DÜŞÜK GRADLI LENFOMA Dr. Emel Sezer Mersin Üniversitesi Tıbbi Onkoloji
Vaka takdimi 26 yaşında kadın hasta. Başvuru şikayeti: Halsizlik ( Aralık 2012) FM: Yaygın lenfadenopatiler Bx: KLL Evreleme tetkikleri: Evre IV 2
Tedavi 6 kür R-FC Yanıt yok R-CHOP. Yanıt yok. R-Bendamustine Yanıt yok. 3
Ocak 2014 Fizik muayene: Solda daha belirgin olmak üzere her iki servikalde 2-4 cm çaplı pake yapmış LAP. Sağ aksiller 3 cm LAP. Laboratuar incelemeleri: Hgb: 8.2 g/dl Hct:%23 Plt. 232 000 ALP: 156 (38-126) AST:35 ALT:41 LDH:265 (100-190) 4
Boyundan alınan LN eksizyonel biyopsi SLL/KLL: CD5+ CD23 + CD20+ Siklin D1 Ki 67 %60 Genetik değerlendirme: P53, 11 q, 17 p del saptanmadı. 13q del saptandı. 5
KLL TANISI Hemogram lenfositoz 5G/l (6 hafta) Morfoloji Küçük olgun lenfositlerin monoklonal topluluğu Fenotiplendirme Klonal CD5+/CD19+ lenfosit topluluğu Klonalite belirteci κ/λ light chain restriction, sitogenetik anomaliler Kemik iliği tutulumu Aspirasyonda > 30% Lenf Nodu Küçük lenfositlerin diffüz infiltrasyonu 6
BİRİNCİ BASAMAK TEDAVİ Kime? Hangi Koşullarda? Hangi rejim? Tek ajan? Kombinasyon rejimi? Kemoimmünoterapi? 7
KİME? RİSK DEĞERLENDİRMESİ
YAŞ-CUT OFF 60?? 70??? Ko-morbidite Performans durumu Fırsatçı enfeksiyonlar 9
RAI evreleme sistemi Evre KLİNİK ÖZELLİKLER Medyan Sağkalım (yıl) 0 Düşük risk I Intermediate risk Periferik kanda lenfositoz>5g/l, Kemik iliğinde lenfositoz >30% Periferik kanda lenfositoz>5g/l, Kemik iliiğnde lenfositoz >30% ve lenfadenopatiler >12,5 8 II Intermediate risk Periferik kanda lenfositoz>5g/l, Kemik iliğinde lenfositoz >30% ve splenomegali/hepatomegali 6 III Yüksek risk Periferik kanda lenfositoz>5g/l, Kemik iliğinde lenfositoz >30% ve anemi (Hb < 11g/dl) 1,5-2 IV yüksek risk Periferik kanda lenfositoz>5g/l, Kemik iliğinde lenfositoz >30% ve trombositopeni(< 100 000 /ul) 10 1,5-2
KLL Rai evre 11
BINET evreleme sistemi Evre Klinik Median Sağkalım (ay) A B C Periferik kanda lenfositoz>5g/l, Kemik iliğinde lenfositoz >30% ve 3 ten az alanda palpabl LAP. Anemi (Hb > 10 g/dl) veya trombositopeni YOK Periferik kanda lenfositoz>5g/l, Kemik iliğinde lenfositoz >30% ve 3 ten daha fazla alanda palpabl LAP. Anemi (Hb > 10 g/dl) veya trombositopeni YOK Periferik kanda lenfositoz>5g/l, Kemik iliğinde lenfositoz >30% Anemi (Hgb <10g/dL) veya trombositopeni (Plt <100.000/uL) VAR 12 > 120 ay 60 ay 24 ay
KLL Binet evre 13
KLL deki prognostik belirteçler Prognostik faktör İyi prognoz kötü prognoz Klinik evreleme Binet Rai Kemik iliği infiltrasyonu - Kemik iliği biyopsisi - Sitolojik inceleme Lökositoz Periferik kanda prolenfositler Lösemik hücre doubling zamanı A 0 Diffüz olmayan infiltrasyon Lenfositler <=80% <= 50 x 109/l <= 10% > 12 ay 14 B, C I, II, III, IV Diffüz infiltrasyon Lenfositler 80% > 50 x 109/l >10% <= 12 ay
KLL deki prognostik belirteçler (2) Prognostik faktör İyi prognoz Kötü prognoz Serum belirteçleri - LDH düzeyi - ß2-mikroglobulin düzeyi - lenfosit timidin kinaz aktivitesi - CD23 sunumu Normal Artmış Klonal kromozomal anomaliler Normal karyotype izole del (13q) Del (11q) Del (17p) CD 38 sunumu <= 30 % > 30% 15
KLL deki prognostik belirteçler(3) Prognostik fakör İyi prognoz Kötü prognoz Immunoglobulin variable region of heavy chain gene (IgvH) mutasyon durumu mutant wild ZAP 70 sunumu düşük (< 20%) yüksek ( > 20 %) Survivin yok mevcut 16
KROMOZOMAL ANOMALİLER 13 q del Tüm KLL lerin %55 inde mevcut. İzole 13q del benign seyir ile ilişkili. NEDEN ÖNEMLİ 11 q del Hiç kemoterapi almamış ileri evre hastaların % 25 inde ve erken evre hastaların %10 unda bulunur. Bulky LAP, hızlı progresyon kısa toplam sağkalım ile ilişkilidir. Kemoimmunoterapi ile üstesinden gelinebilir. 17 p del Tedavi almamış hastaların % 5-8 inde bulunur. Kemoimmunoterapiye dirençlidir. TP53 (Ultra-yüksek risk) 17p del olmaksızın nadir. 17
SAĞKALIM-GENETİK BOZUKLUKLAR 1. Döhner H, et al. N Engl J Med. 2000;343:1910-1916. 18
HANGİ REJİM HER HASTAYA AYNI TEDAVİ?? GENÇLER YAŞLILAR YÜKSEK RİSK/ KEMOREZİSTAN DURUMLAR
SEÇENEKLER Ajanlar Alkilleyiciler Klorambusil Pürin analogları Fludarabin Kladribin pentostatin Monoklonal antikorlar Rituximab Ofatumumab Obinutuzmab Alemtuzumab Kombinasyon rejimleri Kemoterapi kombinasyonları kemoimmünoterapi 20
GENÇLER-70 YAŞ ALTI
11q del veya 17p del olmayan hastalarda tedavi yaklaşımları KEMO-İMMÜNOTERAPİ Fludarabin-Rituximab bazlı tedaviler FCR FR Sağkalım katkısı Uzun dönem kullanımı kısıtlayan yan etki: Myelospresyon ve fırsatçı enfeksiyonlar. Fludarabine bağlı otoimmün hemolitik anemi. Pentostatin-siklofosfamid-rituximab Bendamustin±R Klorambusil+ Obinutuzumab Komorbidite YOK 22
11q del veya 17p del olmayan hastalarda tedavi yaklaşımları Tek ajan Pürin analogları Fludarabin Kladribin Klorambusil tek ajan veya kombinasyonları Rituximab Obinutuzumab Siklofosfamid, prednizon±rituximab Rituximab Komorbidite VAR 23
KLL de FR kombinasyonu- 10yıllık takip 24
BENDAMUSTİNE VS KLORAMBUCİL Toplam yanıt oranları: %68 vs %31 Medyan PFS: 21.6 vs 8.3 ay Toplam sağkalım verileri: Fark yok. Uzun dönem takip sonuçlarına ihtiyaç duyulmakta. Toksisite (greyd 3-4) Nötropeni ( %23 vs %10) Trombositopeni ( %12vs %8) Knauf WA et al JCO; 2009 25
Bendamustine-R 117 hasta Toplam yanıt oranı: %88 Tam yanıt oranı: %23 27 aylık takipte: Medyan event-free sağkalım 34 ay 26
Birinci basamakta FCR VS. BR 27
YAŞLILAR-70 YAŞ ÜZERİ
11q del veya 17p del olmayan hastalarda tedavi yaklaşımları Klorombusilli seçimler Tek ajan Rituximab Obinutuzumab Fludarabin bazlı tedaviler Tek ajan (25 mg/m2x3/ ayda 1) Kombinasyonlar Komorbidite YOK 29
KLORAMBUSİL BAZLI TEDAVİLER R-KLR vs KLR: Toplam yanıt oranları: %67 vs %30. Tam yanıt oranları: %8 vs 0. R-KLR vs O-KLR: Toplam yanıt oranları: %65 vs % 78 Tam yanıt oranları: %7 vs %21 Medyan 19 aylık takipte, obinutuzumab ile medyan PFS 27 vs 15 ay. 30
31
Yüksek riskli grup: 11q del veya 17 p del Tedavi-refrakter/ kısa süreli yanıt Alemtuzumab: FCR Metil Prednizolon Non-myeloablatif allojenik kök hücre nakli 32
AKSELERE KLL KLL Lenfoid Doku Mikroçevreye göre apoptozise veya proliferasyona giden lenfositler Periferik kan Temel olarak olgun görünümlü apoptozise rezistan küçük lenfositler 33
HİSTOLOJİ 34
KLİNİK Gine E, Hematologica, 2010 35
NEDEN ÖNEMLİ Akselere KLL: Yaklaşık yarısı hastalığın erken aşamaları Hiç tedavi almamış Nodal tutulumlu DBBHL-t Hastalığın ileri dönemleri Genellikle daha önceden tedavi almış grup, Ekstranodal tutulum sıklıkla mevcut. 36
Akselere KLL, tümör hücrelerinin hızlı prolifere oldukları bir durum. Agresif seyirli Kötü prognostik. 37
Vaka neden önemli KLL de lenf nodu örneklemenin önemine işaret etmekte. Klinik transformasyon düşünülen Agresif klinik seyir gösteren Tedaviye refrakter, Yüksek hücre turnover 38