NÜKS/REFRAKTER KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ OLGULARINDA ORAL FLUDARABİN FOSFATIN ETKİNLİĞİ I. GENEL BİLGİLER VE GEREKÇE Kronik lenfositik lösemi (KLL) yavaş seyirli lenfoproliferatif hastalıklardandır. Erişkinde sık görülen lösemi türü olup batı toplumlarında tüm kanserlerin %0.8 ini ve tüm lösemilerin ise % 30 unu oluşturmaktadır (1). Kronik lenfositik lösemi de tek küratif tedavi yöntemi allojeneik kemik iliği naklidir (AKİT) (1, 2). Ancak AKİT, morbidite ve mortalitesi yüksek olması ve ileri yaşlarda rutinde önerilmeyen bir tedavi yaklaşımıdır (1,2). AKİT harici tedavi yöntemlerinde ise amaç hastalıksız yaşam süresi ve yaşam kalitesini artırmaktır (1). Bu nedenle, son yıllarda yeni tedavi ajanları ve uygulama protokolleri geliştirilmektedir. Bu ajanlardan biri olan fludarabin tek ajan veya çeşitli ilaçlarla kombine olarak, oral ya da IV olarak kronik lenfositik lösemi tedavisinde uygulanmaktadır (3). Fludarabinin tek ajan olarak kullanıldığı bir çalışmada TR oranı ve toplam yanıt oranı alkilleyici tabanlı tedavilerden daha yüksek bulunmuştur (6). Keating ve ark. nın çalışmasında yeni tanı konmuş KLL olgularında ilk basamak tedavi olarak uygulanan fludarabin ile toplam yanıt oranı %67 tespit edilirken diğer tedavi ajanları ile %25 bildirilmiştir (7). Hambin ve ark. nın çalışmasında da yeni tanı KLL olgularında fludarabin e yanıt oranı daha önce tedavi almış olgularda elde edilenin iki katına yakın görülmüştür (2). Başka bir çalışmada da 78 i daha önce tedavi almış relaps/refrakter ve 35 i yeni tanı toplam 113 hastaya tek ajan olarak fludarabin vermişlerdir. En az 3 yıllık takip sonunda yeni tanı almış olgularda PFS 33 ay iken relaps/refrakter hastalarda 21 ay izlenmiştir (8). 1
Fludarabin ile çeşitli alkilleyici rejimleri karşılaştıran pek çok randomize ve nonrandomize çalışma mevcuttur (9-13). Fludarabin ile klorambusil ve diğer kemoterapi rejimlerini karşılaştıran çalışmalarda daha yüksek remisyon oranı ve progresyonsuz yaşam süreleri gözlenmiştir (2,11). Rai ve ark. nın fludarabin ile klorambusil tedavilerini karşılaştırdığı bir çalışmada fludarabin alanlarda toplam yanıt oranı ve TR oranı sırasıyla %64 ve %20 iken klorambusil alanlarda %39 ve %5 bildirilmiştir. Ayrıca hem hastalıksız yaşam süresi (20 vs 14 ay ) hem de cevap süresi fludarabin ile daha uzun (28 vs 19 ay) bulunmuştur (12). Rai ve ark. nın yaptığı başka bir çalışmada ise tek başına fludarabin, klorambusil veya fludarabin+klorambusil (FK) kombine tedavisi karşılaştırılmıştır. Tam remisyon oranları fludarabin, klorambusil ve FK kombine tedavisinde sırasıyla %20, %4 ve %20, PR oranı %43, %33 ve %41 iken beş yıllık sağkalım sırasıyla 66 ay, 56 ay ve 55 ay olarak tespit edilmiştir. Fludarabin ve klorambusil kombine tedavisi ile elde edilen toplam yanıt oranı ve yaşam süresi tek başına fludarabin uygulamasıyla benzer bulunmuştur (13). Johnson ve ark. nın çalışmasında tek başına fludarabin ile siklofosfamid, adriamisin, prednisone (CAP) kombine tedavisi karşılaştırılmıştır. Fludarabin alan hastalarda toplam yanıt %71 (%23 TR, %48 PR) iken CAP kombine tedavisi alanlarda %50 (%17 TR, %33 PR) bulunmuştur (14). Fransız grubunun çalışmasında da fludarabin ile TR oranı ve toplam yanıt oranı CAP dan daha iyi bulunmuştur (9). Fludarabin ile klorambusil, sisplatin, siklofosfamid veya prednizolon çeşitli kombinasyonlarda kullanılmıştır. Kombine tedavi sonuçları tek başına fludarabin kullanımına göre avantajlı görülmemiştir (15-18). O Brien ve ark. nın yaptığı çalışmada fludarabin ile FND sonuçları karşılaştırılmıştır. Yeni tanı almış hastalarda, FND ile toplam yanıt oranı %80, alkilleyici tedavilere refrakter hastalarda ise %60 bildirilmektedir. Yeni tanı almış hastalarda FND tek başına fludarabin kullanımından daha avantajlı bulunmamıştır (18). 2
KLL li olgular tanı anında genellikle ileri yaşlardadır ve bu yaş grubunda komorbit faktörler oldukça sıktır (3). Eşlik eden komorbit faktörler fludarabin tedavisi ile ilgili komplikasyonların sıklığını artırabilmektedir (3). Bunlar tedavi seçimini etkileyen önemli faktörlerdir. Ayrıca daha önce yoğun IV tedavi almış bu yaş grubundaki hastalarda IV tedavi için venöz yol temini de önemli bir sorundur. Intravenöz tedavi alan hastaların hospitalize edilmesi ve düzenli vizit yapılması gerekmektedir. Bu nedenle oral tedavi uygulama kolaylığı gerektirebilir ve maliyet etkinlik yönünden daha avantajlı olabilir. II. AMAÇ: Oral fludarabin fosfatın kronik lenfositik lösemide (KLL) etkinliği ve ve güvenirliğini tespit etmektir. Bu amaçla oral fludarabin tedavisine yanıt, sağkalım, progresyonsuz sağkalım prospektif olarak incelenecektir. III. HASTA VE METHOD: Etkinlik National Cancer İnstitute (NCI) yanıt kriterleri kullanılarak değerlendirilecektir (4). Güvenlik takibi Dünya Sağlık Örgütü (WHO) toksisite derecelendirmesi ile yapılacaktır. Toplam 40 hasta çalışmaya alınacaktır. Fludarabin fosfat günde tek doz, 40 mg/m2/gün, oral, 5 gün, 4 haftada bir, toplam 6-8 kür verilecektir. Çalışmaya Alma Ölçütleri: 1. Histopatolojik olarak tanımlanmış, CD 20 (+) B hücreli KLL olguları. 2. Klinik Durum: daha önce konvansiyonel tedavi almış, primer dirençli veya nüks vakalar 3. Yaş >55 4. PS >2 olan hastalar 5. Rai evre >II 3
KLL Tanı Kriterleri; NCI-KLL Çalışma Grubu kriterlerine göre tanı için gerekli olanlar 1. Periferal kan lenfosit sayısı 5 x 10 9 /L üzerinde olmalı ve %55 den az oranda atipik hücre bulunmalıdır. 2. Bu hücrelerde B hücre için spesifik olan antijenler mevcut olmalıdır (CD 19, CD 20, CD 23, CD 24) ve CD 5 + olmalıdır. Yüzey immünglobulini düşük olmalıdır. 3. Kemik iliği çekirdekli hücrelerinin % 30 dan fazlasını KLL lenfositleri oluşturmalıdır. KLL DE EVRELEME KLL evrelemesi tedavi kararı, prognoz belirlenmesi ve hastalığın takibi gibi amaçlarla yapılır. Kriterler FM bulguları ve Lab bulgularının karışımıdır. Rai Evrelemesi : Evre Kinik ve Laboratuvar Sağkalım(yıl) Evre 0 Lenfositoz (Periferde 15.000/mm 3, Kİ>%40) 10 Evre 1 Lenfositoz + LAP 8 Evre 2 Lenfositoz + SM ve/veya HM 6 Evre 3 Lenfositoz + Anemi :Hb <11 gr/dl 2-2.5 Evre 4 Lenfositoz + Trombositopeni<100 000 /dl 2 4
KLL DE TEDAVİYE BAŞLAMA KRİTERLERİ 1. Lenfomada kullanılan B semptomlarının varlığı(kilo kaybı, aşırı halsizlik, ateş, gece terlemesi) 2. Bulky veya progressiv LAP ve bası semptomlarının olması 3. Masif veya progressiv Dalak veya karaciğer büyümesi ve bası semptomlarının olması 4. Lenfosit ikiye katlanma zamanının 12 aydan kısa sürede olması 5. RAI evre III veya IV(Kİ yetmezliği nedeniyle Anemi veya trombositopeni) 6. Otoimmun anemi veya trombositopeni(steroid tedavisine cevap vermeyen) 7. Richter transformasyonu 8. Bakteriyel infeksiyonlara duyarlılığın artması (hipogamaglobulinemiye bağlıysa profilaktik i.v. gamaglobulin yeterli olabilir). 9. Perifer lenfosit sayısının hızla artması KLL DE TEDAVİ YANITININ DEĞERLENDİRİLMESİ Kemoterapi verilen hastada tedavi cevabı çoğunlukla üçüncü kür sonrası değerlendirilir. Cevapsızlık düşünülüyorsa ikinci kür sonrası da değerlendirme yapılabilir. Tam cevap (NCI kriterleri) Aşağıdaki tüm bulguların iki ay süreyle sağlanması gerekir: 5
1. Organomegalilerin (HM, SM) ve/veya lenfadenopatilerin kaybolması 2. Ateş, gece terlemesi, kilo kaybının kaybolması 3. Mutlak lenfosit sayısının 4 x 10 9 / L nin altında olması. 4. Mutlak PNL sayısının 1,5 x 10 9 / L nin üzerinde olması. 5. Hb düzeyinin transfüzyon almamışken 11 g/dl üzerinde olması. 6. Trombosit sayısının 100 x 10 9 / L nin üzerinde olması. 7. Kİ asp lenfosit infilt. % 30 un altına inmesi ve/veya Kİ selülaritesinin normal olması. 8. Hipogamaglobülineminin düzelmesi. 9. Otoimmün hemolitik anemi varsa düzelmesi. Kısmi cevap (NCI kriterleri) Aşağıdaki (başlangıç bulgularına göre karşılaştırılan) bulguların en az iki tanesinin iki ay süreyle sağlanması gerekir: 1. Organomegalilerin (hepatomegali, splenomegali) ve/veya lenfadenopatilerin % 50 veya daha fazla küçülmesi. 2. Mutlak lenfosit sayısının başlangıca göre % 50 veya daha fazla azalması. 3. Hb düzeyinin % 50 veya daha fazla artması veya 11 g/dl üzerinde olması. 4. Trombosit sayısının 100 x 10 9 / L nin üzerinde olması veya başlangıç değerine göre % 50 artması. 5. Nötrofil sayısının 1,5 x 10 9 / L nin üzerinde olması veya başlangıç değerine göre % 50 artması. 6
Progresif hastalık Tedavi başladıktan sonra aşağıdaki bulguların en az bir tanesinin olması yeterlidir. 1. Mutlak lenfosit sayısının % 25 veya fazla artması. 2. En geniş çaplı LAP nin çapının % 25 veya fazla artması veya yeni lenfadenopatilerin çıkması. 3. Dalağın vertikal uzunluğunun % 25 veya fazla artması. Cevapsız hastalık Yukarıda yazılı olan diğer kriterlere dahil olmayan hastalar cevapsız olarak kabul edilir. IV. DEĞERLENDİRME ve İŞLEMLERİN TAKVİMİ Değerlendirmenin takvimi 1. TEDAVİ BAŞLANGICI Değerlendirmeleri Bu değerlendirmeler hastanın tedavi öncesi durumunu dökümante etmek amacı taşımaktadır. Tıbbi Öykü ve Fizik inceleme Vital Bulgular Boy ve vucut ağırlığı dahil, B semptomlarının değerlendirilmesi, detaylı nodal muayene, Performans durumu tespiti Kan basıncı, kalp hızı Hematolojik ölçümler Tam kan sayımı (hemoglobulin, hematokrit, beyaz küre, trombosit) ve periferik yayma, protrombin zamanı, parsiyel tromboplastin zamanı Klinik Biyokimya ALT, AST, total bilirubin, direkt bilirubin, alkalen fosfataz, total protein, albumin, BUN, kreatinin, ürik asit, kalsiyum, magnezyum, fosfor, kolesterol, trigliseridler, glukoz, sodyum, klor, potasyum ve LDH, immün globulinler, β2 mikroglobulin, eritrosit sedimentasyon hızı, CRP Radyolojik inceleme PA-Akciğer grafisi, Boyun, Toraks, abdominal ve pelvik BT, klinik endike ise diğer bölgelerin BT incelemesi Kemik iliği Mümkünse bilateral aspirasyon ve biopsi 7
İncelemesi Patalojik inceleme Patolojik materyalden tanı doğrulanması, 2. TEDAVİ SONRASI DEĞERLENDİRMELERİ Takip dönemi değerlendirmeleri, tedaviden sonra yanıt oranı (TR, PR, stabl hastalık ve progressif hastalık) hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım üzerine etkiler ile kısa ve uzun süreli güvenlilik değerlendirmelerinin kaydedilmesi amacı ile yapılacaktır. Hastaların takip verileri 30, 60 ve 90 ıncı günlerde ve 6.ay dahil olmak üzere sonrasında 3 ayda bir olacak şekilde kaydedilecektir. Çalışma sonunda bakılacak parametreler: 1. Yanıt oranları ( TAM, KISMİ YANIT) 2. Progresyona kadar geçen süre (PFS) 3. Gözlenen yan etkiler 4. Yaşam kalitesine etkileri V. GÜVENLIK DEĞERLENDIRMELERI Aşağıdaki güvenlik değerlendirmeleri belgelenecektir: Klinik advers olay (lar) (AO): 1. Tüm ciddi AO lar 2. Beklenmeyen ya da bilinmeyen ciddi olmayan AO lar 3. Çalışma ilacının sonlandırılmasına yol açan AO lar Tedavi dönemi ve takip döneminde değerlendirme takviminde belirtildiği şekilde güvenlik değerlendirmeleri yapılacaktır. Güvenlik ölçümleri şunlardan oluşmalıdır: 1. Vital bulgular: sistolik ve diastolik kan basıncı, kalp hızı 8
2. Klinik biyokimya: ALT, AST, total bilirubin, direkt bilirubin, alkalen fosfataz, total protein, albumin, BUN, kreatinin, ürik asit, kalsiyum, magnezyum, fosfor, kolesterol, trigliseridler, glukoz, sodyum, klor, potasyum. 3. Hematolojik ölçümler: Tam kan sayımı (hemoglobulin, hematokrit, beyaz küre, trombosit) ve periferik yayma, protrombin zamanı, parsiyel tromboplastin zamanı 4. İdrar tetkiki 5. Birlikte kullanılan ilaçlar 6. Çalışmadan güvenlik veya intolerans nedeniyle çıkarılanlaarın kaydedilmesi VI. KAYDEDİLECEK VERİLER Çalışma başlangıcı Hasta seçim ölçütleri Yazılı bilgilendirilmiş olur tarihi Demografik veriler Eşlik eden hastalıklar Fizik muayene ve laboratuvar sonuçları Çalışma Boyunca Advers olaylar 1.Tedavi boyunca ya da tedavi bitiminden sonraki 30 gün içerisinde ortaya çıkan tüm ciddi AO lar 2.Beklenmeyen ya da bilinmeyen ciddi olmayan AO lar 3. Doz azaltılmasına ya da çalışma ilacının sonlandırılmasına yol açan AO'lar Tedavi ve takip dönemi ile ilgili laboratuvar değerleri Hasta ve hastalık ile ilgili son durum takibi Sonlandırma Çalışma ilacının kesilme tarihi ve sonlandırma sebebleri. Eğer hasta öldüyse ölüm tarihi kaydedilmeli ve CAO 9
olarak kaydedilmelidir. Hastalar CAO lar için sonlandırmadan en az 30 gün sonrasına kadar takip edilecektir. VII. ÇALIŞMANIN SONUÇ NOKTALARI 1. Birincil Değerlendirme Ölçütleri Yanıt oranları (TR, PR, stabl hastalık, progressif hastalık) 2. İkincil Değerlendirme Ölçütleri Hastalıksız yaşam oranı Genel yaşam oranları Toksisite/advers olay sıklıkları ÇALIŞMA BAŞLANGICI Tarih:.../.../... 10
Hastanın Adı ve Soyadı:... Yaş:... Cinsiyet:... Dosya no:... Hastalığa ait Bilgiler: Tanı:... Evre:... Daha önce aldığı tedaviler Çalışmaya Alma Ölçütleri Evet Hayır CD 20 (+) Dirençli Nüks KLL hastalar IPI >2 olan hastalar Yaş >55 6. Karnowsky performans skoru <70 "Hayır" işaretli kutu varsa, hasta çalışmaya alınmamalıdır. Hasta çalışma için Uygun Uygun değil 11
Tarih:.../.../... Hastanın Adı ve Soyadı:... Yaş:... Cinsiyet:... Dosya no:... Hastalığa ait Bilgiler: Tanı:... Evre:... Hastalık Semptomları B Semptomları Ateş Var Yok Gece Terlemesi Var Yok Kilo Kaybı Var Yok Diğer Semptomlar Halsizlik/Kolay yorulma Var Yok Enfeksiyon Var Yok Peteşi/Ekimoz Var Yok Diğer: Fizik Muayene: Boy:... Kilo:... Vücut Yüzey Alanı:... Performans statüsü (ECOG-Karnowsky):... LAP (Bölgeler ve boyutları):... Hepatomegali (Boyutu):... Splenomegali (Boyutu):... Kemik iliği Biyopsisi Yapıldı Yapılmadı BOS incelemesi Yapıldı Yapılmadı İmmunfenotipleme Yapıldı Yapılmadı Sitogenetik inceleme Yapıldı Yapılmadı İmmünhistohimyasal inceleme: Yapıldı Yapılmadı Çalışmaya dahil edildiği tarih: 12
Tedavi öncesi laboratuar: Hematoloji Sonuçları Tam kan sayımı Hb:... Nötrofil:... Bazofil:... WBC:... Trombosit:... Lenfosit:... Hct:... Sedimantasyon:... Biyokimya Sonuçları Serum Bilirubin düzeyi (Total/ Direk) Kan üre azotu düzeyi Serum kreatinin düzeyi Serum LDH düzeyi Serum alkalen fosfataz düzeyi Serum β2 mikroglobulin düzeyi ALT/AST Serum CRP düzeyi Diğer Testler EKG Akciğer Grafisi Hamilelik testi Kemik iliği Biyopsisi Nodüler İnterstisyel Miks Diffüz 13
Hastanın adı soyadı:... 1. KÜR ORAL FLUDARABİN TEDAVİSİ SONRASI İNCELEMELER Tarih: / / Kilo: (kg) Performans statüsü Hematoloji Tam kan sayımı tarihi: / / Hemoglobin (g/dl) Beyaz kan sayısı (10 9 /l) Nötrofil (10 9 /l) Lenfosit (10 9 /l) Basofil (10 9 /l) Eosinofil (10 9 /l) ESH (mm/h) Platelet (10 9 /l) Hematokrit % Biyokimya Tarih: / / BUN (mmol/l) Bilirubin ((mmol/l) Albumin (g/l) GGT (u/l) B2 mikroglobulin (mg/l) Sodyum (mmol/l) Kalsiyum (mmol/l) Kreatinin ((mmol/l) Alkalen fosfataz (u/l) LDH (u/l) AST (u/l) ALT (u/l) Potasyum (mmol/l) Glukoz (mmol/l) Yapılan kan transfüzyonu sayısı Yapılan platelet transfüzyonu sayısı Yanıtın Değerlendirilmesi: Tam yanıt Kısmi Yanıt Stabil Hastalık Progresif Hastalık 14
YAN ETKİLER Tarih: / / Yan Etkiler Allerjik reaksiyon Enfeksiyon Nötropeni Trombositopeni Anemi Bulantı/kusma İshal Alopesi Ateş Anormal vital bulgu Diğer (Belirtilecek!)... Büyüme faktörü kullandı mı? Hayır Evet Evetse hangisi kullanıldı:... Antimikrobiyal Antifungal Antiviral Kullanıldı mı? Başlangıç tarihi... Bitiş tarihi... Kullanılan Antimikrobiyal...... Antiviral.... Antifungal..... 15
3.AY TAKİP VERİLERİ Hastanın Adı ve Soyadı:... Hastalık Semptomları B Semptomları Ateş Var Yok Gece Terlemesi Var Yok Kilo Kaybı Var Yok Fizik Muayene: Boy:... Kilo: :... Performans statüsü (ECOG-Karnowsky):... LAP (Bölgeler ve boyutları):... Hepatomegali (Boyutu):... Splenomegali (Boyutu):... Labaratuar bulguları: Hematoloji Sonuçları Tam kan sayımı Hb:... Nötrofil:... Bazofil:... WBC:... Trombosit:... Lenfosit:... Hct:... Sedimantasyon:... Biyokimya Sonuçları Serum bilirubin düzeyi (Total/ Direk) Serum üre düzeyi Serum kreatinin düzeyi Serum LDH düzeyi Serum alkalen fosfataz düzeyi Serum β2 mikroglobulin düzeyi ALT/AST Serum CRP düzeyi 16
Diğer Testler EKG Akciğer Grafisi Toraks CT Batın-pelvik CT Sonuç Tam remisyonda Parsiyel remisyonda Stabl hastalık Progresyon Nüks YAN ETKİLER Tarih: / / Yan Etkiler Allerjik reaksiyon Enfeksiyon Nötropeni Trombositopeni Anemi Bulantı/kusma İshal Alopesi Ateş Anormal vital bulgu Diğer (Belirtilecek!)... 17
6.AY TAKİP VERİLERİ Hastanın Adı ve Soyadı:... Hastalık Semptomları B Semptomları Ateş Var Yok Gece Terlemesi Var Yok Kilo Kaybı Var Yok Fizik Muayene: Boy:... Kilo: :... Performans statüsü (ECOG-Karnowsky):... LAP (Bölgeler ve boyutları):... Hepatomegali (Boyutu):... Splenomegali (Boyutu):... Labaratuar bulguları: Hematoloji Sonuçları Tam kan sayımı Hb:... Nötrofil:... Bazofil:... WBC:... Trombosit:... Lenfosit:... Hct:... Sedimantasyon:... Biyokimya Sonuçları Serum bilirubin düzeyi (Total/ Direk) Serum üre düzeyi Serum kreatinin düzeyi Serum LDH düzeyi Serum alkalen fosfataz düzeyi Serum β2 mikroglobulin düzeyi ALT/AST Serum CRP düzeyi 18
Diğer Testler EKG Akciğer Grafisi Toraks CT Batın-pelvik CT Sonuç Tam remisyonda Parsiyel remisyonda Stabl hastalık Progresyon Nüks YAN ETKİLER Tarih: / / Yan Etkiler Allerjik reaksiyon Enfeksiyon Nötropeni Trombositopeni Anemi Bulantı/kusma İshal Alopesi Ateş Anormal vital bulgu Diğer (Belirtilecek!)... 19
12.AY TAKİP VERİLERİ Hastanın Adı ve Soyadı:... Hastalık Semptomları B Semptomları Ateş Var Yok Gece Terlemesi Var Yok Kilo Kaybı Var Yok Fizik Muayene: Boy:... Kilo: :... Performans statüsü (ECOG-Karnowsky):... LAP (Bölgeler ve boyutları):... Hepatomegali (Boyutu):... Splenomegali (Boyutu):... Labaratuar bulguları: Hematoloji Sonuçları Tam kan sayımı Hb:... Nötrofil:... Bazofil:... WBC:... Trombosit:... Lenfosit:... Hct:... Sedimantasyon:... Biyokimya Sonuçları Serum bilirubin düzeyi (Total/ Direk) Serum üre düzeyi Serum kreatinin düzeyi Serum LDH düzeyi Serum alkalen fosfataz düzeyi Serum β2 mikroglobulin düzeyi ALT/AST Serum CRP düzeyi 20
Diğer Testler EKG Akciğer Grafisi Toraks CT Batın-pelvik CT Sonuç Tam remisyonda Parsiyel remisyonda Stabl hastalık Progresyon Nüks YAN ETKİLER Tarih: / / Yan Etkiler Allerjik reaksiyon Enfeksiyon Nötropeni Trombositopeni Anemi Bulantı/kusma İshal Alopesi Ateş Anormal vital bulgu 21
HASTAYA AİT SON VERİLER Hastanın Adı ve Soyadı:... Hastanın son durumu Yaşıyor Öldü Son görülme/ Ölüm tarihi: / / Performans Statüsü:... Kayı tnumarası :... Ölüm Nedeni Malign hastalık Toksisite Her ikisi de Diğer :... Son Hastalık Durumu: Tam remisyon Parsiyel remisyonda Stabl hastalık Progresyon Nüks Protokolden sonraki relaps tarihi: / / 22
KAYNAKLAR 1. Kipps TJ. Chronic lymphocytic leukemia and related diseases. in: Williams Hematology. Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U (eds). Sixth edition. USA. The McGraw-Hill companies. 2001:1163-1194 2. Hambin TJ. Achieving optimal outcomes in chronic lymphocytic leukemia. Drugs 6:593-611, 2001. 3. 4. Boogaerts MA, Hoof VA, Catovsky D, Kovacs M, Montillo M, Zinzani PL, Binet JL, Feremans W, Marcus R, Bosch F, Verhoef G, Klein M. Activity of Oral fludarabine Phosphate İn Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol 2001:19(22);4252-4258 4. Cheson BD, Bennett JM, Kay N, et al. National Cancer Institute-sponsered Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood: 87:4990-4997, 1996. 5. 6. Keating MJ, Kantarjian H, Talpaz M, et al. Fludarabine: a new agent with major activity against chronic lymphocytic leukemia. Blood 74:19-25, 1989. 7. Keating MJ, Smith TL, Lerner S, et al. Prediction of prognosis following fludarabine used as secondary therapy for chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma 37(1-2):71-85, 2000 8. Keating MJ, O Brien S, Kantarjian H, et al. Long term follow up of patients with chronic lymphocytic leukemia treated with fludarabine as a single agent. Blood 81:2878, 1993. 23
9. Johnson S, Smith AG, Löflerr H, et al. French Cooperative group on CLL. Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide doxorubicin and prednisone (CAP) for treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukemia. Lancet 347:1432-1438, 1996. 10. Leporrier M, Chevret S, Cazin B, et al. Randomised comparıson of fludarabine CAP and ChOP in 695 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia (CLL). Early stopping of the CAP accural. Blood 90:529a, 1997. 11. Keating MJ, O Brien S, Lerner S, et al. Long term follow up of patients with chronic lymphocytic leukemia receiving fludarabine regimen as initial therapy. Blood 82:1695-1700, 1998. 12. Rai KR, Peterson B, Elias L, et al. A randomized comparison of fludarabine and chlorambusil for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia. a CALGB, SWOG, CTC/NCI-C and ECOG intergroup study. Blood 88:141,1996. 13. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine composed with chlorambucil as primary theraphy for chronic lymphocytic leukemia. New Engl J Med 343:1750-7, 2000. 14. Johnson S, Smith AG, Loffler H, et al. Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin, and prednisone (CAP) for treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukaemia. The French Cooperative Group on CLL. Lancet 347(9013):1432-8,1996. 15. Elias L, Stock-Novack D, Head DR, et al. A phase I trial of combination fludarabine monophosphate and chlorambucil in chronic lymphocytic leukemia: a Southwest Oncology Group study. Leukemia 7(3):361-5, 1993. 24
16. Giles FJ, O'Brien SM, Santini V, et al. Sequential cis-platinum and fludarabine with or without arabinosyl cytosine in patients failing prior fludarabine therapy for chronic lymphocytic leukemia: a phase II study. Leuk Lymphoma. 36 (1-2):57-65, 1999. 17. Keating MJ, O'Brien S, Lerner S, et al. Long-term follow-up of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) receiving fludarabine regimens as initial therapy. Blood 15;92(4):1165-71, 1998. 18. O'Brien S, Kantarjian H, Beran M, et al. Fludarabine and granulocyte colonystimulating factor (G-CSF) in patients with chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 11(10):1631-5, 1997. 25