Yavaş Seyirli Cilt Lenfomaları

Transkript

1 Yavaş Seyirli Cilt Lenfomaları Dr.Ali Arıcan 1.Ulusal Lenfoma Myeloma Kongresi 2010, Antalya

2 Genel Bilgi NHL ların %4 ü İkinci en sıklıktaki (%25-35) ekstranodal NHL. İnsidans: / T ve NK-hücre: %75-80 B-hücre: %20-25 Ayırıcı tanıda sorunlar Çok sayıda biopsi gereksinimi Burg G. JDDG 4:914-33, 2006.

3 Clinicopathologic Features and Prognostic Factors of Primary Extranodal Non- Hodgkin's Lymphomas in Turkey. Işıkdoğan A. Ann Hematol 83:265-9, Arıcan, Ali; Dincol, Dilek; Akbulut, Hakan; Onur, Handan; Demirkazık, Ahmet; Cay, Filiz; Icli, Fikri American Journal of Clinical Oncology. 22(6):587, December

4 Patojenez Burg G. JDDG 4:914-33, 2006.

5

6 Yavaş Seyirli Cilt Lenfomaları WHO-EORTC Sınıflaması Sıklık (%) T-hücreliler Mikozis fungoides ve varyantları 50 Primer cilt CD30+ lenfoproliferatif hastalık Primer cilt ALCL Lenfomatoid papülozis Subkütan pannikülit benzeri 1 Primer CD4+ küçük/orta pleomorfik 2 B-hücreliler Primer cilt marjinal zon 7 Primer cilt folliküler Willemze R. Blood 105: , 2005.

7 Ulusal Veriler Ferahbaş A. Erciyes Tıp Dergisi 28:77-81, Demirkesen C. Cerrahpaşa J Med 33:145-9, 2002.

8 Yavaş Seyirli T-hücreli Cilt Lenfomaları

9 Mikozis Fungoides Tanım: Küçük-orta büyüklükteki T-lenfosit proliferasyonu ile karekterize epidermotropik CTCL. Alibert: Description des maladies de la peau observees a l Hopital St Louis, Paris, France 1806

10 Klinik Özellikler En sık (%50) gözlenen PCL Medyan yaş: E/K: 1.6-2/1 Başlangıç lezyonlar: Kalça ve güneşten görmeyen cilt bölgeleri Alibert-Bazin tip

11 MF Varyantları Follikülotropik (folliküler müsinöz ilişkili) Epidermisi tutmayan follikülotropik infiltrasyon Sıklıkla baş-boyun bölgesini tutar; Saç folliküllerinde müsinöz dejenerasyon Alopesi+ Prognoz (klasik plak MF den kötü) 5 yıllık sağkalım %70-80 Willemze R. Blood 105: , 2005.

12 MF Varyantları Pajetoid retikülozis Woringer-Kolopp tip İntraepidermal T-hücre proliferasyonu Ekstremitelerde psoriaform ve hiperkeratotik yama ve plaklar Cilt dışına yayılım hiç bildirilmemiş Ketran-Goodman tip (agresif) Granülomatöz gevşek deri (Granulomatous slack skin) Klonal T-hücrelerle granülomatöz infiltrasyon Aksilla ve kasık yerleşimi Cerrahi tedavi sonrası nüks sık.

13 MF de Histopatolojik Görünüm

14 MF Histopatotoloji ve İmmünfenotiplendirme Tümör döneminde epidermotropizm kaybolur ve yaygın dermal infiltrasyon gözlenir. Yüzey antijenleri (immünfenotiplendirme) Klasik antijenik profil: CD3+, CD4+, CD8-, CD26-, CD45RO+ Varlığı +/- değişkenlik gösterenler CD5 ve CD7 Sitotoksik proteinler T-cell intracellular Ag-1 (TIA-1) ve granzym-b Plak dönmeinde %10 Tümör döneminde daha sık Erken evre lezyonları İnfiltran reaktif CD8+ T-lenfositler Kutanöz dentritik hücreler (hastalık progresyonunda kaybolur) T-hücre gen (TCR) rearrangement klonaliteyi doğrular.

15

16 MF de Klinik Evrelendirme Erken Evre TNM IA T1 <10% BSA yama/palk IB T2 10% BSA yama/plak IIA T1-T2, N1 Palpabl LAP, biopsi negatif Intermediate IIB T3 Cilt tümörleri III T4 Eritrodermi IVA T1-4, N2-3 LN u biopsisi + İleri Evre IVB T1-4, M1 Visseral tutulum

17 T1, T2 Cilt Lezyonları MF li hastaların %50-70 inde izole yama/plak tipi lezyonlar bulunur. T1 T2

18 T3 Cilt Lezyonları Sıklıkla erken evre lezyonların progresyonu sonucu görülür. Nadiren tanı esnasında gelir.

19 T4 Cilt Tutulumu MF/Sézary sendrom triadı: Eritrodermi, Dolaşımda Sézary Hücreleri (lösemi), LAP SS u EORTC tanı kriterleri: Periferik kanda TCRR (+), CD4/CD8 >10, Sezary hücre sayısı >1000 cells/mm 3.

20 MF/SS: Hastalık Spesifik Sağkalım Kim et al. Arch Dermatol 2003; 139:

21 Sağkalım Evre 10 yıllık Sağkalım (%) Sınırlı yama/plak (T1) Yaygın yama/plak (T2) 83 Tümör dönemi (T3) 42 Histolojik LN+ (N2-N3) 20 Willemze R. Blood 105: , 2005.

22 CTCL Topikal-Lokal Tedaviler

23 Topikal Tedaviler Kortikosteroid: Yama MF de %90 yanıt (yan etki: ciltte atrofi, stria oluşumu ) Karmustin Nitrojen mustard: günde birkez uygulama TR dan sonra uzun süreli idame nüksü azaltmamaktadır. T1/T2 döneminde etkin ORR %70-90% TR %35-65, Nüks %50-80% Topikal bekzaroten: günaşırı uygulama (sıklığı azaltılarak) T1/T2 döneminde ve tedavi görmemişlerde daha etkin ORR %40-65 (TR %8-20), Medyan yanıt süresi: 25 ay Kim YH, et al. Arch Dermatol. 2003;139: Breneman et al. Arch Dermatol. 2002;138:

24 MF de EBRT CTCL radyoduyarlıdır. Özellikle T2 ve T3 de etkin. Total cilt EBRT Lineer hızlandırıcı ile 6-9 MeV electron Total doz: Gy Nüksden kaçınmak için diğer ajanlarla (topikal nitrojen mustard ) kombine edilebilir.

25 Total Cilt EBRT Etkinlik (n = 561, Yanıt oranı: 100%) Evre TR (%) RFS (2.5 yrs) (%) IA IB lla llb lll yıllık PFS Erken evre (IA, IB, IIA) ~ %25 İleri evre (IIB, III, IV) < %10 Jones GW. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:

26 MF da PUVA Tedavisi Etkinlik Evre TY (%) Nüks IA IB II Yan etkiler: Fototoksik güneş yanığı reaksiyonları Bulantı (psoralen) Cilt kanserlerinde (SCC>BCC) (8% to 10% with PUVA) Melanoma riskinde. III

27 CTCL Sistemik Tedavi

28 İnterferon (CTCL) Sık kullanılır Yanıt oranı %30-70, Medyan yanıt süresi 4-40 ay, Optimal doz ve süre belli değil, Diğer tedavilerle (özellikle PUVA) kombine edilebilir Yanıt oranı: %92, TR: 60%, Medyan yanıt süresi 28 ay. Kuzel et al: J Clin Oncol 13: , 1995

29 Oral bekzaroten (CTCL) FDA onayı: 2.sıra tedavi Doz: 300 mg/m 2 /gün Selektif olarak retinoid X reseptörlerini (RXRs) aktive eder; Gen ekspresyonunu değiştirir, Apoptozisi ve diferansiasyonu indükler, Tümör hücre büyümesini inhibe eder.

30 Oral Bekzaroten (CTCL) Oral Bekzaroten Çalışmalar n ORR (%) TR (%) PR (%) Duvic M Evre I, IIA 54 Evre IIB 45 Prince HM Talpur R Median time to relapse: 43 hafta Duvic M. JCO 2001;19: Kempf W. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:

31 Oral Bekzaroten (CTCL) Tedavi Öncesi 12.hafta 28.hafta

32 Oral Bekzaroten (CTCL) Yan etkiler: Hiperlipidemi: > %80 Lipid düşüren ilaç kullanımı gerekir. Gemfibrozil kontrendike. Lökopeni: %11 Santral hipotiroidizm: %30-70

33 Denilökin Diftitoks (ONTAK) Etki Mekanizması Rekombinant füzyon protein: IL-2 ve difteri toksini CTCL tümör hücrelerinin %50 si IL-2 reseptör kompleksini (CD25, CD122, CD132) sergiler. Olsen et al: J. Clin. Oncol. 19: , 2001

34 Denilökin Diftitoks (ONTAK) 9-18 μg/kg/gün x 5 gün (3 haftada bir) Pivotal çalışma: Önceden tedavi edilmiş 71 hasta (evre IIB-IVB hastalık %63) Yanıt oranı: %30 (TR %7), Medyan yanıt süresi: 7 ay CD25 ekspresyon derecesi yanıtla ilişkili FDA onayı: Dirençli hastalık Yan etkiler: Transaminazlarda yükselme, hipersensitivite, vasküler sızdırma sendromu, enfeksiyonlar, lenfopeni. Olsen et al: J. Clin. Oncol. 19: , 2001

35 Histon Deasetilaz İnhibitörleri Hc. proliferasyonunu engeler ve apoptoza yol açarlar. Vorinostat (faz II çalışma): dirençli, progresif 74 hasta 400 mg/gün ORR: %30 Medyan TTP: 4.9 ay 9.8 ay Yan etkiler: diyare, anoreksi, bulantı, pulmoner emboli, QTc uzama Sonuçlar oral bekzaroten ve Ontak ile karşılaştırılabilir. Olsen EA. J Clin Oncol 26:332-3, 2008.

36 Sézary Sendromunda Fotoforez Tam Kan UVA 8-methoksipsoralen RBC WBC WBC Hastaya geri verilir. Hastaya geri verilir. Fotoaktivasyon

37 Fotoforez Stage Total Patients OR, % CR, % IB IIA IIB III IVA IVB Skin stage T Skin stage T Skin stage T Skin stage T Sézary synd Zic JA. Dermatol Ther. 2003;16:

38 Alemtuzumab Anti-CD52 MoAb Yanıt oranı %50-55 (%32 TY) (dirençli hastalarda) Medyan yanıt süresi: 12 ay Yan etki: Enfeksiyonlar Lundin et al: Blood 101: , 2003

39 Kemoterapi (CTCL) Nüks/dirençli olgularda kullanılabilir; Yanıt oranları yüksek değil Yanıt süresi < 6 ay, Sağkalım yararı: Önemsiz Aktivitesi olan ajanlar: Deoksikoformisin Gemsitabin: Faz II çalışma: tedavi edilmemiş 32 CTCL lı hasta, Yanıt oranı: %75 (%22 TY, %53 KY* Pegylated lipozomal doksorubisin: Retrospektif analiz: 34 CTCL lı hasta, 15 TY (DFS 13.3 mo), 15 KY *Marchi E. Cancer. 2005;104:

40 CTCL Tedavi Algoritması EORTC ve NCCN Rehberi Evre IA Evre IB, IIA Evre IIB Evre III Evre IVA, B Topikal kortikosteroidler (Class I) Bekzaroten jel Fotoforez ± IFN ± Bex PUVA (± IFN or ± Retinoid) Elektron RT Bekzaroten (oral) Denilökin Diftitoks Nitrojen Mustard UVB Fotoforez Kemoterapi or AlloSCT Kemoterapi or AlloSCT

41 Primer Kutanöz CD30+ Lenfoproliferatif Hastalıklar 2.sıklıktaki CTCL CTCL lerin %20-25 i Primer kutanöz anaplastik büyük hücreli lenfoma Lenfomatoid papülozis Histolojik ve immünofenotipik olarak birbirlerine benzer.

42 Primer Kutanöz CD30+ ALCL Morfolojik olarak sistemik hastalıkla identik CD30 eksprese eden CD4+ T-helper hücreler Genellikle ALK-negatif, (2;5) translokasyonu yok. Soliter, lokalize nodüller; Multifokal lezyonlar: %20 Cilt dışı yayılım: %10 Spontan gerilemeler olabilir. Histolojik: CD30+ hücrelerle, yaygın, nonepidermotropik infiltrasyon Prognozu oldukça iyi 10 yıllık sağkalım > %90 Tedavi: RT veya eksizyon, multifokal lezyonlarda RT veya düşük doz MTX

43 Lenfomatoid Papülozis Kronik, kendiliğinden iyişebilen papülonekrotik ve papülonodüler cilt lezyonları ile karekterizedir. Gövde ve ekstremite yerleşimi. Histopatoloji ve immünfenotiplendirme ALCL ya benzer. Prognoz (n: 118 hasta) %4 sistemik lenfoma %2 sistemik hastalık nedeniyle ex Medyan izlem süresi: 77 ay. Tedavi: Küratif tedavi yok, nüks sık. Bekle-gör Düşük doz MTX (5-20 mg/hafta): yeni lezyon gelişimini baskılamak için. PUVA ve topikal KT Bekkenk M. Blood 95: , 2000.

44 Primer Kutanöz CD30+ Lenfoproliferatif Hastalıklar CD30 Willemze R. Blood 105: , 2005.

45 Subkütan Pannikülit Benzeri T-hücreli Lenfoma α/β T-hücre fenotipi: Subkütan infiltrasyon + (dermal ve epidermal tutulum yok), Soliter/multipl plak ve nodüller (sıklıkla bacaklarda) CD8+ (CD3 +, CD4-) Cilt dışı yayılım ender, Prognoz: Uzun süreli seyir (nükslerle karekterize) 5-yıllık sağkalım: %80 Tedavi: Kortikosteroid ve RT Doksorubusin içeren KT γ/δ T-hücre fenotipi (agresif)

46 Subkütan Pannikülit Benzeri T-hücreli Lenfoma CD8 Willemze R. Blood 105: , 2005.

47 Primer Kutanöz CD4+ Küçük/Orta Pleomorfik T-hücreli Lenfoma Soliter plak/tümör Yüz, boyun ve gövde üst yarısında Histolojik olarak; Dermiste diffüz ya da nodüler hücre infiltrasyonu (subkütan dokuya uzanma eğiliminde) CD3+, CD4+, CD8-, CD30- Prognoz: 5-yıllık sağkalım %60-80 Tedavi: Soliter lezyonlarda: Cerrahi veya RT Yaygın lezyonlarda: Cyc (tek ajan) ve α-interferon Optimal tedavi?

48 Primer Kutanöz CD4+ Küçük/Orta Pleomorfik T-hücreli Lenfoma Willemze R. Blood 105: , 2005.

49 Yavaş Seyirli B-hücreli Cilt Lenfomaları

50 Primer Cilt Marjinal Zon B-hücreli Lenfoma Eski isimleri: Primer kutanöz immünositoma Cildin monotipik plazma hücreli folliküler lenfoid hiperplazisi ve Cildin ekstramedüller plazmositoması Cildin MALT lenfoması: Multifokal kırmızı/eflatun papül/plak/nodüller (gövde ve ekstremitelerde) Bazen spontan gerilemeler, Borrelia burgdorferi enf.u Cilt nüksü sık Cilt dışı yayılım ender. Moricz CZM. An Bras Dermatol 80:461-71, 2005.

51 Primer Cilt Marjinal Zon B-hücreli Lenfoma Histopatoloji: Epidermisi tutmayan nodüler ve diffüz infiltrasyon Nadiren diffüz büyük B- hücreli lenfomaya transformasyon CD20+, CD79a+ ve bcl-2+, CD5-, CD10- ve bcl-6- (folliküler lenfomadan ayrılır). T(14;18) (IgH/MLT gen) ve t(3;14) (IgH/FOXP1 gen) Moricz CZM. An Bras Dermatol 80:461-71, 2005.

52 Primer Cilt Marjinal Zon B-hücreli Lenfoma Prognoz: 5-yıllık sağkalım %100 Tedavi: Sınırlı lezyonlarda cerrahi veya RT Borrelia enf.u+ ise sistemik antibiyotik Multifokal lezyonlarda: Klorambusil: %50 yanıt İntralezyoner veya sc α-interferon: %50 yanıt Sistemik veya intralezyoner ritüksimab