4nda k4rm4z4 4%42a kar%4 skotomlar görülebilece2i bilinmektedir (36). Bizim çal4%mam4zda Humphrey 10-2 full treshold beyaz stimulus tercih edilmek ile birlikte k4rm4z4-beyaz görme alan4 da yap4ld4. Hastalar4m4z4n hiç birinde her iki uyaran ile santral veya parasantral skotom tespit edilmedi. Easterbrook, statik perimetrinin ancak Amsler grid testinde ve renkli görmede de2i%iklik gösteren veya 10 y4ldan fazla ilaç kullanan hastalarda yap4lmas4n4 önermekte ve s4k görme alan4 testinin yüksek maliyete 29

36 neden olaca24n4 belirtmi%tir (36). Biz çal4%mam4zda literatür sonuçlar4n4n 4%424nda bazal görme alan4 testi yapt4ktan sonra risk ta%4mayan hastalarda y4lda bir görme alan4 testi yapt4k. Ancak skotom varl424nda veya görme alan4 parametreleri güvensiz olan hastalarda bir y4ldan daha k4sa süre içerisinde görme alan4 testi tekrarlanmal4d4r. Statik görme alan4 çekimlerinde uyum sa2layamayan hastalar4n görme alan4 de2erlendirilmesi Amsler grid testi ile de yap4labilmektedir. Unilateral skotomlar özellikle risk faktörü bulunmayan durumlarda ilaç toksisitesi lehine de2erlendirilmemelidir. Fakat bilateral skotomlar4n varl424 toksik retinopati lehine yorumlanmal4d4r. Geçici veya unilateral görme alan4 defektleri, maküler pigmenter beneklenmeler ilaç kesilmesi için endikasyon olu%turmazlar. Görme keskinli2i, renkli görme ve fundus muayenesi normal olan hastalarda, görme alan4ndaki de2i%iklikler ile erken dönemde retinopatinin saptanmas4 önemlidir. Bu dönemde ilaç kesilirse toksik retinopati geri dönü%ümlü olabilir. Görme alan4ndaki skotom kaybolabilir. Görme keskinli2inin 20/20 nin alt4na dü%tü2ü, renkli görmenin azald424, absolü skotomlar4n oldu2u semptomatik hastalarda ilaç kesilse bile hastalar4n %60-70 inde santral görme ve görme alan4 kayb4 devam edecektir (37). Di2er bir test ise çapraz polarize filtrelerin kullan4lmas4 ile e%iküstü Amsler grid testinin luminans4n4n azalt4lmas4 ile elde edilen e%ik Amsler grid testidir (TAG: Threshold Amsler grid). Bu test ile standart grid testine göre rölatif skotomlar4n ve retina aktivitesinin azald424 alanlar4n tespit edilmesi daha kolayd4r (38). Günümüzde standart Amsler grid daha yayg4n olarak kullan4lmas4na ra2men bu test ile rölatif skotomlar saptanamayabilir. Almony ve arkada%lar4 (38) hidroksiklorokin kullanan 56 hasta ile 12 kontrol hastas4n4 siyah zeminde beyaz çizgilerin oldu2u Amsler grid, siyah zeminde k4rm4z4 çizgilerin oldu2u k4rm4z4 Amsler grid ve e%ik Amsler grid testi ile de2erlendirmi%tir. Hidroksiklorokin kullanmayan kontrol grubu hastalar4n4n hiç birinde skotom tespit edilmemi%tir. Hidroksiklorokin kullanan 56 hastada, Amsler grid testi ile iki (%3.64), k4rm4z4 Amsler grid testi ile alt4 (% 10.7), e%ik Amsler grid ile 37 (%66.1) hastada skotom tesbit edilmi%tir. Bu çal4%mada, e%ik Amsler grid testinin standart Amsler grid testi ile kar%4la%t4r4ld424nda, hidroksiklorokin kullan4m4na sekonder geli%en görme alan4ndaki santral skotomlar4 daha fazla saptayarak erken retinopatinin ay4rt edilmesinde farkl4 bir seçenek olu%turdu2u belirtilmi%tir. Fundus otofloresan (FAF) görüntüleme yeni bir yöntem olup retina hastal4klar4nda erken RPE de2i%iminin tesbit edilmesinde kullan4lmaktad4r. Bu yeni yöntemde RPE nin 30

37 metabolik aktivitesini tesbit etmek için konfokal laser oftalmoskop kullan4l4r (39). Kellner ve arkada%lar4 (40) bir y4ldan uzun süre klorokin ve hidroksiklorokin kullanan hastalarda erken retinal de2i%imleri tesbit etmek için merg ve FAF görüntüyü kar%4la%t4rm4%t4r. Uzun dönem antimalaryal ilaç kullanan ve görme alan4nda de2i%im olan veya olmayan 25 hastada FAF görüntüleme ve 23 hastada merg yap4lm4%t4r. Yirmibe% hastan4n 10 unda (%40) FAF da de2i%im tesbit edilmi%tir. Multifokal ERG ile FAF de2i%imi olan hastalar4n hepsinde ve normal FAF görüntüsü olan dört hastada perisantral, santral ve yayg4n amplitüd azalmas4 saptanm4%t4r. FAF görüntüleme ile antimalaryal ilaç kullan4m4na ba2l4 erken RPE de2i%imlerinin do2ru tesbit edilebilece2i belirtilmi%tir. Multifokal ERG ile FAF görüntüleri kar%4la%t4r4ld424nda, merg ile daha fazla retina anomalisinin saptand424 gösterilmi%tir. Yazar FAF ve merg ile retina anomalileri görüldü2ünde antimalaryal ilaç kullan4m4n4n durdurulmas4n4 önermektedir. Yak4n geçmi%te yap4lan çal4%malar antimalaryal ilaç kullanan hastalarda, merg nin toksik retina hasar4 geli%meden, retina fonksiyon de2i%imlerinin erken belirlenmesinde çok duyarl4 bir yöntem oldu2unu göstermi%tir (41, 42, 43). Klorokin ve hidroksiklorokin toksisitesine özgü en karekteristik merg bulgular4, parafoveal P1 amplitüdünde azalma ve N1 ve P1 olu%ma zaman4nda gecikmedir (42,44,45). Multifokal ERG kullan4lmas4 ile uzun süre hidroksiklorokin tedavisi alan ve fundus de2i%imi ve görme keskinli2i normal olan hastalarda retina fonksiyon anomalileri gösterilmi%tir (42,46,47,48). So ve arkada%lar4 (48) be% y4ldan uzun süre hidroksiklorokin kullanan alt4 hastan4n üçünde (%50) merg ile perisantral depresyon saptam4%t4r. Moschos ve arkada%lar4 (46) be% y4ldan az hidroksiklorokin kullanan 20 hastan4n sekizinde (%40) merg anomalisi göstermi%tir. Multifokal ERG de ileri derecede amplitüd azalmas4 olan hastalarda hidroksiklorokinin kesilmesi ile baz4 hastalarda merg bulgular4n4n normale geri döndü2ü tesbit edilmi%tir. Bu durum hidroksiklorokin nedeniyle olu%an retina fonksiyon bozuklu2unun geri dönü%ümlü oldu2unu desteklemektedir. Di2er bir çal4%mada Maturi ve arkada%alar4 (42) uzun süre hidroksiklorokin tedavisi alan 19 hastan4n 11 (%58) inde merg anomalisi saptam4%t4r. Bir hasta d4%4nda bütün hastalarda normal Amsler grid ve renkli görme mevcuttur. Yazar merg amplitüd anomalisi olarak; parasantral kay4p, foveal kay4p, periferal kay4p ve yayg4n kay4p olmak üzere dört patern tan4mlam4%t4r. Lai ve arkada%lar4 (43) hidroksiklorokin kullanan hastalarda uzun dönem merg de2i%imlerini de2erlendirmi%tir. Ortalama 17 ay takipten sonra hidroksiklorokin almaya devam eden 31